DNA修复基因与肝癌关系的研究进展
错配修复基因hMSH2与原发性肝癌的关系
错配修复基因hMSH2与原发性肝癌的关系作者：韩亚男刘晓刚刘英来源：《新生代·上半月》2018年第09期【摘要】：肝癌是一种由遗传与环境因素共同作用而引起的复杂性疾病。
错配修复是基因遗传信息得以稳定遗传的一种重要修复机制，其家族中第一个被发现的基因是hMSH2。
hMSH2基因甲基化和单核苷酸多态性与肝癌的关系被广为研究。
【关键词】：错配修复基因甲基化多态性肝癌Abstract：hepatocellular carcinoma is a complex disease caused by genetic and environmental factors.The relationship between hMSH2 methylation and polymorphism and hepatocellular carcinoma has been widely studied.Keywords：Mismatch repair；Methylation；polymorphism；hepatocellular carcinoma错配修复（mismatch repair， MMR）基因是在遗传性非息肉性大肠癌中分离到的一组遗传易感基因，该系统任一基因突变，都会导致细胞错配修复功能缺陷，进而容易發生肿瘤。
原发性肝癌简称肝癌，是一种由遗传与环境因素共同作用而引起的复杂性疾病。
基因组不稳定是肝癌发生的一个重要原因。
错配修复MMR在维持基因组稳定方面发挥着关键作用，主要修复DNA合成过程中产生的碱基-碱基错配和插入/缺失突环，使遗传信息的高度保真性得到保证。
Fishel等于1993年分离并克隆出人类第一个MMR基因：hMSH2，其甲基化及单核苷酸多态性已逐渐成为研究热点。
研究显示，肝癌中hMSH2突变频率较高。
本文对hMSH2基因与肝癌的关系进行阐述。
一、hMSH2的结构及功能hMSH2基因存在于人类染色体2p1-p22，含有16个外显子。
DNA修复能力与癌症发生关联性分析
DNA修复能力与癌症发生关联性分析引言：癌症是世界范围内的一种严重的疾病，其发病率和死亡率一直处于上升趋势。
癌症的发生与许多因素有关，其中包括环境因素、基因突变和DNA修复能力等。
DNA修复能力是细胞内维护基因组稳定性的一项重要功能，它可以修复DNA中的损伤，防止细胞发生恶性转化。
本文将探讨DNA修复能力与癌症发生之间的关联性，并分析其可能的机制。
1. DNA修复能力的概述DNA修复系统是由一系列复杂的分子机制组成，可以修复DNA中的不同类型的损伤，包括单链断裂、双链断裂、碱基损伤等。
DNA修复能力的高低直接影响着细胞的遗传稳定性和基因组的完整性。
细胞内存在多种不同的DNA修复机制，包括碱基切除修复、错配修复、直接反转修复等。
2. DNA修复能力与癌症发生的关联性许多研究表明，DNA修复能力与癌症发生之间存在着紧密的关联。
一些DNA修复基因的突变会破坏细胞的修复能力，导致DNA损伤的积累。
这些累积的DNA损伤可能会导致基因突变和染色体不稳定性，进而促进细胞的恶性转化。
例如，BRCA1和BRCA2基因的突变与乳腺癌和卵巢癌的发生密切相关。
此外，一些研究还发现，癌症患者的DNA修复能力普遍较低。
这可能是由于某些癌症细胞对DNA损伤的高敏感性，导致修复能力降低。
一些研究甚至认为，通过调节DNA修复能力，可以提高治疗癌症的有效性。
3. DNA修复能力与癌症治疗的关系近年来，研究人员对DNA修复能力在癌症治疗中的作用进行了广泛的探索。
有效的癌症治疗通常会对细胞的DNA造成损伤，并抑制其修复能力。
化疗药物和放疗通过干扰DNA修复过程，直接杀伤癌细胞。
然而，一些研究也发现，部分癌症细胞具有较强的DNA修复能力，从而对治疗产生耐药性。
这使得人们认识到，在癌症治疗中同时针对DNA修复过程可能会提高治疗效果。
因此，研究人员开始寻找治疗DNA修复过程的新靶点，并开发针对DNA修复能力的抑制剂。
4. DNA修复能力与预防癌症的关系除了在癌症治疗中的作用，DNA修复能力还与预防癌症密切相关。
肝癌的分子机制研究进展
肝癌的分子机制研究进展引言部分：肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，并且是造成癌症相关死亡的主要原因之一。
近年来，随着分子生物学和基因组学等领域的快速发展，人们对肝癌发生发展的分子机制有了更深入和全面的认识。
本文将介绍肝癌分子机制研究中取得的一些重要进展，包括细胞凋亡、基因突变、信号通路异常以及非编码RNA等方面。
一、细胞凋亡在肝癌中的调控机制细胞凋亡是肿瘤形成和发展中一个重要但复杂的过程。
在正常情况下，细胞通过调节凋亡相关信号通路来保持生态平衡。
然而，在肝癌中，这些信号通路常常被打乱或失活，导致细胞凋亡抑制或者增强。
研究表明，调控细胞周期和凋亡的关键因子如P53、Bcl-2家族蛋白以及cyclin依赖激酶（CDK）在肝癌中发挥重要作用。
此外，某些miRNA也能够调节肝癌的细胞凋亡过程。
二、基因突变与肝癌发生的关联基因突变是肿瘤发生和演化中的关键事件之一。
通过高通量测序技术，研究人员已经鉴定出多个在肝癌中频繁发生突变的基因。
这些基因主要包括TP53、CTNNB1等，在调控细胞周期、细胞黏附以及信号转导路径中起着重要作用。
此外，其他突变如RAS家族成员以及DNA修复相关基因等也参与了肝癌的发生和发展过程。
三、异常信号通路在肝癌中的作用许多信号通路异常激活或失活与肝癌有密切关联。
其中最为重要的是Wnt/β-catenin通路、PI3K/AKT/mTOR通路以及MAPK/ERK通路等。
这些异常信号通路对细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等过程具有直接或间接调节作用，并对肝癌的形成和进展产生影响。
研究表明，针对这些异常信号通路的靶向治疗已经成为肝癌治疗领域的新方向。
四、非编码RNA在肝癌中的作用近年来，非编码RNA（ncRNA）的重要性在肿瘤研究中得到了广泛认识。
这类RNA不编码蛋白质，但对基因表达和调控起着重要作用。
在肝癌中，多种ncRNA如微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）以及环形RNA （circRNA）等被发现与肝癌的发生、发展、转移和预后密切相关。
【最终】科研训练论文--DNA甲基化与肝癌的研究
10128 201220905001 201220905017 201220905028 201220905031 201220905048
理学院数学系本科科研训练论文
题 学 系 专 班 目 ： DNA 甲 基 化 与 肝 癌 的 研 究 院： 理 学 院 别：数 学 系 业：信 息 与 计 算 科 学 级 ： 信 计 12-1、 信 计 12-2
学 生 姓 名 ： 郭佳、李智、郭美城、刘璐、孙跃
指 导 教 师 ： 侯睿 讲 师
二 〇 一 五 年 九 月
内蒙古工大学理学院数学系本科科研训练题目审核表
学 专 院 业 理学院 系 别 信息与计算科学 数学系 指导 教师 姓 名 侯睿 讲师
职称/学位
题目名称 DNA 甲基化与肝癌的研究 （含子题目） DNA 甲基化是表观遗传学研究的重要内容，与多种肿瘤的发生、发展密切相 关。近年研究发现，肝癌相关基因高甲基化转移酶的表达异常与肝癌发生有重要 关系。了解 DNA 甲基化修饰异常在肝癌发生机制中的作用，将有助于患者的早期 预防、早期诊断和改善预后，深入研究甲基化在肝癌进程中的作用机制，将对肝 癌的诊断、治疗具有重要的意义。
第一章 癌症的概述................................................................................................................... 2 1.1 什么是癌症.................................................................................................................. 2 1.2 癌症的病因.................................................................................................................. 2 1.2.1 化学因素致癌................................................................................................... 3 1.2.2 物理性致癌及促癌因素................................................................................... 3 1.2.3 精神刺激........................................................................................................... 3 1.2.4 种族因素........................................................................................................... 3 1.2.5 遗传因素........................................................................................................... 3 1.3 癌症的临床表现.......................................................................................................... 3 1.3.1 癌症的局部表现............................................................................................... 4 1.3.2 全身症状........................................................................................................... 4 1.4 癌症的治疗和预防...................................................................................................... 5 1.4.1 癌症的治疗....................................................................................................... 5 1.4.2 癌症的预防....................................................................................................... 7 1.5 近年癌症的趋势.......................................................................................................... 9 1.5.1 癌症发病趋势................................................................................................... 9 1.5.2 癌症防治趋势................................................................................................... 9 第二章 表观遗传学................................................................................................................. 10 2.1 表观遗传学的基本概念............................................................................................ 10 2.2 表观遗传学的内容.................................................................................................... 10 2.2.1 DNA 甲基化...................................................................................................... 10 2.2.2 组蛋白修饰..................................................................................................... 11 2.2.3 染色质重塑..................................................................................................... 11 2.2.4 RNA 调控.......................................................................................................... 12 2.2.5 表观遗传学与肿瘤......................................................................................... 13
DNA损伤修复和癌症化疗药物研究
DNA损伤修复和癌症化疗药物研究在当今医学研究领域，癌症化疗药物研究是其中一个非常热门的课题。
化疗药物的基本原理是通过干扰癌细胞的正常生长和分裂过程，使得癌细胞不能继续增殖并最终死亡。
然而，由于大部分化疗药物在不同程度上会对正常细胞造成伤害，所以其治疗效果也经常受到限制。
因此，在癌症化疗药物的研究中，如何提高化疗药物的选择性和安全性，成为了研究的一个关键问题。
DNA损伤修复以及癌症化疗药物的研究是密不可分的。
DNA是所有细胞中保存遗传信息的分子基础，也是癌症发展过程中的重要靶标。
然而，一旦DNA受到损伤，如辐射、化学物质、病毒等因素的侵害，就可能会引起细胞的基因突变，加速癌症的进程。
因此，细胞通过多种复杂的DNA修复机制来保持其基因组的完整性和稳定性，防止癌症的发生。
在这个过程中，多种复杂的分子和信号传递途径相互作用，以协同维护DNA的完整性和稳定性。
癌细胞和正常细胞的DNA修复机制之间存在着差异。
癌细胞为了加速其生长和分裂过程，其DNA修复能力常常受到抑制或失控。
然而，在癌症化疗药物的研究中，我们正是通过利用这种差异，来针对癌细胞的DNA修复缺陷进一步开发更加有效的化疗药物。
目前，许多癌症化疗药物都是主要通过靶向癌细胞DNA双链断裂所诱发的DNA修复机制来进行治疗的。
比如，利用顺铂和氟尿嘧啶结合治疗结肠癌和其他消化系统肿瘤，链甲氨酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶可以使癌细胞DNA停滞于G1期，使其更容易受到DNA双链断裂损伤，而顺铂的作用则是通过结合DNA形成交联，进而按照不同的DNA修复机制诱导进一步癌细胞死亡。
类似的，白血病和淋巴瘤的常规化疗方案中经常使用的环磷酰胺和其他强效化疗药物能够导致癌细胞的DNA单链和双链断裂，进而诱发其死亡。
在开发更加有效的癌症化疗药物中，因细胞DNA修复机制的复杂性，单一化疗药物很难具有广谱性。
因此，同时应用多种化疗药物进行癌症治疗的复合方案成为了一种常用策略。
该策略的优点在于通过同时作用于多个分子靶点，使得其在诱导癌细胞死亡的同时，还可以减轻化疗药物对正常细胞的损伤。
DNA甲基化与肝癌的研究现状
现 表观 遗传 学 改 变 对其 发 生 发 展 亦 起 着 重 要 的 作
用， 包括 ＤＮＡ 甲基 化 、 染色质重组 、 组 蛋 白修 饰 及 核 小体 的重 塑 ， 其中 Ｄ ＮＡ 甲基 化 的研 究 较 为 广 泛
和 深入 。本 文就 ＤＮ Ａ 甲基化 与肝 癌 发 生发 展 的关
岛结合 ， 阻 止 转 录 因子 与 启 动 子 区 靶 序 列 的结 合 ，
肝 癌发 生 的 核 心 环 节 ， 包 括 基 因突 变 、 缺失、 易位 、
质 转录 因子 与其结 合 的部 位 ， 二 核 苷 酸 的胞 嘧 啶 的
甲基也恰 好 处 于此 沟 内 ， 从 而 阻 碍 了蛋 白质 转 录 因 子 与 ＤＮＡ 间 的相互作 用 。 目前 已知 的 该类 因子有
一
综述 。 Ｄ ＮＡ 甲 基 化 是 指 在 ＤＮＡ 甲 基 转 移 酶
恶性 肿瘤 中原 癌 基 因普遍 存 在 低 甲基 化状 态 ，
１ 概 述
这 可能是 肿 瘤 的 特征 之 一、 非小 细胞 肺癌 ＿ ９ 和前 列 腺 癌＿ １ ｏ ］ 均发 生 了低 甲
基化 ， 肝 癌也 不 例外 。Ｃ ａ ｌ ｖ ｉ ｓ ｉ 等［ １ 妇利 用 ［ Ｈ］ ｄ Ｃ Ｔ Ｐ 掺人 技术 检测 ６例 正 常 肝组 织 和 ３ ０对 肝 癌 和癌 旁
组织 基 因组 甲基 化水 平 ， 发现肝癌组织 的 Ｄ ＮＡ 甲
基化 水 平 明 显 低 于 癌 旁 和 正 常 肝 组 织 。 Ｎ ａ ｍｂ ｕ
存在： 一 种分 散于 Ｄ ＮＡ 中 ， 其中 ７ Ｏ －８ ０ 呈 甲基 化 状态 ， 称 为 甲基化 的 Ｃ ｐ Ｇ位点； 另一种 Ｃ ｐ Ｇ 位 点 高度聚集在一起， 称为 Ｃ ｐ Ｇ 岛 。Ｃ ｐ Ｇ 岛 是 一 个 统
肝脏再生医学与肝病治疗新进展
肝脏再生医学与肝病治疗新进展随着科技的不断进步和对人体器官的深入研究，肝脏再生医学和肝病治疗取得了许多令人振奋的新进展。
本文将从细胞治疗、基因编辑、干细胞应用以及器官再生等方面探讨这些新的发现，并分析其在未来对于肝脏修复与肝病治疗的影响。
一、细胞治疗——改写受损基因近年来，基因编辑技术的快速发展为肝脏再生提供了全新的可能性。
通过使用CRISPR-Cas9等工具，科学家们能够精确地定位并编辑人类基因组中与特定遗传性肝病相关的突变点。
实验数据显示，在小鼠模型中，基因编辑成功修复了部分重要遗传性肝炎和代谢相关性肝脏疾患。
此外，在初步实验阶段，科学家还利用个体体内已有资源进行有效治疗。
例如，他们在体内诱导成体细胞重新转化为多能干细胞（iPSCs），并通过进一步诱导使这些细胞分化为肝脏功能细胞。
这项技术不仅可以消除供体器官的需求，还可避免由于移植引起的排异反应。
然而，尽管这些技术在实验室环境中已取得了显著的突破，但它们与广泛应用之间尚存在距离。
基因编辑在人体内部的准确性和安全性依然需要进一步验证，并且大规模制备和有效传递基因修饰工具仍面临挑战。
二、干细胞应用——开启再生之门干细胞作为可分化为多种类型细胞的前体细胞，被广泛视为肝再生治疗潜在候选者。
近年来，多个研究团队利用干细胞成功地分化出具有肝脏特征和功能的肝细胞。
通过向体外培养提供适当环境条件，科学家们通过改变培养方法和添加指定因子，将干细胞成功转变为类似于正常肝脏功能的终末分化状态。
对于这方面的研究许多问题有待解决，比如如何维持干细胞的自我更新和增殖能力、如何高效地将干细胞分化为特定功能细胞等。
此外，还需要克服移植后产生肿瘤或出现排异反应等安全性问题。
三、器官再生——帮助病人重返健康当可用的治疗方法无法满足患者需求时，器官再生是一种理想的选择。
近年来，在动物模型中不断涌现的成功实验表明了器官再生领域的巨大潜力。
肝脏组织工程学，即通过细胞和生物材料构建人工肝脏，在临床试验中已显示出良好效果。
DNA甲基化与肝癌发病的关系研究
DNA甲基化与肝癌发病的关系研究在全球范围内，肝癌一直是人们关注的健康焦点，而且其发病率一直处于上升趋势。
据估计，有超过700万的患者患有肝癌，每年还增加20万的新病例。
不仅如此，该疾病还引发了严重的生物医学问题。
虽然许多科学家以及临床医生都深入研究了肝癌的成因，但这种疾病的发病机制仍是有待进一步探索和解决的问题。
近年来， DNA 甲基化与肝癌发生发展之间的关系引起了广泛关注和研究。
一、DNA甲基化的概念与机制DNA甲基化是一种在 DNA 链上添加甲基基团的化学修饰，通常发生在 CpG 位点上。
例如，如果某个 CpG 位点被甲基化，则 DNA 浓缩并在该位点处失去可读性，这会影响某些基因的转录和翻译，从而导致不良影响。
DNA 甲基化是一种重要的表观遗传机制，可以帮助调节某些基因的表达和功能。
此外，该机制还可以保护 DNA 不受病毒、化学物质和其他微生物侵害。
二、DNA甲基化与肝癌的关系在研究肝癌的成因和发展过程中，越来越多的证据表明 DNA 甲基化在其发病和进展中发挥关键作用。
比如，许多研究发现肝癌细胞中常出现 DNA 甲基化水平异常的现象。
相比正常细胞，肝癌细胞中的 DNA 甲基化水平更高，这可能与某些特定的基因的异常表达以及其他疾病相关基因的损失有关。
此外，DNA 甲基化修饰还可以提示肝癌病人的肝细胞是否会发生恶性肿瘤，并有望成为肝癌个体化医疗的一种重要的治疗目标。
三、DNA甲基化与肝癌治疗的前景近年来，许多科学家和临床医生研究了 DNA 甲基化在肝癌发病和发展中的作用，并初步探索了将其用于肝癌治疗的前景。
虽然这项研究仍处于初期阶段，但已经有了许多有希望的发展。
一项研究表明，DNA 甲基转移酶 (DNMTs) 在肝癌细胞中的表达水平比正常细胞更高，可以通过调节这些酶的表达来选择性地抑制肝癌细胞的生长，并促进肿瘤细胞的死亡。
此外，还有一些诸如 DNA 甲基化抑制剂、去氧胆酸和某些细胞因子等新的肝癌治疗策略出现，旨在通过调节 DNA 甲基化来阻止肝癌的发展和蔓延。
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文章编号：1003-8507（2009）23-4549-03中图分类号：R735.7文献标识码：A【疾病预防控制】DNA修复基因与肝癌关系的研究进展陈敏1，胡志坚2摘要：肝癌发生是环境因素、遗传因素及其相互作用的结果，研究表明DNA修复基因与肝癌关系密切。
本文对DNA损伤修复几种基本途径与肝癌关系的研究进展做一综述。
关键词：肝癌；DNA修复基因；碱基切除修复；核苷酸切除修复；错配修复RESEARCH PROGRESS ON THE RELATIONSHIP BETWEEN DNA REPAIR GENE AND LIV-ER CANCER CHEN Min，HU Zhi-jian.（Fujian International Travel Health Care Center，Fuzhou 350001，China）Abstract：Environmental factors，genetic factors and their interaction result in liver cancer，and some researches show that the DNA repair genes are closely related with liver cancer.In this article，we will review the progress of several basic ways of the relationship of DNA repair gene with liver cancer.Key words：Liver cancer；DNA repair gene；Base excision repair；Nucleotide-excision repair；Mismatch repair肝癌为世界第6大常见恶性肿瘤。
肝癌的发生和演进是典型的多因素、多基因和多阶段、多途径等的复杂过程，是遗传与环境因素相互作用的结果［1］。
大多数环境致癌物通过外源和内源性DNA损伤试剂与细胞基因组DNA共价结合，导致细胞遗传物质的损伤。
如果DNA损伤得不到及时有效的修复，可能最终导致基因突变和细胞癌变。
DNA损伤修复有3种基本方式：①碱基切除修复（base-excision repair，BER），②核苷酸切除修复（nucleotide-exci-sion repair，NER），③错配修复（mismatch repair，MMR）。
本文将从DNA损伤修复不同途径来阐述DNA修复基因与肝癌关系的研究进展。
1碱基切除修复（BER）BER包括3个步骤：①DNA N-糖基化酶识别异常碱基，使异常嘌呤的N5和异常嘧啶的N3与脱氧核糖之间的键发生水解，DNA链上形成无嘌呤嘧啶位点；②AP核酸内切酶在AP位点上游切开缺口，使一端成为5'-磷酸基，另一端成为3'-OH；③DNA多聚酶重新合成正确的碱基，最后由连接酶将其连接。
目前发现参与这一过程与肝癌易感性有关的基因主要有XRCC1、HOGG1等。
1.1XRCC1（X-ray repair cross-complementing group1）XRCC1定位于人类染色体19q13.2-13.3，大小为33kb，包含17个外显子。
纯化的XRCC1蛋白由633个氨基酸残基组成。
XRCC1作为脚手架蛋白，和DNA聚合酶β、DNA连接酶Ⅲ相互作用，共同参与碱基切除修复，对维持基因的稳定性发基金项目：“环境与健康”重点学科发展基金项目（gw02）；福州市科技计划项目（2006S-g24）作者简介：陈敏（1977-），女，在读硕士研究生，医师，研究方向：流行病与卫生统计学作者单位：1.福建国际旅行卫生保健中心，福州，350001；2.福建医科大学公共卫生学院挥十分关键的作用。
Long等［2］通过病例-对照研究显示，XR-CC1-399Arg／Gln和Gln／Gln基因型频率在肝癌组为48.57%，显著高于对照组（32.46%），表明该基因型增加了肝癌的发病风险。
1.2HOGG18-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶（human8-OX—oguanine DNA glycosylase）HOGG1基因位于人染色体3p25区域内，其产物与酵母YOGGl蛋白有38％的同源性，整个基因由7个外显子和6个内含子组成，起始子ATG和终止子TAG序列分别位于第1和第7外显子中。
研究证实自由基可攻击DNA形成多种类型的氧化损伤。
在众多的DNA氧化损伤中，8-羟基鸟嘌呤（8-ox-oG）形成频率最高、致突变性最强，是DNA氧化损伤的代表性产物，是肿瘤发生和发展的重要因素［3～5］。
HOGG1具有特异性识别和切除DNA双链中的8-oxoG，恢复正常的G︰C配对的功能，在维护DNA完整性、预防肿瘤发生上具有举足轻重的作用。
HOGG1基因存在遗传多态性［6～8］，研究最多的是第7外显子的第1245位碱基的C／G多态性，结果使第326位密码子产生丝氨酸或半胱氨酸，形成和HOGG1-Ser326和HOGG1-Cys326两种蛋白，体外实验发现Cys等位基因的修复能力比Ser等位基因低7倍，提示携带326Cys等位基因的个体可能修复能力低下或缺陷，罹患肿瘤的危险更大。
张昊等［9］应用病例-对照分子流行病学方法对96例肝癌病人和96例正常对照人的外周血DNA测序分型显示，等位基因Cys频率在肝细胞肝癌（HCC）患者中高于正常对照，得出DNA修复基因HoGG1的cys等位基因可能增加肝细胞肝癌的遗传易感性。
关于HOGG1基因在肝癌的发生发展中的作用有待于进一步的大规模的临床病例对照研究证实。
2核苷酸切除修复（NER）NER是机体正常细胞针对DNA加合物、紫外线导致的嘧啶二聚体等DNA链上较大损伤的修复过程，该过程有多种DNA修复酶参与。
修复过程分为5步：①核酸酶多蛋白复合物识别DNA损伤部位，关键因子有XPA、RPA、XPC；②由XPD及TFⅡH形成的复合物解旋DNA分子；③在损伤部位的两端引入切割酶切下损伤的核苷酸片段：由核苷酸切除修复酶ERCC1和XPF组成的ERCC1／XPF复合物切开受损DNA链的5'端，由XPG切开受损的DNA链3′端，从而切除受损的片段；④在DNA聚合酶的催化下，以完整的互补链为模板合成一小段核苷酸，填补已切除的空隙；⑤由DNA连接酶将新合成的DNA片段与原来的DNA断链连接起来。
目前对XPD 基因多态与肝癌易感性关系的研究较多。
2.1XPD（xeroderma pigmentosum pomplementary group D）XPD（又称ERCC2）位于染色体19q13.2-13.3，在核苷酸修复系统中作为进化保守的DNA解旋酶，发挥5'→3'解旋酶活性，参与核苷酸切除修复和基因转录，在DNA损伤修复中起着重要作用。
有数据显示，XPD-751杂合子及突变纯合子型（LysPGln和GlnPGln基因型）会导致NER能力显著下降［10］。
许丽等［11］应用病例-对照研究方法，对72例HCC患者以及137例正常对照XPD-751位点基因多态性作聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）分析，结果表明，XPD-751位点基因多态性可能影响HCC的发生，同时指出XPD-751位点基因多态性和HBV感染之间可能存在基因-环境交互作用。
近几年，关于DNA修复基因XPD和肿瘤发生关系的研究时有报道，但这些报道主要集中在肺癌、头颈部肿瘤［12~14］等方面，关于XPD和原发性肝癌的研究较少，为以后的研究提供了方向。
3错配修复（MMR）DNA序列错误主要来自两方面：一是DNA复制时插入1-2个与模板碱基不配对的核苷酸；二是环境因素如辐射、紫外线照射、致突变的化学物质等造成的序列错误。
错配修复基因的突变导致DNA复制后的修复缺陷，产生基因组的不稳定性，引起关键作用的基因突变频率增加100～1000倍，特别是那些与癌变相关的原癌基因、抑癌基因或其他基因的突变，其结果是由于其他控制细胞生存及死亡的基因突变率增加，而使整个癌变速率增加，最终导致肿瘤的产生［15］。
科研人员已从人体细胞中分离克隆到9种与人体错配修复活动有关的MMR基因，即HMSH2、HMLH1、HMSH5、HMSH4、HMSH3、HMSH6（GTBP）、HPMS1和HPMS2、HMLH3。
这些基因和肝癌的关系目前还不清楚。
梁刚等［16］应用SABC免疫组化法检测HMLH1、HMSH2在37例原发性肝癌组织中的表达，结果发现HMLH1、HMSH2在原发性肝癌组织发生发展中起重要抑制作用。
4其他4.1肝细胞癌DNA修复酶HMTH1HMTH1是一种三磷酸酶，其基因编码产物为8-oxo-dGT-Pase或8-OH-dGTP酶，HMTH1具有糖苷酶活性，可水解游离核苷酸池中的8-oxo-dGTP为8-oxo-dGMP，从而阻止8-ox-o-dGTP错误结合至DNA链中，避免了DNA链的损伤［17］。
周鹤俊等［18］采用半定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）研究发现hMTH1mRNA及其蛋白在肝癌组织及肝癌细胞株中表达升高。
4.2甲基鸟嘌呤脱氧核糖核酸甲基转移酶（MGMT）烷化剂是一类环境中普遍存在的致DNA损伤的物质，能够引起DNA分子中鸟嘌呤O6-位烷基（包括甲基，氯乙基等）加合物形成，从而发挥致癌、细胞毒和骨髓抑制作用，其中O6-甲基鸟嘌呤是其最主要的加合物。
MGMT负责修复这类DNA损伤，因此MGMT的正常表达对维持基因组稳定性很重要，MGMT表达或活性降低将导致基因突变不断累积，从而促使细胞癌变。
王东等［19］研究发现，MGMT在正常肝组织、肝硬化和HCC组织中均可表达，其在肝组织中表达的改变可作为肝肿瘤易感性标志物。
4.3p53p53基因是重要的抑癌基因，位于染色体17pl3.1上，编码一个由393个氨基酸组成的核磷酸蛋白，有调控细胞的生长、维持基因组稳定的作用。
p53基因突变后即丧失了调节细胞周期的重要作用，导致肿瘤发生。
李伟等［20］收集40例HCC 患者癌组织和部分癌旁组织进行研究，发现p53基因在癌组织内表达为80%，癌旁组织为50%。
表明p53基因与肝癌有关。
综上所述，DNA修复系统在维持机体的遗传稳定性方面起着关键作用，它可以逆转由机体内外环境因素所致的DNA 突变。
一些修复基因的某些位点的多态性会导致DNA修复能力的改变，致使某些疾病如肝癌发生的危险性增加。
目前国内外关于DNA修复基因与肝癌发生的分子机制尚未完全阐明，随着研究的不断深入，将逐步揭示两者之间作用机制，为肝癌的预防和早期诊断提供有效途径。
参考文献：薛开先.肝癌发生的分子遗传学和表遗传学研究［J］.癌症，2005，24（6）：757-768．Long XD，Ma Y，Wei YP，et al.X-ray repair cross-complement-ing group1（XRCC1）Arg399Gln polymorphism and aflatoxin B1（AFB1）related hepatocellular carcinoma（HCC）in Guangxi pop-ulatin［J］.Chinese J Cancer Res，2005，17（1）：17-21.Mistry P，Herbert KE.Modulationof hoGG1DNA repair enzyme in human cultured cells in response to pro-oxidant and antioxidant challenge［J］.Free Radic Biol Med，2003，35：397-405.Collirs AR，HarringtonV，Drew J，et al.Nuttition modulation of DNA repair in a hunman intervention study［J］.Carcinogenesis，2003，24：511-515.Hazra TK，Izumi T，Boldogh I，et al.Identification and character-ization of a human DNA glycosylase for repair of modified bases in oxidatively damaged DNA［J］.PROC Natl Acad Sci USA，2002，99：3523-3528.Vogel U，Nexo BA，Olsen A，et al.No association between OGG1 Ser326Cys polymorphism and breast cancer risk［J］.Cancer Epi-demiology，Biomarkers＆Prevention，2003，12（2）：170－171.Takezaki T，Gao CM，Wu JZ，et al.hOGG1Ser（326）Cys poly-morphism and modification by environmental factors of stomach can-cer risk in Chinese［J］.International Journal of Cancer，2002，99（4）：624－627.Kim JI，Park YJ，Kim KH，et al.hOGG1Ser326Cys polymor-phism modifies the significance of the environmental risk factor for colon cancer［J］.World Journal of Gastroenterology，2003，9（5）：956－960.张昊，郝冰涛，贺福初.DNA损伤修复基因HOGG1的遗传多态与肝癌易感性研究［J］.中国肿瘤临床，2005，32（15）：841－843．Au WW，Salama SA，Sierra T CH.Functional characterization of polymorphisms in DNA repair genes using cytogenetic challenge as-says［J］.Environ Health Perspect，2003，111（15）：1483-1450.（下转第4553页）［1］［2］［3］［4］［5］［6］［7］［8］［9］［10］许丽，吴一迁，金晏，等.DNA 修复基因XPD 多态性和肝细胞肝癌危险性的病例-对照研究［J ］.肿瘤，2004，24（6）：526-530.Spitz MR ，Wu X ，Wang Y ，et al.Modulation of nucleotide exci -sion repair capacity by XPD polymorphisms in lung cancer patients ［J ］.Cancer Res ，2001，61：1354.Misra RR ，Ratnasinghe D ，Tangrea JA ，et al.Polymorphisms inthe DNA repair gene XPD ，XRCC1，XRCC3，and APE ／ref -1，and the risk of lung cancer among males smokers in F ’inland ［J ］.Cancer Lett ，2003：171.Park J Y ，Lee SY ，Jeon HS ，et al.Lys751Gln polymorphism inthe DNA repair gene XPD and risk of primary lung cancer ［J ］.Lung Cancer ，2002，36：15.姜学东，刘宏旭.错配修复基因hMLH3与肿瘤的关系［J ］.武警医学院学报，2007，16（1）：88-90，94.梁刚等，hMLH1、hMSH2在原发性肝癌中的表达及其临床意义［J ］.中国医师杂志，2005，7（6）：761-763.Sekiguchi M ，Tsuzuki T.Oxidative nucleotide damage conse -quences and prevention ［J ］.Oncogene ，2002，21：8895-8904.周鹤俊，林菊生.肝细胞癌DNA 修复酶和HMTH1基因mRNA及其蛋白的表达［J ］.世界华人消化杂志，2004，12（9）：2057-2060.王东，张沁宏.肝细胞肝癌DNA 损伤修复基因MGMT 的表达及其与p53的关系［J ］.消化外科，2005，4（6）：425-429.李伟，王学春.肝癌及癌旁组织中p53基因及AFP 、CEA 等表达异常及相关性研究［J ］.中国肿瘤临床与康复，2002，9（2）：3-5.（收稿日期：2008-12-10）［11］［12］［13］［14］［15］［16］［17］［18］［19］［20］（上接第4550页）图12004～2007年广东省流感暴发疫情实验室检测月分布3讨论分析广东省2004～2007年监测的流感暴发疫情可以发现，总的来说，暴发疫情有以下特点：①有很明显的季节性，超过85%的流感暴发发生在3～6月，这与哨点医院监测的流感样病例占门诊病例总数百分比的季节高峰和流感病毒分离率的季节高峰一致［3］，②地区分布较不均匀，广州和深圳的暴发疫情占到所有暴发疫情的64%，这一方面与这两个市人口密集、人员流动大有关，另一方面可能与报告意识有关。