9.4T+MRS观察阿尔茨海默病模型小鼠海马代谢物早期变化
转基因阿尔茨海默病小鼠的MR波谱定量分析
定的代谢产物包括ＮＡＡ、肌酸复合物（Ｃｒ）、ｍＩ等，并以Ｃｒ值为标准，计算ＮＡＡ／Ｃｒ和ｍＩ／Ｃｒ的比值。
图１为１Ｈ．ＭＲＳ横断面定位图。
在小鼠大脑左侧选取包括海马及部分大脑皮质的ＲＯＩ，大小为２．０ｒａｉｎｘ２．０ｉｎｌｎｘ２．０岫三、组织学检测每次ＭＲ检查后取实验组小鼠４只及对照组小鼠２只，开胸经左心室插管至升主动脉，快速灌注４℃生理盐水１００ｍｌ，随后灌注４％多聚甲醛溶液１００ｍｌ，取脑后固定、脱水。
行冠状面冰冻切片，厚度为２５斗ｍ，分别用于Ａ［３、ＧＦＡＰ、硫瑾法（Ｎｉｓｓｌ）等免疫组织化学染色。
四、统计学分析采用ＳＰＳＳ１３．０统计软件包对各组资料进行分析，数据以五±ｓ表示，实验组与对照组１Ｈ—ＭＲＳ各项指标之间的比较采用两独立样本均数ｔ检验；对照组不同月龄小鼠间的比较采用单因素方差分析。
在本实验中，笔者设定各月龄ＡＤ小鼠平均ＮＡＡ／Ｃｒ比值的９５％可信区间的上限及ｍＩ／Ｃｒ比值的９５％可信区间的下限作为阈值点，根据此标准评价ｍＩ及ＮＡＡ对不同月龄ＡＤ小鼠的敏感度、特异度及准确度。
Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。
结果一、１Ｈ—ＭＲＳ检查结果实验组和对照组小鼠左侧大脑皮质及海马区１Ｈ—ＭＲＳ的检测结果见表１。
ＮＡＡ波峰位于２．０ｐｐｍ（×１０曲），ｍＩ波峰位于３．６ｐｐｍ，Ｃｒ波峰位于３．０ｐｐｍ。
与对照组相比，实验组小鼠的ｍＩ／Ｃｒ值在３月龄时即有升高，两组间差异有统计学意义，且ｍＩ／Ｃｒ值随月龄的增长呈逐渐升高的趋势；ＮＡＡ／Ｃｒ值在３月龄时，两组间差异无统计学意义；６月龄时实验组显示出比较明显的ＮＡＡ值降低，９月龄时ＮＡＡ值降低更明显；对照组小鼠ＮＡＡ／Ｃｒ值、ｍＩ／Ｃｒ值在各时点的差异均无统计学意义（Ｆ值分别为０．５２、０．４７，Ｐ值均＞０．０５）（图２—５）。
根据ＡＤ小鼠各年龄组ＮＡＡ／Ｃｒ及ｍＩ／Ｃｒ的阈值，评价各组ＡＤ小鼠的特异度、敏感度及准确度结果：（１）３月龄ＡＤ小鼠ＮＡＡ／Ｃｒ比值与对照组差异无统计学意义（表１），故不作为评价标准。
海马体与阿尔茨海默病的关联研究
海马体与阿尔茨海默病的关联研究阿尔茨海默病是一种常见的老年性神经退行性疾病，其主要病理特征是神经纤维缠结和淀粉样斑块在大脑中的异常沉积。
多年来的研究表明，海马体作为大脑的重要结构之一，与阿尔茨海默病的发生和发展密切相关。
海马体位于大脑内侧颞叶中，是与学习、记忆和空间定位等认知功能密切相关的部分。
阿尔茨海默病患者晚期常表现出认知和记忆障碍等症状，这与海马体受损有着密切关系。
研究发现，阿尔茨海默病患者的海马体大小明显萎缩，神经元数量减少，并伴随有大量淀粉样斑块的沉积。
海马体在阿尔茨海默病中的变化主要涉及细胞结构和功能的改变。
海马体体积减小主要是由于细胞死亡或萎缩所致，这与神经纤维缠结的形成有关。
神经纤维缠结是由蛋白质Tau在神经细胞内异常聚集形成，进而导致细胞的功能失调和死亡。
除此之外，海马体内大量的淀粉样斑块的沉积也对海马体的正常功能产生了严重影响。
为了更好地探究海马体与阿尔茨海默病之间的关联，许多研究采用了动物模型和人体解剖学的方法。
在动物模型中，科学家们通过注射β-淀粉样蛋白来诱导小鼠出现海马体损伤和阿尔茨海默病相关的病理变化。
结果显示，不仅小鼠的海马体明显受损，还出现了记忆和学习能力下降的现象。
与此同时，一些研究人员利用活体惯性共焦显微镜等高分辨率成像技术对人体进行脑解剖学研究，发现阿尔茨海默病患者的大脑海马体存在结构和功能方面的异常。
尽管已有许多研究表明海马体与阿尔茨海默病之间存在着紧密的关联，但目前对于这种关联的具体机制仍然不够清楚。
有学者认为，阿尔茨海默病可能是由多种因素共同作用引起的，并且与遗传、环境、生活方式等因素密切相关。
海马体作为大脑的重要结构之一，其在阿尔茨海默病中的变化可能是一个复杂的过程。
尽管目前阿尔茨海默病的病因和治疗方法仍然不明确，但通过对海马体与阿尔茨海默病关联研究的深入，我们或许能够更好地理解这种疾病的发生和发展机制。
随着科学技术的不断发展，相信未来会有更多的研究能够揭示海马体与阿尔茨海默病之间的关联，为预防和治疗这一疾病提供更为有效的策略和方法。
阿尔茨海默病生物学标志物
CSF中的生物标记物
• CSF直接与中枢神经系统的细胞外空间联系,大脑 的生物学变化将最先在CSF中反映出来,因此CSF 成为研究AD生物标记物最多的一种标本类型
– β淀粉样蛋白(amyloidβpeptide,Aβ) – Tau蛋白 – β位点淀粉样蛋白前体裂解酶1(β-site APP-cleaving
• APP在BACE1作用下裂解成可溶性β-APP(sAPPβ)和C99 片段,然后C99片段在γ-分泌酶(另外一种APP裂解过程中 的关键酶)作用下裂解成Aβ片段包括Aβ42､40和更小的片 段｡
APP
sAPPβ
BACE1
C99
γ-分泌酶
Aβ42 Aβ40
β位点淀粉样蛋白前体裂解酶1 (β-site APP-cleavingenzyme 1,BACE1)
（Aβ40、Aβ42）
含36~43个氨基酸的多肽
Aβ寡聚体
神经毒性，诱导细胞凋亡
β淀粉样蛋白(amyloidβpeptide,Aβ)
• AD患者CSF中：
– Aβ42显著水平下降，甚至在MCI阶段就可以见 到Aβ42水平下降
– Aβ40水平保持不变 – Aβ42/ Aβ40比值明显降低
Tau蛋白
• 该人群可能是处于AD临床前期阶段的患者,大脑内部AD相 关的病理改变已经发生,但认知功能仍正常｡
• 在健康者中T-Tau/Aβ42和P-Tau181/Aβ42比值越高,认知 功能越容易下降｡
• P-Tau181异常是预示认知功能下降最敏感的一项指标
• P-Tau231水平在AD患者CSF中随时间呈线性下 降,PTau231在AD晚期也会下降
阿尔茨海默病的动物模型与药物筛选
阿尔茨海默病的动物模型与药物筛选阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种晚发性、进行性、神经退行性疾病，常见于老年人群体。
该疾病在全球范围内呈现出日益增加的趋势，给患者和家庭带来了巨大的负担。
为了更好地研究AD的发病机制和寻找有效的治疗手段，科学家们通常会利用动物模型开展研究。
动物模型是一种用于模拟人类疾病发展过程的方法。
在AD研究中，常用的动物模型包括小鼠、大鼠和猴子等。
这些模型能够帮助科学家们更好地理解AD的发病机制，并进行药物筛选。
以小鼠为例，科学家们通常会利用转基因技术来构建AD模型。
他们会将人类AD相关基因（如APP、PS1等）整合到小鼠基因组中，使小鼠表达类似于AD患者的脑退行性病理特征。
这些转基因小鼠常被称为“AD小鼠”，它们在学习记忆能力、空间导航能力和行为上表现出与人类AD类似的异常。
利用AD小鼠模型，科学家们可以深入研究AD的病理生理机制。
他们发现，AD小鼠的脑内出现了β-淀粉样斑块的沉积，以及神经纤维缠结的形成。
这与人类AD患者的脑组织病理改变相似。
此外，AD小鼠还会出现神经元损伤和胆碱能系统功能异常等症状，进一步证实了该模型的可靠性和有效性。
在药物筛选方面，AD动物模型也发挥了重要作用。
科学家们可以通过给AD小鼠注射候选药物，观察其对病理特征和行为功能的影响。
以抗淀粉样斑块药物为例，研究表明某些药物可以显著减少AD小鼠脑内的淀粉样斑块沉积。
这为寻找治疗AD的新药提供了重要线索。
然而，虽然动物模型在AD研究中起到了重要的推动作用，但其也存在一些局限性。
首先，动物模型无法完全模拟人类AD的病理特征和病发机制，因为人类疾病的发生往往受到多种因素的综合影响，而动物模型只能够模拟其中的一部分。
其次，动物模型中的病理改变和症状表现与人类AD患者之间存在一定的差异，这也给药物筛选的准确性带来了一定的挑战。
因此，除了动物模型，科学家们还需要开展更多的研究手段，如细胞模型、体外实验等，以综合分析AD的发病机制和寻找更有效的药物筛选方法。
阿尔茨海默病生物学标志物的应用
阿尔茨海默病是一种由神经退行性疾病引起的智力衰退和认知能力损害的疾病。
目前，随着生物医学领域的发展，科研人员不断探索和研究阿尔茨海默病生物学标志物的应用，以期能够早期发现、准确诊断和有效治疗该疾病。
1. 什么是阿尔茨海默病生物学标志物阿尔茨海默病生物学标志物是指在阿尔茨海默病患者的生物标本中能够直接或间接反映疾病病理生理状态的生物分子，包括蛋白质、基因、代谢产物等。
这些标志物在疾病的发生发展过程中起着重要作用，能够提供早期诊断、病情分期、预后判断和疾病治疗效果监测等信息。
2. 阿尔茨海默病生物学标志物的种类及特点目前关于阿尔茨海默病的生物学标志物已有较为全面的研究，主要包括以下几类：（1）淀粉样蛋白及其代谢产物：淀粉样蛋白是构成阿尔茨海默病核心病理生理学特征的蛋白，其在脑内的沉积是导致神经元损伤的直接原因。
因此研究人员通过检测淀粉样蛋白及其代谢产物在患者体内的水平，能够为阿尔茨海默病的诊断和疾病进展提供重要参考。
（2）磷脂和脂质代谢产物：磷脂和脂质代谢的异常与阿尔茨海默病的发生发展密切相关，研究人员发现，患者体内磷脂和脂质代谢产物的水平变化与疾病的临床表现呈现一定的相关性，因此这类生物标志物也成为了研究的热点之一。
（3）炎症标志物：研究表明，慢性炎症在阿尔茨海默病的发病过程中发挥着重要作用，炎症标志物的变化可能与疾病的病理生理过程密切相关。
在阿尔茨海默病的研究中，炎症标志物也受到了广泛的关注。
3. 阿尔茨海默病生物学标志物在临床应用中的意义阿尔茨海默病生物学标志物的发现和应用为阿尔茨海默病的早期诊断、病情监测、药物研发和治疗提供了重要依据。
通过对病人体内生物标志物的检测和分析，能够及时发现病情变化，指导临床治疗方案的制定，提高治疗的效果和预后。
4. 阿尔茨海默病生物学标志物的局限性和挑战目前，阿尔茨海默病生物学标志物的研究及应用还存在一些局限性和挑战，主要包括以下几点：（1）标志物的特异性和敏感性：目前已发现的阿尔茨海默病生物学标志物在疾病的早期诊断和病情监测中存在一定的特异性和敏感性问题，不能完全满足临床诊断和治疗的需求。
阿尔茨海默病转基因小鼠海马结构NIX的变化
阿尔茨海默病转基因小鼠海马结构NIX的变化郑璐;赵小贞;王玮;林仁;林凌;朱珠;朱元贵【期刊名称】《解剖学研究》【年(卷),期】2012(34)4【摘要】目的观察阿尔茨海默病转基因小鼠海马结构NIX的变化。
方法以Morris 水迷宫检测野生型和突变型转基因小鼠学习记忆能力,免疫组织化学和共聚焦激光扫描显微技术观察转基因小鼠海马结构促凋亡蛋白NIX的变化结果野生型和突变型小鼠逃避潜伏期中位数分别为29.00 s和38.00 s,差异无统计学意义,P>0.05;野生型和突变型小鼠搜索策略相比,突变型较野生型使用的搜索策略减少,差异有统计学意义,P<0.05;野生型和突变型小鼠NIX免疫反应阳性物灰度值中位数分别为103.83和128.85,差异有统计学意义,P<0.05;野生型和突变型小鼠海马结构NIX 平均荧光强度分别为92.18±7.81和103.07±14.94,差异有统计学意义,P<0.05;野生型和突变型小鼠海马结构NIX与线粒体共定位的数目分别为240.94±169.48和544.18±336.44,差异有统计学意义,P<0.05。
结论阿尔茨海默病转基因小鼠出现学习记忆障碍,海马结构促凋亡蛋白NIX的量增多,且NIX与线粒体共定位的量增多,提示NIX在阿尔茨海默病病理改变过程中可能起到一定的作用。
【总页数】4页(P256-259)【关键词】NIX;转基因小鼠;阿尔茨海默病;线粒体【作者】郑璐;赵小贞;王玮;林仁;林凌;朱珠;朱元贵【作者单位】福建医科大学基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系;福建医科大学神经生物学研究中心;福建医科大学附属协和医院老年医学研究所【正文语种】中文【中图分类】R749.16【相关文献】1.APPswe转基因小鼠海马结构中谷氨酸和γ-氨基丁酸能神经元的数量变化 [J], 范文娟;李瑞玲;席艳;牛艳丽;于东明;邓锦波2.转基因阿尔茨海默病小鼠tau蛋白的病理变化 [J], 张中豪;石庆学;温蕾;应明;王奥;宋国丽3.阿尔茨海默病转基因小鼠肝内核受体和细胞色素氧化酶基因转录谱变化 [J], 韩双雪;郑海洋;刘洋;麦紫君;黄秀娴;何晓阳4.阿尔茨海默病APPswe/PS1dE9双转基因小鼠对挥发性吸入麻醉药药物敏感性的变化 [J], 赵燕星;林琳;苏殿三;陈杰;王祥瑞5.雄性APP/PS1/Tau三转基因小鼠阿尔茨海默病样病理的年龄相关性变化 [J], 刘硕;朱昆;王国庆;张潇怡;杜娟;曹云鹏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
MRS磁共振波普成像
双侧基底节区及双侧额颞叶进行多体素波
谱分析（3D SCI press 144TE），将感兴 趣区分别置于双侧颞叶、海马、额叶，所 得谱线基线平稳，Hunter角正常、开口向 右，各代谢物峰高、比值未见明显异常。 双侧颞叶，包括海马区三维多体素法MRS 未见明显异常谱线。
1.5T磁共振波谱分析提示双侧颞叶、海马、额叶未见明显异常
磁共振波谱成像（MR天门冬氨酸）：只存在于神经 元中，是神经元活性的标记物，在脑肿瘤、脑梗死及痴呆 中含量降低。 3.02、3.94ppm，Cr（肌酸/磷酸肌酸）：存在于神经元 和神经胶质中，是能量代谢物，在星形细胞瘤中降低，在 脑膜瘤和转移瘤中几乎消失。 3.22ppm，Cho（胆碱）：存在于细胞膜、髓磷脂和脑内 脂质中，其升高反映了细胞膜合成的增加或细胞数的增多 ，是肿瘤的标记。
HUNTER角
MRS谱线图
MRS代谢物图
SVS SE 30
CSI SE 135
解剖定位相显示：左侧额叶、颞叶及岛叶可见不规则形低信号影，左 侧外侧裂池及侧脑室受压变窄，中线结构稍向右移位。双侧筛窦粘膜增厚。 2D多体素（TE=135）：ROI置于病灶实性部分、坏死部分及对侧及同 侧正常区，所得谱线基本平稳，信噪比较好，病灶实性部分、坏死部分 HUNTER角倒置，可见脂峰及倒置的乳酸峰；CHO/NAA值增高，值为1.16， 1.96，3.63，1.92；对侧及同侧正常脑实质区CHO/NAA值约为0.66，0.38。 单体素（TE=30）置于病灶内,所得谱线平稳，信噪比尚好，扫得谱线 HUNTER角倒置，但CHO/NAA峰下面积比值》1，可见脂峰及乳酸峰。
MR意见：左侧额叶、颞叶及岛叶占位，符合肿瘤波谱改变
病理：（左侧额、颞、岛叶）少突胶质细胞瘤（WHOⅡ级）
海马体与老年痴呆症阿尔茨海默病早期诊断的突破
海马体与老年痴呆症阿尔茨海默病早期诊断的突破随着人们寿命的延长和老龄化社会的到来，老年痴呆症成为日益严重的健康问题。
阿尔茨海默病是老年痴呆症最常见的形式，其早期诊断对于及时治疗和干预具有重要意义。
近年来，关于海马体在阿尔茨海默病早期诊断中的突破性研究备受关注。
本文将介绍海马体与老年痴呆症阿尔茨海默病早期诊断方面的最新进展。
一、阿尔茨海默病的早期诊断意义阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，其特征性病理变化是神经纤维缠结和淀粉样斑块的形成。
研究表明，阿尔茨海默病在早期阶段出现的记忆力减退、认知功能下降等症状往往被人们忽视或者归咎于自然老化。
因此，早期诊断对于及时干预、延缓病情进展以及提高生活质量具有重要意义。
二、海马体与阿尔茨海默病的关系1. 海马体的功能和结构海马体是大脑内一对重要的结构，位于颞叶内侧。
其在记忆和学习过程中扮演着重要角色。
海马体与相关脑区的损害被认为是阿尔茨海默病早期发生、进展中的重要因素。
2. 海马体在阿尔茨海默病早期诊断中的突破性研究近年来，通过对海马体相关病理变化的研究，人们在阿尔茨海默病早期诊断方面取得了一系列突破性进展。
这些研究包括但不限于以下几个方面：（1）影像学方法利用磁共振成像技术（MRI）研究海马体的结构和体积变化，可以在阿尔茨海默病早期发现海马体萎缩的情况。
这为早期诊断提供了一种无创、非侵入性的方法，有助于及早发现病情变化。
（2）生物标志物的发现一些研究人员通过检测脑脊液中的生物标志物（如β淀粉样蛋白、tau蛋白等）来评估患者海马体和相关脑区的病理改变。
这些生物标志物的变化可以用于阿尔茨海默病早期的筛查和诊断。
三、海马体与阿尔茨海默病早期诊断的前景通过对海马体与阿尔茨海默病早期诊断的研究，我们可以看到未来的前景是光明的。
基于海马体结构和功能的研究，相信我们能够找到更加精准和有效的方法来早期诊断阿尔茨海默病。
除了磁共振成像技术和生物标志物的运用，近年来人工智能的发展也为早期诊断提供了新的思路。