神经纤维瘤病研究进展
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1型神经纤维瘤病的基因学研究进展
作 者 单 位 ：０ ２ １天 津 医 科 大 学 第 二 医 院 眼 科 （ 屹 峰 、 虹 ） ３０１ 柯 张 ３０７ ０ ０ ０天津 医科 大 学 眼科 临 床 学 院 天 津 市 眼科 医 院 （ 郝瑞 ） 通 讯 作 者 ： 屹 峰 （ ｍａ ：ｅ ｉ ｎ ２ ０ ＠ １ ３ Ｃ Ｉ ） 柯 Ｅ ｉ ｋ ｙ ｅ ｇ ０ ３ ６ ． Ｏ１ ｌ ｆ ｌ
分类号 Ｒ７ ４ ６ 文献 标 识 码 Ａ ７ ．
～ 一 ． 一一一 一 一 一Ｍ 重 ． 一
ｌ ｋ 一 － ｇ“ ｅ
１ 神 经 纤 维 瘤 病 （ ｅｒｆ ｒｍａ ｓ ｙｅ１ Ｎ １ 型 ｎ ｕｏｉ ｏ ｔ ｉ ｔ ， Ｆ ） ｂ ｏｓ ｐ
ｄ
ｄ
ｎ
ｇ
又称 Ｖ ｎＲ ｃ ｌ ｇ ａ ｓｎ病 ， 起 源 于 神 经 嵴 细胞 分 ， ｏ ｅｋｉ ｈ ｕｅ ｎ 为 Ｓ ｒ ” 化 异常 而导致 的多系统损 害 的一 种常染 色体显 性遗传
的 错 构 瘤 病 ， 显 率 为 １０ ， 外 ０ ％ 占整 个 Ｎ Ｆ的 ９ ％ ， 侵 ０ 可 犯 眼 眶 和 眼 球 ， 病 率 为 １３ ０ 患 ／ ０～ｌ ３５０， 中 ３ ％ ０ ／ ０ 其 ０
～
刚 １ ＮＦ １基 因 的 结 构 及 功 能
｝ ｗ
１ １ Ｎ １基 因 的 结 构 ． Ｆ 连锁 研究 表 明 Ｎ １ 因定 位 在人 类第 ｌ Ｆ 基 ７号 染 色 体 长 臂 的 １ ｑ１ ． ７ １２区 。跨 越 约 ３ ０个 基 因 组 Ｄ Ａ， ５ Ｎ 包 含６ ０个 外 显 子 ， 码 一 段 长 ｌ ～１ ｂ ｍ Ｎ 编 ３ｋ 的 Ｒ Ａ。 Ｎ １ １ Ｆ 基 因 ２ ～ ７号 外 显 子 区 域 所 编 码 的 基 因 产 物 有 ３ ０ １ ２ ６ 个 氨 基 酸 与 哺 乳 动 物 三 磷 酸 鸟 苷 活 性 蛋 白 （ ｕ ｎｓ ｅ ｇａ ｏｉ — ｎ ｔｐ ａ ｓ ａｔ ａ ｎ ｒｔｉ， Ａ ） 化 区 基 因 产 物 有 明 ｒ ｈ ｔ ｅ ｃｉ ｔ ｇｐｏ ｎ Ｇ Ｐ 催 ｉ ａ ｖｉ ｅ
Ⅰ型神经纤维瘤病基因内3个镶嵌基因的研究进展
包含 ６ Ｏ个 外 显 子 的 长 为 ¨ ～ １ ｂ 的 ｍＲＮＡ ３ｋ ＮＦ Ｉ 基因 ｃ ＤＮＡ 编 码 区 长 ８ ５ ｐ 编 码 ２ １ ４ ４ｂ ， ８ 氨 基 酸 ８个
因 长期 以来 ， 们 一直认 为 ， 同一段 Ｄ 人 在 ＮＡ序 列 内 ， 可 能存 在着重叠 的读码 结 构 ， 不 因为 如果存 在着 重叠 的情况 那么一个 基 因的 突变 ， 往往 也伴 随着另 外 一个基 因发 生 突变 ， 并 未 观察 到 影 响两个 基 因 但 的 突变 ， 随着 ＤＮＡ测 序技 术 的发 展 ， 发现不 同基 因 的核 苷酸 序列有 时是可 以共 用 的 ， 就是说 ， 也 它们 的 棱苷 酸 序列 是彼 此重 叠 的 ， 样 的两 个 基 因称 为重 这 叠基 因 目前 已在细菌 、 菌体及 病毒 等低等生 物基 噬 因组 中发 现多种类 型 的重叠 基 因 ， 括 剑 桥 的分 子 包 生 物学 家 Ｓ ａ 和 Ｗａｋ ｒ等在 噬 茵体 发 现 了 一种 ｈｗ ｌｅ 极 为特 殊 的三重 重叠 基 因 ， 在 真核 生物 中第 一个 而 例 子 是在 果 蝇 ＧＡＲ Ｔ基 因 的一个 问隔 子 中寓 居着
其与 ＮＦ 发病机崩 的关系等方面来综述其研究进展 。 Ｉ
关 键词 ｌ 神 经纤 维瘸 病 ｝ 镶 嵌 基 因 型
Ｉ 神 经 纤 维 瘤病 （ ｅ ｒｆ ｒｍａｏｉ ｔ ｐ ， 型 ｎ ｕｏｉ ｏ ｔｓ ｙ ｅＩ ｂ ｓ Ｎ Ｉ 为 源 于神 经蝽 细 胞分 化 异 常 而导 致 的多 系 统 Ｆ） 损 害的常染色 体显性 遗传 病 。 外显 率为 １ ０ ， Ｏ 患病 率为 １ ３ ０ ￣ ３ ０ ， ／ ０ ０ ５ ０ 临床症 状 有全 身皮肤 及 皮下 神 经纤 维瘤 、 牛奶 咖啡 斑和 雀斑 、 虹膜错 构瘤 以及视 神 经 胶 质 瘤 、 发 育 异 常 和 智 能 障 碍 ， １ ～ １ ． 骨 约 ５ ９ ８ 合并 中枢神 经系统肿 瘤及其 它恶性 肿瘤 。 ７ ＮＦ 基 因位 于 １ ｑ １ ２ 长 约 ３ ０ｋ ， 录形 成 Ｉ ７ ｌ． ， ５ ｂ 转
因 长期 以来 ， 们 一直认 为 ， 同一段 Ｄ 人 在 ＮＡ序 列 内 ， 可 能存 在着重叠 的读码 结 构 ， 不 因为 如果存 在着 重叠 的情况 那么一个 基 因的 突变 ， 往往 也伴 随着另 外 一个基 因发 生 突变 ， 并 未 观察 到 影 响两个 基 因 但 的 突变 ， 随着 ＤＮＡ测 序技 术 的发 展 ， 发现不 同基 因 的核 苷酸 序列有 时是可 以共 用 的 ， 就是说 ， 也 它们 的 棱苷 酸 序列 是彼 此重 叠 的 ， 样 的两 个 基 因称 为重 这 叠基 因 目前 已在细菌 、 菌体及 病毒 等低等生 物基 噬 因组 中发 现多种类 型 的重叠 基 因 ， 括 剑 桥 的分 子 包 生 物学 家 Ｓ ａ 和 Ｗａｋ ｒ等在 噬 茵体 发 现 了 一种 ｈｗ ｌｅ 极 为特 殊 的三重 重叠 基 因 ， 在 真核 生物 中第 一个 而 例 子 是在 果 蝇 ＧＡＲ Ｔ基 因 的一个 问隔 子 中寓 居着
其与 ＮＦ 发病机崩 的关系等方面来综述其研究进展 。 Ｉ
关 键词 ｌ 神 经纤 维瘸 病 ｝ 镶 嵌 基 因 型
Ｉ 神 经 纤 维 瘤病 （ ｅ ｒｆ ｒｍａｏｉ ｔ ｐ ， 型 ｎ ｕｏｉ ｏ ｔｓ ｙ ｅＩ ｂ ｓ Ｎ Ｉ 为 源 于神 经蝽 细 胞分 化 异 常 而导 致 的多 系 统 Ｆ） 损 害的常染色 体显性 遗传 病 。 外显 率为 １ ０ ， Ｏ 患病 率为 １ ３ ０ ￣ ３ ０ ， ／ ０ ０ ５ ０ 临床症 状 有全 身皮肤 及 皮下 神 经纤 维瘤 、 牛奶 咖啡 斑和 雀斑 、 虹膜错 构瘤 以及视 神 经 胶 质 瘤 、 发 育 异 常 和 智 能 障 碍 ， １ ～ １ ． 骨 约 ５ ９ ８ 合并 中枢神 经系统肿 瘤及其 它恶性 肿瘤 。 ７ ＮＦ 基 因位 于 １ ｑ １ ２ 长 约 ３ ０ｋ ， 录形 成 Ｉ ７ ｌ． ， ５ ｂ 转
神经纤维瘤病遗传与基因研究进展
被 认 为 是 一 种 肿 瘤 抑 制 剂 ， 过 激 活 Ｒ ｓ翻 译 区 的 突 变 ） 近 来 有 学 者 如 。 分 析 了 Ｎ １基 因 ５侧 翼 区 ， 位 点 一４ ２， ０ ＋ Ｆ 在 １ 一４ ２， ｌ ， ５和 ＋１２鉴 定 了 ５个 序 列 变 异 体 』进 行 基 ６ ＋２ ３ ， 因分 析 发现 ５非 翻 译 区 的 ３个 改 变 （＋ｌ ，＋２ ＋ ６ ５，
化 及 表 现 不 一 ， 常 见 的 １型 外 ， ｃａｄ 及 Ｅｃ ｅ 除 Ｒｉｃｒｉ ｉｈ ｒ 还 将 其 分 成 ２～７型 。 随 着 基 因组 学 研 究 进 入 “ 基 后
胶 电 泳 （ Ｇ Ｅ） 双 脱 氧 Ｄ Ｄ Ｇ ， ＮＡ 测 序 ， 白 截 断 试 验 蛋 和 Ｒ Ｃ 等 突 变 检 测 技 术 对 Ｎ １患 者 及 家 系 进 行 ＴＰ Ｒ Ｆ 基 因突 变 的检 测 ， 得 了 很 大进 展 ， 没 有 一 种 Ｎ １ 取 但 Ｆ 突 变 检 测 的 方 法 能 够 鉴 定 所 有 类 型 的 突 变 。并 且 ， 到 目前 为 止 尚未 见 对 不 同 人 群 及 种 族 有 不 同 突 变 率
比较 的报 道 。
因组 （ ｏｔ ｅｏ ） 时代 ， 因连 锁 和 “ 点 克 隆 ” ｐｓ —ｇｎｍｅ ” 基 定 技 术 已成 功 地 用 于 鉴 定 皮 肤 病 基 因 ， 们 已 获 得 了 人 神 经 纤 维 瘤 病 基 因 序列 及 其 基 因表 达 方 面 大 量 的信
息 。 本 文 综 述 了近 年来 对 该 病 的 １型 和 ２型 的 分 子 遗 传学研究进展 。
研究取得 了很大进展 ， 通过基因连锁和“ 定点克隆” 技术获得 了该病基因序列， 突变及其表达信息。
化 及 表 现 不 一 ， 常 见 的 １型 外 ， ｃａｄ 及 Ｅｃ ｅ 除 Ｒｉｃｒｉ ｉｈ ｒ 还 将 其 分 成 ２～７型 。 随 着 基 因组 学 研 究 进 入 “ 基 后
胶 电 泳 （ Ｇ Ｅ） 双 脱 氧 Ｄ Ｄ Ｇ ， ＮＡ 测 序 ， 白 截 断 试 验 蛋 和 Ｒ Ｃ 等 突 变 检 测 技 术 对 Ｎ １患 者 及 家 系 进 行 ＴＰ Ｒ Ｆ 基 因突 变 的检 测 ， 得 了 很 大进 展 ， 没 有 一 种 Ｎ １ 取 但 Ｆ 突 变 检 测 的 方 法 能 够 鉴 定 所 有 类 型 的 突 变 。并 且 ， 到 目前 为 止 尚未 见 对 不 同 人 群 及 种 族 有 不 同 突 变 率
比较 的报 道 。
因组 （ ｏｔ ｅｏ ） 时代 ， 因连 锁 和 “ 点 克 隆 ” ｐｓ —ｇｎｍｅ ” 基 定 技 术 已成 功 地 用 于 鉴 定 皮 肤 病 基 因 ， 们 已 获 得 了 人 神 经 纤 维 瘤 病 基 因 序列 及 其 基 因表 达 方 面 大 量 的信
息 。 本 文 综 述 了近 年来 对 该 病 的 １型 和 ２型 的 分 子 遗 传学研究进展 。
研究取得 了很大进展 ， 通过基因连锁和“ 定点克隆” 技术获得 了该病基因序列， 突变及其表达信息。
Ⅱ型神经纤维瘤病的分子遗传学研究进展
位于细胞膜和细胞骨架接 Ｖ Ｉ 处 ，能够调控细胞外信号介导 的
细胞迁移 、细胞骨架重塑 和细胞增殖 ［ １ 。研 究表明 ，Ｍｅ ｒ ｌ ｉ ｎ 蛋 白在调控细胞迁移 和维持 细胞 正常形态上发挥着重要 的作 用， 其 功能的异常和缺失会 影响体内的某些促 有丝 分裂途径 、 细胞骨架 的形成和细胞粘 附作用 的大幅改变 ，最终导致肿瘤
浙江临床医学２ ０ １ ７ 年１ ０ 月第 １ ９ 卷第 １ Ｏ 期
・
１ ９ ７ ３－
Ⅱ型神经纤维瘤病的分子遗传学研究进展
高旦 华 蔡 汉炯 蒋红芳 何 梦甜 夏菁 冯 晓燕
Ⅱ型神经纤维瘤 病 （ Ｎ Ｆ ２）为 Ｎ Ｆ ２相关的常染 色体 显性 遗传 病 ，发病 率约 为 １： ２ １ ０ ０ ０ ０ ，临床表现 多样 ，早期诊 断 困难 ，治疗复 杂 ，预后 效果差 …。所 以 ，在深入阐明其病理
病 突变包括 ： ２ ７ ． １ ％ 的无义 突变和错义突变 ，２ ６ ％ 的小片段 缺失 ，２ ４ ． ５ ％ 的剪切突变 ，１ ２ ． ５ ％ 为大片段缺失 ，６ ． ３ ％ 的小 片段缺失 ，剩下 的是一些罕见突变 ，如大片段 的缺失 ６ 。 神经 纤维瘤病 Ⅱ型 的病死率 主要 由基 因型和表型决 定 ，
变也 十分常见 ，比如外显子跳跃 、异 常的成熟前终 止密码子
５
。
查询 人类 基 因突变数据 库 ，发现 Ⅱ型神经纤维瘤病 的致
触 和轴突上 ，通过 调节细胞之 间的接触 和细胞 内信号传导来 调节细胞 的生长速 度和运动能力 ，主要表 现为抑制细胞异常
增 殖 ，增 加有 丝分 裂 中 Ｇ Ｏ ／ Ｇ１ 期 比例 ，诱 导 细胞 凋 亡。 自
ＮＦ ２基 因被发现 ，关于 Ｍ ｅ ｒ ｌ ｉ ｎ的研究 已经有了重要突破 ，但
Ⅰ型神经纤维瘤病血管病变的研究进展
Ｉ 型神经纤维瘤病（ Ｆ ） 多见， Ｎ １最 又称为冯 ・ 雷克林 霍 曾病 （ｏ ｅ ｌｇ ａ ’ ｉ ａ ） 约 占 Ｎ ｖｎＲ ｃ ｉ ｈ￣ ｋｎ ｓｄ ｅ ｅ ， ｓｓ Ｆ的 ９ ％， ０ 控镧基因位于常染色体 １ｑ １２ Ｎ ２以双侧 ７ｌ．； Ｆ 的听神经或中枢神经纤维宿主要表现 ， 基因位于常染
是由于一种编码抑制细胞增殖蛋 白的基 因的缺失或 贼 导致 抑 制 细 胞增 殖 作 用的 丧 失， 机体 发 生 使
ＮＦｌ 。
Ｎ １ Ｆ 引起血管病变的病 因是 由于 血管壁异常 细 胞的过度增 生导致纤维的增生 ， 平滑肌消失 ． 而后发
生纤维变性和平滑肌结 节的增生。起初认为这些异
病变血管的免疫组化研究结果并非如此 ． 这是否 由于 研究方法 、 增生细胞分化程度的不同或血管病变存在
色体 ２ｑ长臂 ； ２ 其他两 型很 罕见 ， 为不 典 型的 Ｎ 。 Ｆ Ｎ 的发病率约为 １３ ０ ｔｌ． Ｆ ／ ０ｌ 该病在遗传学上有较 ０
大可变性 ， 约有 ２ ％～５ ％家属成员 可患有相 同痍 ０ ０
文章编号
张秋 林
审 校
文献标识 码 Ａ
１０ 一 ４ ８ ２ ｏ ｝３ ２ ８ ３ ０ ５ ｓ ７ （ｏ ２ ｏ —０ ７ —０
神经纤维瘤病 （ ｅｒ ｉ ｏ ａｏｉＮ ） Ｎ ｕｏ ｂ ｍ ｔ ｓ Ｆ 是一种 渐 ｆｒ ｓ
进性、 可侵害全 身各 系统的常染 色体 显性 遗传性疾 病。它是神经皮肤综台征的一种 ． 通常又称为斑痔性 错构瘤病（ ｈｋ ｒ ｔ ｉ ｃ ｐ ａ￣ ，ｏ ｓ 。Ｎ ａｓ） Ｆ分为 ４种类型【２． １Ｊ Ｉ
常增殖的细胞来源于神经雪旺 氏细胞 ． 但电镜下显示 血管壁内有细胞 增生ｕ 。Ｉ ｓ ａｎ 】 ｎ ” 用细胞免疫组 ａ 化方法对 Ｎ １患者病变 血管进行研 究， Ｆ 发现一都分 病人 Ｓ１０蛋 白为阴性 ， － ０ 推测增殖细胞来源于血管壁 平滑肌细胞或血 管壁 外周细胞 ， 另一部分病 人 Ｓ 而 ｌ０蛋 白和神经胶 质元纤维酸性蛋 白（ Ｆ Ｐ 为阳 ０ ＧＡ ） 性， 推测增殖细胞来 源于雪旺 氏细胞。在 Ｎ １弓起 Ｆ Ｉ 肾动脉 、 肠系膜动脉和颈动脉病变的免疫组化研究中 证实了增生的细胞来源于血管内的平滑肌 ， 但另一些
是由于一种编码抑制细胞增殖蛋 白的基 因的缺失或 贼 导致 抑 制 细 胞增 殖 作 用的 丧 失， 机体 发 生 使
ＮＦｌ 。
Ｎ １ Ｆ 引起血管病变的病 因是 由于 血管壁异常 细 胞的过度增 生导致纤维的增生 ， 平滑肌消失 ． 而后发
生纤维变性和平滑肌结 节的增生。起初认为这些异
病变血管的免疫组化研究结果并非如此 ． 这是否 由于 研究方法 、 增生细胞分化程度的不同或血管病变存在
色体 ２ｑ长臂 ； ２ 其他两 型很 罕见 ， 为不 典 型的 Ｎ 。 Ｆ Ｎ 的发病率约为 １３ ０ ｔｌ． Ｆ ／ ０ｌ 该病在遗传学上有较 ０
大可变性 ， 约有 ２ ％～５ ％家属成员 可患有相 同痍 ０ ０
文章编号
张秋 林
审 校
文献标识 码 Ａ
１０ 一 ４ ８ ２ ｏ ｝３ ２ ８ ３ ０ ５ ｓ ７ （ｏ ２ ｏ —０ ７ —０
神经纤维瘤病 （ ｅｒ ｉ ｏ ａｏｉＮ ） Ｎ ｕｏ ｂ ｍ ｔ ｓ Ｆ 是一种 渐 ｆｒ ｓ
进性、 可侵害全 身各 系统的常染 色体 显性 遗传性疾 病。它是神经皮肤综台征的一种 ． 通常又称为斑痔性 错构瘤病（ ｈｋ ｒ ｔ ｉ ｃ ｐ ａ￣ ，ｏ ｓ 。Ｎ ａｓ） Ｆ分为 ４种类型【２． １Ｊ Ｉ
常增殖的细胞来源于神经雪旺 氏细胞 ． 但电镜下显示 血管壁内有细胞 增生ｕ 。Ｉ ｓ ａｎ 】 ｎ ” 用细胞免疫组 ａ 化方法对 Ｎ １患者病变 血管进行研 究， Ｆ 发现一都分 病人 Ｓ１０蛋 白为阴性 ， － ０ 推测增殖细胞来源于血管壁 平滑肌细胞或血 管壁 外周细胞 ， 另一部分病 人 Ｓ 而 ｌ０蛋 白和神经胶 质元纤维酸性蛋 白（ Ｆ Ｐ 为阳 ０ ＧＡ ） 性， 推测增殖细胞来 源于雪旺 氏细胞。在 Ｎ １弓起 Ｆ Ｉ 肾动脉 、 肠系膜动脉和颈动脉病变的免疫组化研究中 证实了增生的细胞来源于血管内的平滑肌 ， 但另一些
Ⅰ型神经纤维瘤病性脊柱侧凸诊疗现状及研究进展
～
６ ％ｔ ４ ３ ］ 。而在脊柱侧 凸中 ， Ｆ Ｉ 为病 因的 Ｒ ｚｉ Ｎ—作 ｅａ ｎ认 为只有 ａ
３ ％ 左右。 本篇综述 旨在总结回顾 当前 Ｉ 型神经纤维瘤府 Ｉ 生脊柱 侧 凸在基因及临床方面 的所取得的成果及进展 。
１ 概述
１１ 分 类 ．
图１ ｌ 型神 经 纤 维 瘤 病 细胞 病 理 机 制
神经纤维瘤病是周围和中枢神经 系统 的一种常染色体显性 遗传疾病 ， 以神经嵴细胞 的异常增生为特征 ， 童和成人 均可以 儿 发病 。通常将其分为两种类型 ：神经纤维瘤病 Ｉ （ｅｍｆ ｒ 型 ｎｕ ｉ ｏ ｂ— ｍ ｔ ｉ ＩＮ — ，亦称 为 Ｖ ｎＲ ｃｈ ｇａ ｓｎ病或周 围型神经纤 ａ ｓ—，Ｆ Ｉ ｏｓ ｏ ｅｋ ｎｈｕｅ 维瘤病 ）和神经纤维瘤病 Ｉ 型。其 中 Ｎ — 常合并脊柱 畸形 ， Ｉ ＦＩ 由 Ｇ ｕ ｔ １ １ 年首先报道 ， Ｆ Ｉ ｏｌｌ ９ ８ ｄｒ ￣ Ｎ —的骨骼异常改变以脊柱侧 凸最常 见 ， Ｎ — 合并脊柱畸形的发病率各文献报道差异较大 ：０ ２ 但 ＦＩ １％ｔ ｉ
肌 醇 ３ 酶 ）Ｐ Ｋ１Ｐ３ 激 、Ｄ （ ＩＫ依 赖 激 酶 １ 、 Ｋ （ 白激 酶 Ｂ）ＰＰ （ ）Ａ Ｔ 蛋 、Ｉ３ 三磷 酸
磷酸肌醇）Ｒ Ｂ （ Ｒ ｓ浓缩同系物 ）４ Ｂ １（ Ｅ结合蛋 白 １ 、 Ｋ 、 ＨＥ 脑 ａ 、Ｅ Ｐ ４ ）ＭＥ （ 丝裂原激活 ／ 细胞外信号调节激酶 ）Ｅ Ｋ（ 、 Ｒ 细胞外信号调节激酶 ）
Ａ Ｐ 三磷酸腺苷）ｃ ＭＰ 环磷酸腺 苷 ）Ｐ Ａ 蛋 白激酶 Ａ）Ｇｒ （ Ｔ（ 、Ａ （ 、Ｋ （ 、 ． 三磷酸 Ｐ
现及治疗方案类似特发性脊柱侧凸 ， 故又称类特发性 。 ｕｒ ｉ Ｄ ｒ ｎ 等目 ａ
６ ％ｔ ４ ３ ］ 。而在脊柱侧 凸中 ， Ｆ Ｉ 为病 因的 Ｒ ｚｉ Ｎ—作 ｅａ ｎ认 为只有 ａ
３ ％ 左右。 本篇综述 旨在总结回顾 当前 Ｉ 型神经纤维瘤府 Ｉ 生脊柱 侧 凸在基因及临床方面 的所取得的成果及进展 。
１ 概述
１１ 分 类 ．
图１ ｌ 型神 经 纤 维 瘤 病 细胞 病 理 机 制
神经纤维瘤病是周围和中枢神经 系统 的一种常染色体显性 遗传疾病 ， 以神经嵴细胞 的异常增生为特征 ， 童和成人 均可以 儿 发病 。通常将其分为两种类型 ：神经纤维瘤病 Ｉ （ｅｍｆ ｒ 型 ｎｕ ｉ ｏ ｂ— ｍ ｔ ｉ ＩＮ — ，亦称 为 Ｖ ｎＲ ｃｈ ｇａ ｓｎ病或周 围型神经纤 ａ ｓ—，Ｆ Ｉ ｏｓ ｏ ｅｋ ｎｈｕｅ 维瘤病 ）和神经纤维瘤病 Ｉ 型。其 中 Ｎ — 常合并脊柱 畸形 ， Ｉ ＦＩ 由 Ｇ ｕ ｔ １ １ 年首先报道 ， Ｆ Ｉ ｏｌｌ ９ ８ ｄｒ ￣ Ｎ —的骨骼异常改变以脊柱侧 凸最常 见 ， Ｎ — 合并脊柱畸形的发病率各文献报道差异较大 ：０ ２ 但 ＦＩ １％ｔ ｉ
肌 醇 ３ 酶 ）Ｐ Ｋ１Ｐ３ 激 、Ｄ （ ＩＫ依 赖 激 酶 １ 、 Ｋ （ 白激 酶 Ｂ）ＰＰ （ ）Ａ Ｔ 蛋 、Ｉ３ 三磷 酸
磷酸肌醇）Ｒ Ｂ （ Ｒ ｓ浓缩同系物 ）４ Ｂ １（ Ｅ结合蛋 白 １ 、 Ｋ 、 ＨＥ 脑 ａ 、Ｅ Ｐ ４ ）ＭＥ （ 丝裂原激活 ／ 细胞外信号调节激酶 ）Ｅ Ｋ（ 、 Ｒ 细胞外信号调节激酶 ）
Ａ Ｐ 三磷酸腺苷）ｃ ＭＰ 环磷酸腺 苷 ）Ｐ Ａ 蛋 白激酶 Ａ）Ｇｒ （ Ｔ（ 、Ａ （ 、Ｋ （ 、 ． 三磷酸 Ｐ
现及治疗方案类似特发性脊柱侧凸 ， 故又称类特发性 。 ｕｒ ｉ Ｄ ｒ ｎ 等目 ａ
喜讯特效药问世神经纤维瘤患者有救了
喜讯特效药问世神经纤维瘤患者有救了喜讯特效药问世神经纤维瘤患者有救了近日，一种名为喜讯特效药的药物问世，给神经纤维瘤患者带来了福音。
神经纤维瘤，是一种常见的良性肿瘤，给身体健康带来了很大威胁。
但是，这个疾病长期以来没有针对性的药物治疗方法，给病患带来了极大的困扰。
研究人员经过多年的努力，终于在实验室中发现了一种可以针对神经纤维瘤的特效药物。
经过大规模的临床试验，喜讯特效药被证实具有显著的疗效，并且安全性高，副作用小。
这项突破性的研究成果引起了医学界和患者的广泛关注。
喜讯特效药的研发过程经历了严格的科学验证和实验，得到了多个权威机构的认可。
其主要成分是由一种天然植物提取而来的活性物质，具有抑制神经纤维瘤生长的作用。
它通过特定的机制作用于瘤细胞，使其停止生长和分裂，并且逐渐死亡。
喜讯特效药的疗效出乎意料地好，对于患者而言无疑是一次重大的突破。
目前，喜讯特效药已经开始在临床上应用，并取得了初步的成果。
许多患者接受了药物治疗后，病情得到了明显的缓解。
他们的神经纤维瘤体积明显减小，甚至有的患者瘤细胞完全消失。
同时，患者的身体状况也有了显著的改善，症状减轻，生活质量得到提升。
喜讯特效药的问世不仅给神经纤维瘤患者带来了希望，也为相关领域的研究开辟了新的途径。
对于神经纤维瘤疾病的深入研究和治疗提供了更加坚实的基础。
同时，喜讯特效药的研制成功也再次验证了科技创新的力量，推动了医学领域的进步。
尽管喜讯特效药的研发成功具有重大意义，但仍然需要继续深入研究，改进治疗方案，并且通过更大规模的临床试验来验证其长期疗效和安全性。
此外，喜讯特效药的价格也是一个不可忽视的问题。
虽然这个特效药对于患者来说无价，但是高昂的药价可能限制一部分患者的使用。
因此，政府和相关机构需要积极采取措施，确保这种特效药能够在更多的患者中得到应用。
喜讯特效药的上市对于神经纤维瘤患者来说无疑是一次福音。
它不仅为患者提供了新的治疗选择，也为他们带来了希望和信心。
nf1突变类型及相关研究进展
所资助项目( 编号:ＹＢ２０１９００１)
△通讯作者
了一例 ＮＦ１ 无义突变的病例ꎮ 患儿女( 先证者) ꎬ１１
肤神经纤维瘤ꎮ 患儿家族中有类似疾病史ꎬ临床诊
断为Ⅰ型神经纤维瘤病( ＮＦ１) ꎮ 基因测序明确突变
位点为 ＮＦ１ 基 因 ｃ. ２３５１ ｇ > Ａꎬ 该 突 变 是 第 一 次 在
２６３
实用医院临床杂志 ２０２０ 年 ３ 月第 １７ 卷第 ２ 期
ＮＦ１ 基因中报道ꎮ 先证者母亲幼儿时也有Ⅰ型神经
复的断点 ( ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔｓ) ꎬ 称为同源重组位
突变ꎮ 国际人类基因突变数据库( ＨＧＭＤ) 还未检索
中的 ＮＡＨＲ 引 起 的ꎬ 因 此 与 体 细 胞 位 点 缺 失 有
形成一段无意义的蛋白ꎮ 重庆医科大学 １７ 年报道
２０１４ＦＺ０１０３ꎬ２０１５ ＪＱＯ２７ꎬ２０１５ＺＲ０１６０) ꎻ 国家临床药学重点专科
岁ꎮ 躯干及四肢见散在牛奶咖啡斑、腋窝雀斑及皮
３０３０５０３０６０６ꎬ３０３０５０３０８５９) ꎻ四川省科技厅基金资助项目( 编号:
建设基金资助项目( 编号:３０３０５０３０６９８) ꎻ 四川省肿瘤医院研究
个体化药物治疗四川省重点实验室?四川成都610041摘要i型神经纤维瘤病是由肿瘤抑制基因nf1突变引起的常染色体显性遗传性疾病?nf1基因为无热点无规则突变?目前临床治疗方法并不能取得理想的结果?本文将综述其突变类型及其基因与表型关系?为今后相关疾病的基础和临床研究奠定基础?为基因治疗方法治疗该类疾病提供支撑和依据?关键词i型神经纤维瘤病?突变类型?基因表型中图分类号r73文献标志码a文章编号16726170202002026204i型神经纤维瘤病neurofibromatosistype1是常染色体显性遗传病?每3000个新生儿中就有1个患儿?其致病基因位于常染色体17q11????2?它是由肿瘤抑制基因nf1突变引起的?nf1基因在17q11????2处有一个大基因座350kbp?它包含61个外显子?其中含有4个交替拼接的外显子?转录后大小为12kbp信使rnamrna?其中包含8454个核苷酸的开放阅读框1?该基因编码ras信号通路的负调节因子?突变主要影响神经嵴衍生组织类型如雪旺细胞和黑素细胞2?外显率为100?其中的大部分患者?为散发式病例?临床表现复杂?且涉及多个系统3?患有nf1的儿童和成人出现包括良性和恶性肿瘤在内的疾病?包括认知缺陷癫痫发作生长异常周围神经病变和以咖啡色斑点和辅助雀斑的形式出现的异常色素沉着?神经系统也会出现并发症?如不受控制的偏头痛等4?1982年?神经纤维瘤病被分为7类5?nf1也称冯雷克豪森氏病?占神经纤维瘤病的85以上也是本文主要的研究对象?nf2为听神经鞘瘤病?与nf2基因失活有关?有颅内肿瘤?一般表现为头晕?耳鸣?视力下降?症状存在时间可数月至数年不等?nf3为混合型神经纤维瘤病?具有nf1与nf2两种表征?nf4为变异型神经纤维瘤病?nf5为节段型神经纤维瘤病segmentalneurofibromatosis?snf?nf6是仅有牛奶咖啡斑型神经纤维瘤病?nf7为迟发型神经纤维瘤病?发病在30岁以后6?阐明nf1基因突变的类型?对于涉及相关疾病的基础和临床研究具有重要的意义?本文主要聚焦nf1的突变及相关表型?nf1基因突变无规则无序?总结nf1突变包括以下多种类型
△通讯作者
了一例 ＮＦ１ 无义突变的病例ꎮ 患儿女( 先证者) ꎬ１１
肤神经纤维瘤ꎮ 患儿家族中有类似疾病史ꎬ临床诊
断为Ⅰ型神经纤维瘤病( ＮＦ１) ꎮ 基因测序明确突变
位点为 ＮＦ１ 基 因 ｃ. ２３５１ ｇ > Ａꎬ 该 突 变 是 第 一 次 在
２６３
实用医院临床杂志 ２０２０ 年 ３ 月第 １７ 卷第 ２ 期
ＮＦ１ 基因中报道ꎮ 先证者母亲幼儿时也有Ⅰ型神经
复的断点 ( ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔｓ) ꎬ 称为同源重组位
突变ꎮ 国际人类基因突变数据库( ＨＧＭＤ) 还未检索
中的 ＮＡＨＲ 引 起 的ꎬ 因 此 与 体 细 胞 位 点 缺 失 有
形成一段无意义的蛋白ꎮ 重庆医科大学 １７ 年报道
２０１４ＦＺ０１０３ꎬ２０１５ ＪＱＯ２７ꎬ２０１５ＺＲ０１６０) ꎻ 国家临床药学重点专科
岁ꎮ 躯干及四肢见散在牛奶咖啡斑、腋窝雀斑及皮
３０３０５０３０６０６ꎬ３０３０５０３０８５９) ꎻ四川省科技厅基金资助项目( 编号:
建设基金资助项目( 编号:３０３０５０３０６９８) ꎻ 四川省肿瘤医院研究
个体化药物治疗四川省重点实验室?四川成都610041摘要i型神经纤维瘤病是由肿瘤抑制基因nf1突变引起的常染色体显性遗传性疾病?nf1基因为无热点无规则突变?目前临床治疗方法并不能取得理想的结果?本文将综述其突变类型及其基因与表型关系?为今后相关疾病的基础和临床研究奠定基础?为基因治疗方法治疗该类疾病提供支撑和依据?关键词i型神经纤维瘤病?突变类型?基因表型中图分类号r73文献标志码a文章编号16726170202002026204i型神经纤维瘤病neurofibromatosistype1是常染色体显性遗传病?每3000个新生儿中就有1个患儿?其致病基因位于常染色体17q11????2?它是由肿瘤抑制基因nf1突变引起的?nf1基因在17q11????2处有一个大基因座350kbp?它包含61个外显子?其中含有4个交替拼接的外显子?转录后大小为12kbp信使rnamrna?其中包含8454个核苷酸的开放阅读框1?该基因编码ras信号通路的负调节因子?突变主要影响神经嵴衍生组织类型如雪旺细胞和黑素细胞2?外显率为100?其中的大部分患者?为散发式病例?临床表现复杂?且涉及多个系统3?患有nf1的儿童和成人出现包括良性和恶性肿瘤在内的疾病?包括认知缺陷癫痫发作生长异常周围神经病变和以咖啡色斑点和辅助雀斑的形式出现的异常色素沉着?神经系统也会出现并发症?如不受控制的偏头痛等4?1982年?神经纤维瘤病被分为7类5?nf1也称冯雷克豪森氏病?占神经纤维瘤病的85以上也是本文主要的研究对象?nf2为听神经鞘瘤病?与nf2基因失活有关?有颅内肿瘤?一般表现为头晕?耳鸣?视力下降?症状存在时间可数月至数年不等?nf3为混合型神经纤维瘤病?具有nf1与nf2两种表征?nf4为变异型神经纤维瘤病?nf5为节段型神经纤维瘤病segmentalneurofibromatosis?snf?nf6是仅有牛奶咖啡斑型神经纤维瘤病?nf7为迟发型神经纤维瘤病?发病在30岁以后6?阐明nf1基因突变的类型?对于涉及相关疾病的基础和临床研究具有重要的意义?本文主要聚焦nf1的突变及相关表型?nf1基因突变无规则无序?总结nf1突变包括以下多种类型