线粒体功能障碍与人体疾病的研究进展样本
线粒体功能障碍与疾病发生的关系
线粒体功能障碍与疾病发生的关系线粒体功能障碍是一种常见的细胞病理学变化，也是引发多种疾病发生的原因之一。
线粒体是细胞中的重要器官之一，其功能障碍会对细胞内代谢产生影响，从而引发细胞损伤、炎症和细胞凋亡等现象。
本文将介绍线粒体功能障碍与疾病发生的关系及相关治疗方法。
一、线粒体的功能线粒体位于细胞质内，其主要功能是生成细胞所需的ATP (Adenosine triphosphate)能量，参与细胞的呼吸及能量代谢，以及调节细胞死亡过程。
线粒体呼吸链是线粒体内最重要的机制，其中线粒体内的几个蛋白质和复合物起着至关重要的作用。
呼吸链的成功运作以及能量转换主要依赖于线粒体内细胞膜及其内部蛋白质复合物的完整性和活性，如外膜、内膜、氧化气体和化学梯度等。
二、线粒体功能障碍的表现线粒体功能障碍可能表现为细胞损害、热量生成不足、ATP缺乏、代谢率下降等现象。
主要可以表现为：糖尿病、神经性疾病、自身免疫病、心血管疾病、癌症等。
三、线粒体功能障碍与疾病的关系1、自身免疫病线粒体功能障碍与自身免疫病密切相关，其原因可能与线粒体在免疫调节中的作用有关。
线粒体功能障碍可能导致自身免疫病的发生和发展。
例如，多发性硬化症的患者在线粒体功能障碍方面存在异常，而相关的致炎反应可以激活免疫细胞，导致自身免疫性损伤。
2、糖尿病糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，而线粒体功能障碍可能成为其病因之一。
由于氧化压力的升高和线粒体的损害，胰岛细胞的代谢增加，进而引起能量代谢的紊乱和细胞内脂質沉積，最终可能导致糖尿病的发生。
3、神经性疾病神经性疾病可能与线粒体功能障碍有着密切的联系。
例如，由于线粒体的受损，神经元的ATP生成能力下降，导致神经元不能正常运作，从而出现神经性疾病的症状。
此外，线粒体功能障碍也会导致神经元的死亡，从而加重疾病的进展。
4、心血管疾病心血管疾病与线粒体功能障碍的关系也不可忽视。
线粒体内心肌细胞可能受到氧化损伤和细胞凋亡的影响，从而加重心血管疾病的症状。
线粒体功能及其与人类疾病的关系
线粒体功能及其与人类疾病的关系线粒体是细胞内的一种特殊结构，是细胞内能量代谢的中心，也是一种重要的内质网。
线粒体在细胞内能量代谢、细胞信号转导、钙离子调节、凋亡等方面扮演着重要的角色。
然而，当线粒体的功能发生异常时，就会导致一些人类常见的疾病。
线粒体基础结构线粒体是由多个不同的成分组成的，包括线粒体DNA，线粒体质膜和线粒体基质等。
线粒体DNA采用环状双链DNA的形式存在，大小约为16.5 kb，编码了多种线粒体蛋白以及RNA（包括tRNA和rRNA）。
线粒体基质是由细胞质基底矩组成的空间，富含线粒体酶和膜蛋白。
线粒体质膜由内膜和外膜两部分组成，它们之间形成间隙，也称作线粒体内外间隙。
线粒体质膜上存在多个重要的转运体，用于维持线粒体代谢、呼吸链和ATP合成。
线粒体的功能线粒体是维持生命的必要结构，它的功能主要集中在两个方面，即能量代谢和细胞凋亡。
能量代谢线粒体在能量代谢方面的功能主要表现为其参与体内细胞的氧化磷酸化作用，在这一过程中合成形成ATP（三磷酸腺苷）。
ATP是一个高能化合物，通过酸解反应将底物（葡萄糖、脂肪、蛋白质等）转化为ATP来实现能量代谢。
其中线粒体在氧化磷酸化的过程中起着至关重要的作用。
具体来说，在线粒体内，通过呼吸链将氧分解为单个电子，电子通过NADH和FADH2转移到呼吸链上的复合物中去，完成电子传递过程，产生了梯度，并提供了能量，促成ATP的合成。
此外，线粒体代谢过程中还涉及到各种酶、激素和离子通道的参与。
细胞凋亡细胞凋亡是指细胞在死亡前检测到一些不正常的情况（如DNA损伤、化学物质和病毒攻击等）并采取自行破坏的过程。
线粒体在细胞凋亡方面也起着关键作用，它会在一定条件下发挥负面作用，触发细胞自毁的过程。
很多反死因子和药物可以通过调节线粒体膜的渗透性和线粒体毒性通道来激活凋亡，这是由于线粒体内部有释放死亡因子所需的各种分子机制。
线粒体与人类疾病线粒体功能异常可以导致不同的人类疾病，包括巨细胞肌炎症病、肌病性眼外肌麻痹、多系统萎缩综合症和线粒体脑肌病等。
线粒体功能障碍和人类疾病
线粒体功能障碍和人类疾病线粒体作为细胞内的能源中心，负责人体能量的生产和维持各种重要生物活动。
如果线粒体出现功能障碍，就会导致多种疾病的发生，改善线粒体功能成为重要治疗手段。
一、线粒体功能障碍和疾病发生线粒体的主要作用是通过三磷酸腺苷（ATP）的合成来提供细胞能量，但是线粒体还参与了脂肪酸代谢、细胞死亡和细胞信号转导等多种生物活动。
线粒体结构复杂，包括线粒体内膜、外膜、线粒体基质、内质网等。
线粒体功能障碍会导致ATP合成减少、有害代谢产物积累、氧化应激等现象。
线粒体功能障碍导致的疾病种类很多，比如遗传性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病等。
其中代表性的疾病有：1.线粒体脑肌病：是一种极为罕见的遗传性疾病，症状包括肌无力、痉挛、听力和视力受损等。
2.眼肌型线粒体病：是一种早发性视网膜病变引起的疾病，常表现为视力下降、眼肌运动障碍等。
3.2型糖尿病：2型糖尿病是一种常见的代谢性疾病，线粒体功能障碍导致葡萄糖代谢紊乱，加重了糖尿病的进展。
二、改善线粒体功能的治疗手段因为线粒体功能障碍参与了很多生物活动，针对线粒体功能障碍的治疗也多种多样。
目前主要的治疗手段有：1.药物治疗：线粒体功能障碍可以导致氧化应激和炎症等不利影响，可以使用抗氧化剂和炎症抑制剂来改善线粒体功能。
2.营养治疗：线粒体需要多种营养物质辅助其生产ATP，如维生素B族、辅酶Q10等。
通过摄入适量的这些营养素可以增强线粒体功能。
3.细胞治疗：将健康的线粒体注入患者的细胞中，以替代病变的线粒体。
4.基因治疗：通过给患者注射含有正常线粒体DNA的向量，或者使用CRISPR-Cas9等技术修正患者DNA中的线粒体基因来治疗线粒体疾病。
三、未来研究方向当前针对线粒体功能障碍的治疗仍比较有限，而且很多治疗手段还未经过严格的临床研究。
未来可以从以下几个方面拓展线粒体疾病治疗研究：1.应用基因编辑技术和干细胞技术，研发更有效的线粒体治疗手段。
2.开展更多的临床试验，评估已有治疗手段的效果和安全性。
线粒体与神经系统疾病的关系研究
线粒体与神经系统疾病的关系研究在人体内，线粒体被认为是能量代谢的主要场所之一，同时也与多种疾病，尤其是神经系统疾病相关联。
近年来，随着生物医学研究技术的不断进步，对线粒体与神经系统疾病的关系的研究也渐渐深入。
第一部分：线粒体的基本结构与功能线粒体是一个细胞内的器官，其负责供应细胞能量，同时也参与调节细胞的凋亡和细胞的再生。
线粒体除了能合成ATP以外，还负责生物氧化反应，参与细胞信号转导和细胞凋亡等活动。
线粒体的质量与活力对于细胞以及整个生物的存活至关重要。
第二部分：线粒体与神经系统疾病的相关性线粒体与神经系统疾病的关系已经得到了广泛的研究。
许多神经系统疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、亚急性联合变性等都与线粒体失调相关。
具体来说，线粒体功能障碍导致的能量代谢问题是神经系统疾病的主要病因之一。
帕金森病就是一个例子。
帕金森病是一种由神经元死亡引起的运动障碍性疾病，其发病率随着人口老龄化的加剧也在不断增加。
研究表明，帕金森病多数的病例是由于线粒体缺失所引起的，这会对神经元能量代谢功能造成影响，从而导致需氧代谢减少、氧化应激以及脂质过氧化作用，进而造成细胞内环境的恶化。
第三部分：线粒体与神经系统疾病的治疗研究进展目前，针对神经系统疾病的治疗手段多数是针对特定的症状而采取的，难以治愈或减轻相关疾病的根本原因。
新型治疗方法可以选择靶向线粒体进行设计。
近年来，针对线粒体相关的神经系统疾病的治疗研究有了不少进展。
首先，一些细胞通讯的分子机制是非常有利于线粒体功能的改变和修复的。
例如，细胞内自噬机制、神经胶质细胞对于神经元的支持等都能够促进线粒体的修复或减轻受损。
其次，类似如NAD+充当的电子供体是一种有效的修复方法。
这是Humedics 公司在研发治疗方法时，利用NAD+拆分反应制造出对应的NAD+前体，以达到激活线粒体的目的。
最后，干细胞疗法也在神经系统疾病的治疗中逐渐显示了其效果。
它可以促进在病变区产生新的神经细胞，以帮助调整神经功能障碍导致的细胞缺损。
线粒体功能障碍与糖尿病肾脏病
线粒体功能障碍与糖尿病肾脏病孙佩文 孙铸兴△（南京医科大学附属无锡人民医院肾脏内科，南京２１４０００）摘要 糖尿病肾脏病（ＤＫＤ）是糖尿病最主要的微血管并发症，也是终末期肾脏疾病的主要原因之一。
近年来，随着糖尿病患病率的增加，ＤＫＤ的发病机制迅速成为研究热点。
ＤＫＤ的发病机制多种多样，错综复杂。
但普遍认同的是，糖代谢的异常是ＤＫＤ起始的重要原因。
同时，能量代谢也被发现是ＤＫＤ的进展的重要途径。
本文简述了糖代谢紊乱在ＤＫＤ进展中的影响，并概述了参与能量代谢的线粒体的功能障碍在ＤＫＤ中的作用。
关键词 糖尿病肾脏病；糖代谢紊乱；线粒体功能障碍中图分类号 Ｒ３４；Ｒ３３９ 从２０００年至２０１４年，我国大陆人口的糖尿病患病率从７．１％增长至１０．１％［１］。
ＷＨＯ发布，至２０１６年，全球糖尿病患病人数已达４．２２亿。
伴随着糖尿病患病人数稳步递增的趋势，作为糖尿病最重要的并发症之一的ＤＫＤ已刻不容缓地进入研究者的视野，ＤＫＤ的发病机制迅速晋升为研究热点。
目前与ＤＫＤ发病机制相关的研究主要集中在代谢紊乱、氧化应激、炎症反应、血流动力学改变、蛋白激酶、细胞因子、遗传易感性等方面。
近年来的众多研究表明，能量代谢是ＤＫＤ进展的重要途径［２～４］。
其中，糖代谢的异常被认为是ＤＫＤ起始的重要原因。
同时，参与能量代谢的线粒体功能障碍被发现在促进ＤＫＤ的进展中首当其冲。
一、高血糖是ＤＫＤ的始动因素“ｎｏｓｕｇａｒｎｏｄｉａｂｅｔｉｃｓ”，高血糖是引起ＤＫＤ的最主要因素［５］。
早期，高血糖会引起血流动力学的改变，最终导致肾小球超滤现象的发生。
高血糖还能使得近端肾小管重吸收钠增加，同时伴有钠 葡萄糖共同转运体（ＳＧＬＴ１与ＳＧＬＴ２）转运钠的增加，近端肾小管再吸收的增加引起向致密斑和远端肾小管传递钠的减少，肾小管 肾小球反馈刺激下调，从而增加肾小管肾单位的肾小球滤过率。
除了血液动力学的改变，葡萄糖还是细胞的能量底物。
高血糖能够导致许多代谢途径的激活。
线粒体动力学障碍在癌症中的研究进展
能力较低ꎬ但 ＭＦＮ２ 与 Ｓｉｒｔｕｉｎ１( ＳＩＲＴ１) 被证明参与了
ｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｉｓｓｉｏｎ ｆａｃｔｏｒꎬ ＭＦＦ ) 、 线 粒 体 动 力 学 蛋 白
ＭＩＤ４９) 、线粒体动力学蛋白 ５１ｋＤａ ( ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙ￣
顺铂的耐药性ꎮ 尽管与 ＭＦＮ１ 相比ꎬＭＦＮ２ 的促融合
水平下调ꎬ导致 ＲＯＳ 的产生增多ꎬ导致线粒体分裂融
驱动剪切ꎮ ＤＲＰ１ 受体主要包括线粒体裂变因子( ｍｉ￣
合比增加ꎬ卵巢癌细胞株的顺铂耐药性增强ꎮ 随后ꎬ
Ｍｄｉｖｉ － １ 处理抑制线粒体分裂ꎬ抑制了两种细胞系对
４９ｋＤａ ( ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ ４９ｋＤａꎬ
替循环ꎮ 面对内源性和外源性刺激ꎬ线粒体能够不断
ꎬ其功能与所有
调整其结构、分布及整体适应性ꎬ达到融合和裂变机制
其他细胞器密切相关ꎬ影响细胞基因表达、调节细胞周
之间的动态平衡ꎮ 例如ꎬ在营养缺乏过程中ꎬ线粒体融
细胞对生物能量需求
[１]
已经成为真核细胞的中心信号枢纽
[２]
期、维持 Ｃａ 稳态、参与细胞凋亡、调控细胞对环境不
能量需要区域移动ꎬ或有丝分裂后线粒体向子细胞均
胞的能量和生理需求ꎬ形成一个活跃的网络ꎬ提示其结
匀分布 [１０] ꎮ 因此ꎬ线粒体动力学调控的线粒体融合、
构的变化与功能的实现密不可分ꎮ 在细胞内ꎬ线粒体
分裂及二者的动态平衡ꎬ决定线粒体形状、丰度和质
不断进行分裂与融合ꎬ从而维持线粒体形态和网络结
量ꎮ
构稳定的动态平衡过程ꎬ被称为线粒体动力学ꎮ 近年
在嵴生物发生中的作用类似ꎬ将 Ｓ － ＯＰＡ１ 添加到反式
线粒体功能调控与疾病关系研究
线粒体功能调控与疾病关系研究人类身体内有数以千计的细胞，每个细胞都需要进行代谢，这意味着需要不断的能量供应。
线粒体是细胞内的一个小结构，它主要负责细胞内代谢所需的能量的生产。
在完成这项重要功能的同时，线粒体扮演了其他角色，例如参与钙调节、细胞凋亡以及细胞自身修复等等。
显而易见，线粒体功能的正常运作对人体健康非常重要。
本篇文章将讨论线粒体功能调控、疾病与科学家们已经进行的研究进展。
线粒体的机制线粒体的主要功能是制造和储存细胞内能量，也被称为细胞呼吸。
在糖、脂肪和其他能量化合物变成二氧化碳和水的过程中，线粒体将这些物质氧化成 ATP，然后将生成的 ATP 导出到细胞中的其他位置以满足细胞能量需求。
因此，细胞内氧化与线粒体的作用息息相关。
线粒体还参与了其他更加微妙的机制，例如细胞内钙平衡调节，与细胞凋亡相关的自噬机制以及抗氧化机制等。
维持线粒体正常状态的细菌抵御病原菌感染的能力也与此有关。
线粒体调控与疾病线粒体在许多疾病中发挥着重要的角色，这些疾病包括但不限于：1. 代谢性疾病代谢性疾病是指由于身体代谢异常而引起的疾病，主要包括糖尿病、肥胖症、脂代谢紊乱等。
代谢紊乱减少了线粒体储存和转移细胞内能量的能力，从而导致糖尿病和肥胖等疾病的发生和发展。
研究表明，肥胖症和糖尿病等代谢疾病也会影响胰岛素信号通路，这直接影响细胞的葡萄糖代谢和线粒体的热量产生能力。
2. 中枢神经系统疾病线粒体功能异常也与中枢神经系统疾病有关。
例如，晚期帕金森病患者的神经元中线粒体数量和质量明显降低，这会导致能量代谢不足、氧化应激等问题。
爱滋病患者中也出现类似线粒体功能不良症状。
3. 肌肉疾病线粒体的另一个特殊应用领域是肌肉功能。
线粒体病是一类由线粒体功能缺陷引起的肌肉疾病，症状包括肌肉无力、肌肉乏力甚至成像学表现差异较大的传统期间性麻痹，常常与肥胖、代谢紊乱、呼吸肌无力、反复二尖瓣脱垂、外眼肌麻痹等疾病连锁出现。
累计发病风险高，严重影响生活质量。
神经退行性疾病与线粒体功能异常的关系研究
神经退行性疾病与线粒体功能异常的关系研究神经退行性疾病是一类严重危害人类健康的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等。
这些疾病的共同特点是神经元的死亡和功能损害，导致人的认知、行为和运动等能力下降，最终导致身体失能和死亡。
而线粒体功能异常是导致神经原细胞死亡和损害的原因之一，因此研究神经退行性疾病与线粒体功能异常的关系具有重要的临床意义和科学价值。
一、线粒体功能异常导致神经退行性疾病的机制线粒体是细胞内的能量工厂，在细胞呼吸中发挥着重要的作用。
神经元具有高度的能量代谢需求，因此对线粒体的依赖性较高。
如果线粒体功能异常，将导致细胞内能量代谢不足，导致神经元的死亡和损害。
此外，线粒体负责调节细胞内的离子平衡，如果线粒体功能异常会导致细胞内钙离子平衡失调，引起神经元的细胞凋亡。
因此，神经退行性疾病的发生和发展与线粒体功能的异常密切相关。
二、线粒体DNA与神经退行性疾病的关系线粒体DNA是线粒体内的DNA分子，具有细胞内遗传物质的作用。
线粒体DNA的异常会导致线粒体功能的受损，导致神经元的死亡和损害。
研究发现，许多神经退行性疾病与线粒体DNA的异常有关。
例如，亨廷顿病患者的线粒体DNA发生突变，导致线粒体功能异常。
阿尔茨海默病患者也存在线粒体DNA的异常，导致线粒体功能减退。
因此，线粒体DNA的异常与神经退行性疾病的发生和发展密切相关。
三、线粒体功能调控与神经退行性疾病的关系线粒体功能的调控是细胞内代谢的调节中心。
研究发现，线粒体功能与神经元的生存密切相关。
一些线粒体功能调控蛋白在神经退行性疾病的发生和发展中具有重要作用。
例如，PTEN诱导激酶（PINK1）和Parkin是神经元质膜内膜蛋白，能够清除线粒体内的受损线粒体，促进神经元的生存，缺乏这些蛋白会导致线粒体的功能异常和神经退行性疾病的发生。
此外，线粒体中的Bcl-2家族蛋白也对神经元的生存具有重要的调节作用，这些蛋白对抗线粒体的损伤和应激，防止神经元的死亡，因此可以成为神经退行性疾病的新靶点。
线粒体功能障碍在心力衰竭中的作用及研究进展
线粒体功能障碍在心力衰竭中的作用及研究进展摘要：心力衰竭可引起心肌能量供应不足，心肌抑制，心输出量下降，严重时危及生命。
在心力衰竭的病理生理机制中，线粒体功能障碍起着非常重要的作用。
心力衰竭时，线粒体功能障碍可表现为，ATP产量减少，mtDNA受损，氧化应激，线粒体能量代谢异常等。
该文探讨了心力衰竭时线粒体功能障碍的作用机制及相关研究进展。
关键词：心力衰竭；线粒体心力衰竭是众多心脏疾病的结果，通常表现为心脏结构及功能的异常，包括心输出量下降，心脏负荷增加等。
心脏负荷增加最初反应表现为心肌肥厚，并逐渐从心功能代偿，急性或慢性进展到失代偿，为了了解这一复杂的临床综合征并发现新的分子治疗靶点，线粒体功能障碍成为了研究的热点[1]。
研究显示，在心衰复杂的病理生理过程中，线粒体功能障碍是直接加剧心衰的重要的因素之一。
该文旨在探讨心衰时线粒体功能障碍的作用机制，及其治疗研究进展。
心力衰竭时，线粒体功能障碍的机制包括：1.ATP动力学线粒体是人体能量的重要来源，当线粒体通过氧化磷酸化生成腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的过程出现异常时，可导致心脏功能受损。
研究发现线粒体电子传递链上的呼吸超复合体，由复合体I/二聚体Ⅲ/Ⅳ可组成[2]，是线粒体氧化磷酸化的基础单位。
心衰时线粒体复合体I/Ⅲ活性降低，并使得构成复合体Ⅳ的亚单位Ⅵa及Ⅳb错构，从而影响线粒体呼吸作用及活性[3]。
线粒体DNA（mtDNA）是线粒体内环状双链的DNA分子，心衰时mtDNA表达复合物出现障碍，引起线粒体的生物损伤和不可逆的功能障碍，促进心衰的发展[4]。
由此可见，线粒体呼吸链，质子泵，ATP合成酶任一环节的异常，都会导致线粒体ATP产量减少，并进一步导致心脏功能障碍，最终进展为心衰。
2.循环及微血管改变关于心衰病理生理机制的研究中，人们认为最重要的是微血管的功能障碍[5]。
其实质是冠脉血流分布不均匀。
Elbers PW通过检测心衰患者的冠脉侧流暗视野成像显示了其微循环的损伤。
线粒体代谢产物和异常在人类代谢和疾病方面的研究
线粒体代谢产物和异常在人类代谢和疾病方面的研究线粒体是细胞内的一个特殊膜壳结构，其发挥着类似于细胞内能源中心的作用。
线粒体代谢过程中产生的一系列物质成为线粒体代谢产物。
这些物质在细胞代谢中扮演着重要角色，同时也与很多人类疾病的发生和发展密切相关。
1. 线粒体代谢产物的种类和功能线粒体代谢产物的种类非常多，其中最为知名的包括能量分子ATP、有机酸、氨基酸、脱氧核糖核苷酸等等。
这些代谢产物在细胞代谢中发挥着重要作用。
ATP是线粒体代谢中最为重要的代谢产物。
当线粒体将葡萄糖和氧气转化为ATP时，细胞可以利用这些能量来完成各种生命活动，例如肌肉的收缩、细胞的分裂等等。
除了能量分子ATP，线粒体代谢还能产生一系列有机酸和氨基酸。
这些代谢产物能够提供能量并参与脂质、碳水化合物的代谢，并在一定程度上影响细胞增殖和分化。
此外，线粒体代谢还能生成一些细胞所需的物质，例如细胞色素C、硫醇还原酶和蛋白质等。
这些物质可以调控细胞生长、分化和凋亡等过程。
2. 线粒体代谢异常和疾病的关系线粒体代谢过程中出现异常的情况非常常见。
很多因素都可能会影响线粒体代谢，例如营养和环境的变化、毒素、药物等等。
当线粒体代谢出现异常时，就会产生各种疾病。
线粒体代谢异常是许多常见疾病的原因。
例如，糖尿病患者产生了大量氧自由基，这些氧自由基能够损伤线粒体DNA，从而导致线粒体异常。
这种异常又会引发各种代谢和免疫反应，最终加剧糖尿病的发展。
类似地，线粒体异常还与各种其他常见疾病的发生和发展有密切关系。
例如，心脏病、帕金森病、癌症等等都与线粒体代谢异常密切相关。
过度使用抗生素、一氧化氮和其他镇痛药物也会影响线粒体代谢，从而导致不同类型的疾病。
3. 线粒体代谢产物在疾病诊断和治疗中的应用随着对线粒体代谢和异常的研究逐渐深入，线粒体代谢产物在疾病诊断和治疗中也逐渐得到了应用。
一些线粒体代谢产物的测量可以为疾病的诊断提供重要参考。
例如，在癌症诊断中，线粒体DNA的异常可以用作早期癌症的标志。
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兰州交通大学化学与生物工程学院综合能力训练Ⅰ——文献综述题目: 线粒体疾病的最新研究进展作者: 朱刚刚学号: 07730指导教师: 谢放完成日期: -7-16线粒体疾病的最新研究进展摘要: 本文为了对线粒体疾病研究的最新进展进行论述, 分别从线粒体功能障碍、线粒体疾病、以及相关线粒体疾病的治疗与干预策略三个方面进行了综述。
重点从线粒体的功能障碍进行了介绍。
关键词: 线粒体、线粒体tDNA、线粒体疾病。
引言: 线粒体疾病主要是指由于线粒体DNA突变所导致的一类疾病。
有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关,如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病,老年性痴呆、帕金森病、 O型糖尿病、心肌病及衰老等,有人统称为线粒体疾病。
线粒体疾病的发生被认为与氧化磷酸化过程相关基因的突变有关。
一、线粒体功能障碍1 线粒体结构、基因组特征及主要功能1.1 线粒体结构及基因组特征电镜下的线粒体是由两层单位膜套叠而成的封闭囊状结构, 从外向内依次分为外膜、膜间隙、内膜、基质。
不同于经典的”隔舱板”理论, 最新提出的三维重构模型认为: (1)外膜与内质网或细胞骨架连接形成网络; (2)内外膜间随机分布横跨两端, 宽20nm 的接触点; (3)内膜经过界面与嵴膜接口部分相连, 并不直接向内延伸形成嵴膜; (4)嵴膜非”隔舱板”式而是管状或扁平状, 相互间可连接或融合, 呈现不同的形式。
执行线粒体功能的生物大分子分布在不同的空间: 外膜上有Bcl-2家族蛋白、膜孔蛋白以及离子通道蛋白; 内膜中有电子传递链(呼吸链)复合物I~IV和复合物V(ATP合成酶); 膜间隙和嵴膜腔分布着细胞色素C、凋亡诱导因子(apoptosis in-ducing factor, AIF)和Procaspase 2、 3、 9及其它酶蛋白; 电压依赖性阴离子通道(VDAC)、 ADP/ATP转换蛋白(ANT)和线粒体膜转运孔(mitochondrialper-meabletransition pore, MPTP)存在于接触点; 三羧酸循环(TCA cycle)酶系、存储钙离子的致密颗粒及线粒体基因组则包含于基质中。
【1】与核基因组(nDNA)不同, mtDNA 结构简单, 仅含16 569 个碱基, 编码2 种rRNA、 22 种tRNA和13种参与呼吸链形成的多肽。
一般裸露且不含内含子, 既缺乏组蛋白保护和完善的自我修复系统, 又靠近内膜呼吸链, 极易受环境影响, 突变频率比nDNA 高10~20 倍。
1.2 线粒体功能作为糖、脂肪、氨基酸最终氧化释能的场所, 线粒体的主要功能是进行氧化磷酸化、合成ATP, 为生命活动提供直接能量。
除此以外, 它还扮演着多种角色, 其中之一是充当”钙库”, 参与细胞内钙离子的信号传导。
研究发现, 一旦感受到周围形成的钙微区(calciummicrodomain), 线粒体能够利用呼吸代谢时产生的电化学梯度, 经过膜上协同转运体将钙摄入基质, 然后以磷酸钙的形式储存在一些较大的致密颗粒中。
【2】已经积累的Ca2+又能够经过钠－钙交换系统(2Na+/Ca2+exchanger, NCE)和大分子MPTP转运孔道再次释放到胞质, 从而调节胞浆中钙离子的动态平衡, 影响细胞内许多相关的生理活动, 如信号传导、能量代谢和细胞凋亡。
线粒体参与了细胞凋亡。
研究发现, 在典型的凋亡特征, 如染色质浓缩、 D N A 碎片( D N Aladder)、凋亡小体等出现以前, 线粒体已经发生跨膜电位丧失、外膜通透性增加、膜间隙蛋白释放等重大变化。
细胞色素C 是诱发凋亡的重要信号分子, 它是相对分子量为1.45×104Da的水溶性蛋白, 一般分散在膜间隙靠近内膜面, 不能经过外膜。
凋亡发生时释放到胞质, 在ATP/dATP 的参与下, 与Apaf-1(apoptoticproteaseactivatingfactors)结合形成寡聚体(Apoptosome), Apaf-1再经过其氨基端与Caspase-9 的功能前端相互作用, 导致Caspase-3活化并进一步激活下游的Caspases。
另外, 还有一种不依赖于 Caspase 的凋亡诱导因子(AIF), 是分子量为5.7×104Da 的黄素蛋白, 与细菌铁氧还原蛋白和 N A D H 氧化还原酶有高度同源性, 释放后可直接到达细胞核, 激活核酸内切酶, 引发凋亡。
【3】当前认为, Bcl-2家族蛋白的调控与MPTP 孔道的开放, 是造成外膜非特异性断裂、通透性增高、凋亡因子释放的主要原因, 而氧自由基积聚、氧化应激产生, 可能直接参与并诱导了的下降和MPTP 的开启, 是构成凋亡信号传导的早期事件。
线粒体既是自由基的攻击靶点, 也是自由基的产生源头。
胞内95%以上的活性氧(reactive oxygenspecies, ROS)来自线粒体氧化磷酸化, 是分子氧接收呼吸链”漏电子”后还原形成的副产物, 包括超氧阴离子、羟自由基和过氧化氢。
它们中20％来自复合体I, 80% 来自复合体III, 大致占呼吸态IV 总耗氧量的2%~6%, 极易诱发氧化应激, 造成细胞损伤。
不过, 由于具有完善的抗氧化防御体系, 细胞内多余的ROS 总能及时被清除。
已知的抗氧化系统分为酶性和非酶性两种, 包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(Catalase)以及谷胱甘肽(GSH)、抗坏血酸、亲水性(疏水性)抗氧化物质等。
正是依赖这样的防御措施, 体内自由基的。
【4】2、线粒体DNA(mtDNA)缺陷2.1线粒体DNA(mtDNA)缺陷、氧化磷酸化异常及能量代谢障碍, 一般能引起细胞结构、功能发生一系列渐进性, 甚至不可逆性的病理改变, 在脑组织中影响尤为明显, 因为大脑虽然重量仅占身体总重的2%, 但对氧的消耗量却要占到身体总消耗量的25%哺乳动物 mt tＲNA 有3 种常见的非典型二级结构( Fig． 1) 绝大多数 tＲNA 具有高度保守的三叶草结构( Fig． 1 A, 0 型) 【5】．在环和螺旋线平面间的一些相互作用下形成 tＲNA 的三级结构即 L 折叠, 比如TΨC 环( T 环) 和二氢尿嘧啶环 ( D 环) ． 1980 年mtDNA 测序发现, 人类和牛科动物 mt tＲNASer( AGY)( Y = U 和 C) 没有完整的 D 环结构( Fig． 1D, III 型)．生化研究发现, mt tＲNASer( AGY)能氨酰化, 而且在体外具有翻译活性．进一步的晶体结构分析发现, 其核心结构区的弹性比0 型结构大．在核糖体上, 反密码子环和 3'CCA 末端之间存在约 78 度的类飞镖结构; 由于 D 环的 G18 和 G19 以及 T 环的U55 和 C56 均不保守, 导致 II 型 tＲNA 缺乏典型的D 环和 T 环间的相互作用 ( Fig． 1C, II 型) ．对 tＲNAPhe和 mt tＲNAAsp的化学检测发现, D 环和 T环间相互作用微弱, 但在 D 茎存在典型的三级作用, 形成稳定的核心; 对 mt tＲNA 结构进行深入研究发现。
【6】tＲNASer( UCN)同样具有不典型的三叶草结构( Fig． 1B, I 型) ．其结构特征如下: 接受臂和 D 环间只有个腺苷酸; D 环缩短; 额外多 1 个环．化学检测和电脑模拟结果显示, D 环或其它环核心区的多个缺失能经过增加反密码子螺旋区的碱基对( 27a ～43a) 来弥补, 从而维持类 L 型的结构mtDNA 处于氧自由基的包围之中, 缺乏组蛋白的保护, 由于线粒体缺乏 DNA 损伤修复系统, 突变率是核 DNA 的 10 ～20 倍．选择压力在核基因中淘汰了许多突变, 而在线粒体中这种压力被松弛, 由线粒体编码的蛋白质和ＲNA 突变后, 对个体的适应性比核编码的高．【7】由此造成哺乳动物 mtDNA 进化速率增快( 约为核 DNA 的5 ～10 倍) , 可能是 mt tＲNA 序列和结构多态性的主要原因之一．2.2 mt DNA 译码系统遗传密码几乎是通用的, 可是有极少数的例外．哺乳动物线粒体 AUA、 UGA、 AG Ｒ( Ｒ = A 和 G) 分别翻译为 Met、 Trp 和终止密码子( 这与一般的译码不同, Table 1) ．多数已鉴定的密码变化发生在线粒体中, 而密码的改变会对细胞蛋白质发生致命性的影响, 由于线粒体有自己的 tＲNA, 密码的改变不影响细胞基因组．【8】相反, 在线粒体中, 这种改变能够看做是一种基因组的精简．最初的译码准则是密码子第 3 位的 U 只能被 A 和 G 识别, 然而 U34 的构象灵活多变, 它与 4 种碱基都能配对( Crick 称其为变偶性) ．无修饰的 U 经过变偶配对降低了人类mt tＲNA 的种类( Table 1) ．仅22 种 mt tＲNA 即可翻译 60 个有意义的密码子, 这也是翻译有意义的密码子最少的一组 tＲNA．终止因子 mt ＲF1a 识别终止密码子 UAA 和UAG． mＲNA CO1 和 ND6 的终止密码子分别是AGA 和 AGG．因为两者都没有相应的 tＲNA 和释放因子, 长期以来AGＲ一直作为它们的终止密码子, 但这个机制并不清楚．近年发现, 哺乳动物mt ＲFIa经过在 AGＲ密码子后移一个读码框架来识别终止密码子。
【9】二、线粒体疾病。
1、线粒体疾病的分类线粒体疾病主要分为两大类:遗传性和获得性疾病,前者病因包括核DNA损害、线粒体DNA损害和基因组间的通讯障碍,后者主要由毒素、药物和衰老引起。
当前的主要研究集中于线粒体DNA突变与线粒体疾病临床表型的相互关系上。
当前人们所认识的线粒体疾病主要是一些神经肌肉变性疾病,如Leber' s遗传性视神经病,线粒体脑肌病,帕金森氏病,阿尔茨海默病,母系遗传的糖尿病和耳聋等。
根据mtDNA突变的性质能够将其分为两种主要类型,即碱基替换突变和插入—缺失突变。
碱基替换发生的位置不同,引起的突变效果也不同。
发生在白质基因上的碱基替换能够导致错义突变,进而影响蛋白质的功能。
发生在tRNA和rRNA基因上的碱基替换能够影响tRNA和rRNA的结构,导致蛋白质合成障碍。
[10]缺失—插入突变是指mtDNA在复制分离过程中发生了碱基序列的丢失或插入,其中以缺失突变较为常见。
大片段的缺失多发生在两个同向重复序列之间。
最常见的缺失突变是4977bp缺失,约50%的4977bp缺失发生在8470～13447区域两个13bp的同向重复序列(5′-AC-CTCCCTCACCA)之间。