线粒体功能失调与胰岛素抵抗

线粒体功能失调在胰岛素抵抗中作用

（Jeong-a Kim, Yongzhong Wei, James R. Sowers Role of Mitochondrial Dysfunction in Insulin Resistance Circulation Research 102（4）401-14, 2008

胰岛素抵抗是肥胖，2型糖尿病和包括高血压，血脂紊乱的心代谢综合症的特征之一，这些因素都归结于心血管病危险。胰岛素在经典胰岛素靶组织（骨骼肌，脂肪和肝）的代谢作用，以及在非经典组织的作用（心血管组织）有助于解释胰岛素抵抗和代谢紊乱是心代谢综合症和心血管病的核心病因。糖和脂通过细胞线粒体代谢产生能量，当营养素氧化不充分，ATP产生/氧消耗比例低，导致超氧离子产生。活性氧类形成可增加突变率和刺激致炎过程的不良结局。除活性氧形成外，遗传因素、衰老和线粒体生物起源减少等都促进线粒体功能失调。这些因素也导致经典和非经典胰岛素靶组织胰岛素抵抗，而起源于线粒体功能失调的胰岛素抵抗可能促进代谢和心血管异常，和相继的心血管疾病。因此改善线粒体功能的干预可能改善胰岛素抵抗，这些观察提示线粒体功能失调可能是胰岛素抵抗和相关并发症的中心原因。

胰岛素抵抗，心代谢综合症主要特征与组织肾素-血管紧张素系统活性提高关系，综合症成分间连接增加有关。研究显示刺激血管紧张素II的1型受体增加AngII的表达可以引起骨骼肌和肝线粒体（图1）和心脏（图2）功能和形态改变，阻断 AT1R减少啮齿类模型动物过度肾素-血管紧张素系统的氧化应激和线粒体结构和功能异常。代谢调节主要依赖在能量稳态起重要作用的线粒体（通过代谢营养素，产生ATP和热量），能量摄取和消耗之间不平衡导致线粒体功能失调，其特征为能量产生（ATP产生）/呼吸的比例降低。遗传和环境因素包括运动，食物，衰老和应激都影响线粒体功能和胰岛素敏感性。已经表明线粒体功能失调与骨骼肌和其他组织（肝，脂肪，心脏，血管和胰腺等胰岛素抵抗相关，因此对许多慢性疾病部分因线粒体功能失调引起的胰岛素抵抗可能是一个共同的病理生理上的因素。

线粒体功能

线粒体分内外膜，线粒体呼吸链位于内膜，ATP主要通过2步产生，NADH（或FADH2）氧化和ADP 磷酸化形成ATP (氧化磷酸化)[OXPHOS]). 这些反应偶联于线粒体，在喜氧机体的氧化磷酸化是充分有效和产能存能途径，葡萄糖通过糖酵解和三羧酸循环或脂肪酸β氧化产生NADH或FADH2 ，NADH或 FADH2被氧化成NAD+或FAD而质子通过复合物I，III，IV被泵到线粒体膜间，然后通过呼吸链复合物电子从NADH或FADH2转移给O2,最终产生H2O. 跨膜质子梯度是ATP合成酶（F0F1-ATP 酶）从ADP产生ATP的驱动力。ATP通过腺嘌呤核苷酸转运体与ADP交换进入细胞浆，用于需要能量的各种细胞事件。另外通过质子漏出机制，线粒体产热，质子从膜空间漏出到线粒体基质（解偶联）减少质子移动力和替代ATP的产热，在减少质子梯度中解偶联蛋白Uncoupling proteins (UCPs)起主要作用。 UCP1 专有性表达在褐色脂肪组织，UCP2 到处都有表达，而UCP3表达在骨骼肌 。UCP1（～10%膜蛋白）调节适应性产热，而,UCP2 和 -3 在产热中似不起作用。事实上

UCP2 或-3 过表达降低(ROS)产生，刺激代谢速率和保护性对抗体重增加和胰岛素抵抗。但UCP3敲除小鼠出现严重氧化损伤，这些证据提示UCP通过调节热和ROS的产生在线粒体功能中起重要作用。

图3.线粒体呼吸链和营养素代谢由葡萄糖酵解或三羧酸循环，脂肪酸β氧化产生还原剂(NADH 或FADH2) ，而NADH 或FADH2被氧化成 NAD+ 或FAD, 电子被携带到复合物I(NADH–辅酶Q还原酶)。复合物II（琥珀酸辅酶Q还原酶），复合物III（辅酶Q-细胞色素 c还原酶）,复合物IV（细胞色素C氧化酶），最终将氧分子产生水。NADH 或FADH2氧化产生将质子(通过复合物I,III,IV 质子被泵到内外膜空间), 泵出的质子增加跨膜电化学梯度，该化学梯度对于FDF1-ATP酶（ATP 合成酶）产生ATP的驱动力，另外泵出的质子可以通过UCP漏出到线粒体基质，减少质子梯度和产生热能，产生的ATP或热量受机体能量需要的控制 。ANT：腺嘌呤核苷酸位移体

好氧机体通过耗氧从营养素产生能量，真核细胞能量产生（主要以ATP形式）主要受线粒体控制（将营养素代谢与氧化呼吸相联系）

线粒体功能损伤

有证据表明线粒体功能损伤与2型糖尿病和年龄相关的胰岛素抵抗有关。已经假设线粒体基因组对多种致突变应激物比较敏感，因为线粒体基因更靠近ROS源且不被组蛋白保护，线粒体基因组仅组成编码顺序而核DNA含非编码序列，事实上在线粒体tRNA ILE基因自然发生的胸嘧啶核苷-胞啶突变与高血压，高胆固醇血症和低镁症表型有关。另一突变 A3243G, 在编码tRNA(Leu UUR)线粒体DNA的突变引起胰岛素分泌损伤。乙酰辅酶A脱氢酶缺乏的患者有心肌病，肝功能损伤和神经性紊乱的显型。在UCP2促进物多形性与肥胖发病率降低，胰岛素分泌减少和高2型糖尿病发生率有关，胰岛素抵抗中包括编码线粒体蛋白的核基因。通过核或线粒体基因可遗传的遗传因子可能通过线粒体功能性损伤影响心代谢综合症和心血管病的病因

图4. 线粒体功能损伤机制 营养素过度摄取，包括FFA或高血糖状态增加 ROS产生减少线粒体生能作用，引起线粒体功能损伤，从而导致β氧化和ATP产生的降低，ROS产生增加，导致胰岛素抵抗，糖尿病和心血管疾病。

线粒体生物起源

胰岛素抵抗，肥胖或2型糖尿病患者骨骼肌线粒体少而小。线粒体的数量和大小与其氧化能力相关 。线粒体氧化能力降低相伴由线粒体基因组（细胞色素c氧化酶1）和核（琥珀酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶）编码的线粒体蛋白表达减少。线粒体生物起源的分子机制部分通过PPAR辅助激活因子-1（PGC）-1而驱动，脂肪组织生热起作用的UCP转录调节物中发现PGC-1α，细胞需要ATP 时，包括运动，冷暴露和禁食时PGC-1α表达增加。 PGC-1是核转录因子（包括核呼吸因子nuclear respiratory factor (NRF)-1和PPAR-γ和α）的辅助因子， NRF-1调节许多线粒体基因的表达，包括氧化磷酸化 （OXPHOS） 基因和线粒体转录因子A (TFAM),它们对于线粒体基因表达和线粒体基因组的复制是重要的，胰岛素抵抗和2型糖尿病患者PGC-1 表达降低。 糖尿病患者NRF-1

表达减少，但PGC-1表达的减少依赖年龄，因此 胰岛素抵抗患者可能因为PGC-1α和PGC-1β表达降低在他们肌肉中线粒体数量减少，由于PGC-1的表达受内皮NO合酶(eNOS)/NO/cGMP/PGC-1 激活轴的调节，在线粒体生物起源中eNOS起重要作用。事实上eNOS缺乏小鼠出现胰岛素抵抗和高血压，在脂肪酸代谢有缺陷和少量线粒体。外源性NO或cGMP增加线粒体的生物起源.而cGMP

激活PGC-1的机制尚不清楚。调节线粒体生物起源的另一重要因子是AMP-激活的蛋白激酶（AMPK）。药理学激活AMPK蛋白的药物(β-胍基丙酸 [βGPA] 或 5‘D-aminoimidazole

-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside[AICAR]) 通过PGC-1α和NRFs增强线粒体的生物起源。 βGPA 提高野生型小鼠线粒体DNA的含量和PGC-1α和细胞色素c的表达。运动刺激AMPK,

通过直接在苏氨酸和丝氨酸残基的磷酸化而激活PGC-1。这种磷酸化可能根本上增进线粒体的生物起源。

Boushel 等观察到2型糖尿病患者线粒体DNA含量已经正常化的线粒体功能与正常健康人无有意

义差异 但DNA微阵列研究表明关于线粒体生物起源，PGC-1的表达可能应答于包括2型糖尿病和胰岛素抵抗的代谢紊乱，这些结果提示线粒体数量减少导致线粒体功能降低。2型糖尿病和肥胖者次肉膜线粒体电子转运活性低于瘦者活动成年人，这减少了的线粒体电子转移活动部分归结于减少线粒体含量，但线粒体功能的降低程度超过用含量降低来解释。

2型糖尿病双亲胰岛素抵抗子女与对照组比较PGC-1α, PGC-1β, NRFs,和TFAM mRNA的表达无不同，但线粒体功能有意义降低，这些结果提示减少的线粒体生物发生不能完全说明线粒体功能失调，因此线粒体功能异常，包括ATP产生和氧化呼吸，线粒体生物发生与能量代谢和胰岛素抵抗有联系。

氧化应激

线粒体外氧消耗可以通过非酶和其他酶促反应发生，包括NADPH氧化酶，黄嘌呤氧化酶，解偶联NO合酶, D-氨基氧化酶, p450 细胞色素和脯氨酸羟化酶, 但线粒体是生产ROS的主要场所 (占细胞总摄取氧的0.2% ～ 2% ). ROS主要在线粒体复合物I (NADH CoQ 还原酶)和复合物III(bc1 complex)产生。当给线粒体呼吸链提供过量电子可增加ROS的产生，这些过量的电子转运给氧，相继形成超氧化合物，自发或SOD形成过氧化氢。当质子梯度高和氧消耗低（ATP需要）出现高速率产生ROS。过量卡路里摄取和低能量消耗可引起高质子驱动力和少ATP需求。因此电子占领绝大多数电子载体，过量电子被转移给氧而没有产生ATP。当运动增加ATP需求，电子转运偶联到ATP产生，质子运动力减少。尽管细胞内保护机制（SOD，过氧化氢酶，减少谷胱甘肽），过量 ROS 对细胞生理有害。线粒体产生的ROS损伤蛋白质，DNA和膜脂质从而导致线粒体功能失调 衰老

一些衰老的假说包括累积DNA损伤, 线粒体功能失调，端粒丢失，基因表达改变和氧化损伤，但准确的衰老机制仍不清楚。随年龄增长脂肪质量逐步增加，特别内脏脂肪，每日能量的付出和身体活动趋于减少。由于能量生产的调节依赖ATP的需要，随年龄而减少的能量付出减少降低ATP 的需要。在动物和人，这就导致衰老骨骼肌和心脏氧化能力降低。除增加ROS产生和降低ATP生成和呼吸，老的线粒体在形态上发生改变。线粒体数量和功能降低的老人的离体线粒体呼吸降低。 基因表达亚型研究证明与脂肪酸氧化有关的基因随年龄改变，线粒体密度和氧化能力也随之降低。人线粒体(mt)DNA在控制mtDNA复制特殊区年龄依赖点突变可能损伤线粒体生物起源。在PGC-1年龄依赖的减少可能说明老年人氧化磷酸化的降低，这与胰岛素抵抗的老年人所见氧化磷酸化有～40%的减少。老年大鼠AMPK-α2 的激活钝化，因为AMPK-α2通过激活PGC-1α在线粒体生源论中起重要作用。这是衰老促进线粒体生物起源降低和胰岛素抵抗的附加机制。因此遗传因素，线粒体生物起源改变，ROS增加和率领都促进与胰岛素抵抗有关的线粒体功能失调。 胰岛素抵抗

胰岛素的非经典作用与心血管，肾和神经功能有关，可能解释为什么胰岛素抵抗与高血压，心

血管病，肾病，视网膜病变和神经系统疾病有关。

胰岛素抵抗的病理生理学

胰岛素抵抗的特征是细胞或组织对生理水平的胰岛素缺乏正常应答能力。遗传与环境因素包括衰老与肥胖，缺乏运动，应激都促进胰岛素抵抗。糖和脂代谢紊乱可导致与多种病理状态相联系的胰岛素信号缺乏。因此胰岛素抵抗的分子和细胞机制的显示对于理解多种与胰岛素抵抗有关疾病的病原有积极意义。

应激，脂代谢障碍或过度能量摄取引起循环中游离脂肪酸（FFAs），升高血浆FFA导致FFA，甘油二脂和甘油三脂蓄积于非脂肪组织，包括骨骼肌，肝，心脏和β细胞。事实上脂质浸润和人和啮齿类摄取高脂肪减少胰岛素刺激葡萄糖处置，这些证据提示脂代谢缺陷导致胰岛素信号传递损伤是胰岛素抵抗的主要机制

代谢组织

胰岛素抵抗与人肌肉线粒体数量，异常形态，低水平线粒体氧化酶和低水平ATP合成有关。急性脂质浸润或慢性血浆FFA水平升高引起肝胰岛素抵抗，血浆FFA水平升高导致细胞内与肝和骨骼肌胰岛素抵抗有关的脂质蓄积 ，糖尿病患者与非糖尿病患者比较肌细胞内脂质蓄积导致糖分解/氧化酶活性比例减少，它与胰岛素敏感性呈负相关 。因此细胞内脂质蓄积引起2型糖尿病患者及其子女骨骼肌线粒体氧化能力的降低

在非酒精性脂肪肝患者发现线粒体异常，包括超微结构损伤，mtDNA耗竭，呼吸链复合物活性降低和线粒体β氧化损伤。这些异常的线粒体与非酒精脂肪肝有关，它可导致肝硬化和其他肝损伤，在Ren2肝（鼠肾素转基因过表达，胰岛素抵抗和高血压大鼠模型，也见异常形态的线粒体，这提示肾素组织表达增加引起可能导致非酒精性脂肪肝的线粒体异常。虽然肾素引起线粒体异常的详细机制尚不清楚，通过NADPH氧化酶产生ROS可能是Ren2模型大鼠引起线粒体异常和肝功能异常的可能机制之一。

肥胖者过负荷甘油三脂的脂肪组织，和血脂紊乱引起非脂肪组织葡萄糖代谢缺损和胰岛素抵抗的脂质分解和FFA释放增加。相反脂肪组织过量丢失，脂肪营养不良也导致胰岛素抵抗和2型糖尿病。

脂质贮存损伤的脂肪细胞在其他组织产生脂毒性和与细胞内脂质蓄积有关的代谢异常。但脂肪细胞释放正或负调节代谢通路的脂激肽，包括瘦素。脂联素，resistin和肿瘤坏死因子α（TNF α）。关于脂肪组织能量摄取和支出的内分泌和非内分泌作用在胰岛素抵抗中起重要作用。线粒体数量和包括在线粒体生物起源中的基因表达在2型糖尿病或病态肥胖患者脂肪细胞中有意义降低。在胰岛素抵抗代谢组织，包括骨骼肌，肝和脂肪均发现线粒体数量降低，线粒体基因表达降低，异常线粒体形态和氧化磷酸化功能异常。这些异常与细胞内脂质蓄积，胰岛素抵抗和2型糖尿病和非酒精脂肪肝有关

心血管组织M

心血管病包括冠心病，高血压，心衰和脑卒中都与胰岛素抵抗和内皮功能紊乱有关。在肥胖和胰岛素抵抗OB/OB小鼠FFA浸润促进胰岛素抵抗，减少线粒体氧化能力，心效能和ATP生产，提高心肌氧耗，此外心肌脂质蓄积引起啮齿类和肥胖者脂毒性损伤和心功能失调，包括舒张功能失调，左室肥大和隔膜收缩损伤，这些结果提示线粒体氧化能力降低促进心功能失调，在心肌细胞线粒体约占体积的20～30%。与氧化骨骼肌（如比目鱼肌）～67% 比较，糖分解肌肉如腓肠肌仅占2% ～3%。大鼠抑制线粒体转录因子和氧化能力促进心衰，心脏抗氧化能力相对比较低，使其对氧化应激比较敏感，而结构和功能异常，心氧应激增加与心室肥大，收缩和舒张功能异常和异常胰岛素代谢信号有联系。一些研究表明线粒体氧化能量和线粒体形态和功能之间的联系，包括ATP产生和线粒体ATP激活钾通道激活损伤。胰岛素抵抗大鼠心肌组织电镜分析证实异常形态线粒体数量增加。氧化应激肥大心脏与线粒体数量增加有联系。同样这些改变可能呈现对更大能量需要以及氧应激适应性改变。但病理性肥大，线粒体数量和DNA含量减少。胰岛素在心脏的另一个重要作用是提高心肌血流量和减少冠脉血管阻力。在2型糖尿病和心衰前就出现依赖内皮扩血管作用的损伤和伴心肌脂质蓄积的葡萄糖耐受。因此线粒体在心脏的作用是重要的。心线粒体功能异常可能促进各种心血管疾病，包括冠心病，高血压，心肌病和心衰。

虽然已经强调胰岛素抵抗与内皮功能失调之间的联系，但内皮细胞线粒体的功能尚不清楚

内皮细胞75%的ATP来自糖酵解，因此氧化代谢在血管内皮并不重要，但内皮细胞线粒体作为局部氧浓度感受器和细胞内[Ca2+] 和[NO]生产的调节剂在细胞内信号转导中发挥重要作用。 Brownlee提示对于大血管和微血管线粒体功能失调作为通过ROS产生的统一机制出现。通过阻断ROS从线粒体产生，或 通过UCP-1，锰SOD过表达而抑制内皮功能失调引起的高血糖。在血管内皮细胞eNOS在胰岛素刺激NO生成和扩血管，以及线粒体生物来源中起重要作用。 eNOS缺乏小鼠是胰岛素抵抗和高血压和血脂紊乱。因此胰岛素抵抗降低eNOS活性，相关线粒体功能失调损伤可能导致心衰，心肌病和冠心病等的多种心功能异常。

图 6. 假想的因线粒体功能失调引起的胰岛素抵抗分子机制

FFAs 激活炎性信号和减少ATP产生，促进线粒体功能失调和LCFA-CoA ，DG蓄积。脂代谢物蓄积激活PKCs.，NADPH 氧化酶和ANG II 产生 ROS引起线粒体功能失调，进一步增加ROS产生，它引起丝/苏氨酸激酶（包括IKKβ，JNK，PKCs）的激活，它增加IRS蛋白丝氨酸磷酸化，接着导致胰岛素抵抗。增加IRS1/2丝氨酸磷酸化导致胰岛素下游信号通路活性降低，包括PI3K, Akt, and PKCξ, 在降低糖摄取，增加葡萄糖生产和减少扩血管和胰岛素分泌上达到顶点。减少胰岛素效应（胰岛素抵抗）引起糖尿病和心血管病。 PDK-1 为 3’-phosphoinositide-dependent protein kinase 1

胰腺β细胞

胰岛素抵抗患者当胰腺β细胞不能分泌足够的胰岛素以维持正常血糖就可以发展成2型糖尿病 2型糖尿病患者的胰腺β细胞不能理想地感受血糖，进一步损伤胰岛素分泌，线粒体葡萄糖氧化产生ATP，使ATP/ADP的比例增加，该比例主要受线粒体功能的调节，ATP/ADP比例增加有利于抑制钾通道（K ATP），导致浆膜去极化，电压门控的钙通道开放，钙内流和胰岛素分泌。因此线粒体功能与β细胞功能密切相关。此外当线粒体基因从β细胞移去，胰岛素分泌受损，而用正常线粒体重新移植，胰腺β细胞功能得到恢复。对于健康的β细胞线粒体的功能非常重要，而线粒体功能异常可能通过影响胰岛素分泌或作用影响2型糖尿病的病理过程。

线粒体功能时常与胰岛素抵抗之间的信号转导

胰岛素信号

胰岛素与其受体α亚单位结合导致IR酪氨酸残端自身磷酸化(即受体NPEY )和增进受体酪氨酸

激酶活性，激活受体磷酸化胰岛素受体底物(IRS) 家族成员和激活 phosphatidylinositol

3-kinase (PI3K),一磷脂激酶，磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸产生磷脂酰肌醇3，4,5-三磷酸盐，受体酪氨酸激酶包括胰岛素受体激动IA类PI3K异型（由催化亚单位(p110α, p110β, p110δ)和调节亚单位(p85α, p50α, p55α, p55γ, p85β)组成的异二聚体。PI3K激活导致多种下游丝氨酸激酶，包括磷酸肌醇依赖激酶-1，蛋白激酶B(Akt), 非典型蛋白激酶C(PKC),和其他丝氨酸激酶,在多向生物作用和胰岛素代谢功能上使其达到顶点，Grb-2的 SH2 结构域结合于 Shc 激活GTP交换因子 Sos, 相继激活小GTP蛋白Ras. Ras激活导致激活Raf和丝裂原激活蛋白（mitogen-activated protein (MAP)/细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase kinase） (MEK), 和MAP kinase (MAPK)下游信号转导.

胰岛素信号通路的MAPK分支调节生长，有丝分裂和分化，胰岛素信号转导组成一个有多个反馈环和主要信号之间交谈的复杂网络。除胰岛素经典信号转导，在心脏生长，扩血管和维持血管

张力的作用相似，但生物效应不同 。

图 5. 胰岛素信号转导通路.显示胰岛素信号通路代谢 PI3K 分支和胰岛素组织特异作用 。在肝糖原异生，内皮和心脏促进NO生成，骨骼肌，脂肪组织和心脏葡萄糖摄取中胰岛素信号通路 PI3K分支起重要作用。

胰岛素抵抗的分子机制

胰岛素抵抗可能机制包括

（1）IRS蛋白丝氨酸磷酸化增加 （2）IRS蛋白降解增加(3)磷酸酶活性增加包括 (src homology 2 domain containing inositol 5’-phosphatase 2 [SHIP2], phosphatase

tensin homolog deleted on chromosome ten [PTEN],and phospho-tyrosine phosphatase 1B [PTP-1B]);

(4)胰岛素受体下游信号分子（包括Akt和非经典PKC）激活减低。在胰岛素抵抗动物模型和患者（肥胖或脂质浸润胰岛素抵抗者）观察到IRS家族成员酪氨酸磷酸化减少

解释IRS-1和2酪氨酸磷酸化降低的可能机制是丝/苏氨酸激酶激活（该酶可在多个丝氨酸点磷酸化IRS家族成员），IRS蛋白在特殊丝氨酸残端磷酸化抑制IRS蛋白与IR的相互作用，导致IRS酪氨酸磷酸化减少和相继PI3K激活降低。当特异丝/苏氨酸激酶被遗传性融化或药理性抑制可改善高脂食物引起的胰岛素抵抗。增加致炎信号转导是理解胰岛素抵抗的另一个潜在机制。 FFAs 刺激受体(Toll-样受体)-参与的致炎因子信号转导，从而激活IκB激酶(IKK)β和c-Jun N-端激酶 (JNK)，刺激其他细胞因子的产生，包括肿瘤坏死因子α，白介素-1β，白介素-6，IKKβ和 JNK 是已知的在丝氨酸残端磷酸化IRS-1的丝氨酸激酶，导致代谢性信号传递减少。 用抗炎药或用基因敲除抑制IKKβ或JNK ，改善胰岛素敏感性同期IRS蛋白丝氨酸磷酸化减少。内浆网（ER）是通过丝氨酸激活而引起胰岛素抵抗的另一机制，JNK作为ER应激的结果提高IRS蛋白的丝氨酸磷酸化。化学陪伴包括 4-苯基丁酸和牛磺酸-结合乌索脱氧胆酸 (TUDCA)有意义减少ER应激，

而改善胰岛素敏感性。这种治疗也减少动物模型的脂肪肝和与肝JNK活性，IRS-1丝氨酸磷酸化减少有关。线粒体功能失调和相继的ROS增加，接着激活各种磷酸化IRS蛋白的丝氨酸激酶，导致胰岛素抵抗。ROS通过在丝氨酸残端磷酸化IRS-1的IKKβ激活刺激致炎性信号传导。虽然ROS 参与丝氨酸激酶激活的详细机制尚不清楚，通过抗氧化剂或增加UCP2/3的表达降低ROS的产生可改善线粒体功能和胰岛素敏感性。线粒体功能失调导致脂肪酸代谢产物DG, 和长链脂酰基辅酶A(LCFA-CoA)细胞内蓄积。DG细胞内蓄积（PKCs的别构激活物）激活PKCs，包括提高IRS蛋白丝氨酸磷酸化的PKC-β，δ和θ, 导致胰岛素信号传递抑制和胰岛素抵抗。PKCθ缺乏小鼠可避免脂肪引起的胰岛素抵抗，提示PKCs的激活促进线粒体功能失调，可能引起胰岛素抵抗，因此脂质引起线粒体异常通过直接和间接产生过多的ROS损伤胰岛素信号传导。

治疗干预

药理学干预

刺激线粒体生物起源可能对代谢和心血管病有益，噻唑烷二酮类改善肝，脂肪和心脏的胰岛素抵抗以及β细胞的功能。其提高胰岛素敏感性的分子机制部分通过提高线粒体生物起源，二甲双胍是另一胰岛素敏感剂，有报告该药可减少ROS的产生，增加PGC-1α的表达和刺激AMPK，二甲双胍通过减少氧化应激和刺激线粒体生物起源（通过激活AMPK/PGC-1/NRFs轴）改善线粒体功能。已有的研究证实提高组织血管紧张素II增加NADPH活性和组织ROS，这与线粒体结构与功能异常有关。减少ANG II作用，减少ROS产生和改善线粒体功能的药物也可提高胰岛素敏感性，例如人和动物模型已证实血管紧张素转换酶抑制剂改善胰岛素敏感性和阻断血管紧张素引起的氧化应激。过量组织血管紧张素引起胰岛素抵抗，心肌病，高血压和肾衰，可能因为线粒体功能失调，因此血管紧张素受体阻断药或血管紧张素转换酶抑制药通过促进线粒体功能 生物起源发挥对多种病理状态的有益作用。这些药物作用的详细的分子机制尚未确定。减少血管紧张素受体参与的ROS产生可改善线粒体功能和改善胰岛素参与的代谢作用。 增加ROS引起线粒体功能失调，而线粒体功能失调进一步产生更多ROS和脂副产品，包括LCFA-CoA和DG. 因此用抗氧化补充物对于打断该循环有益。事实α-硫辛酸减少高血糖和提高大鼠骨骼肌GLUT4含量，但α-硫辛酸具有抗ROS抑制胰岛素信号转导的作用。虽然口服维生素C不有意义影响2型糖尿病胰岛素抵抗和内皮功能，动脉维生素C 改善2型糖尿病患者以来内皮的扩血管作用。Tempol, 超氧清除药能改善心血管功能失调，使血管紧张素II引起的胰岛素抵抗正常化，改善线粒体功能和形态。

运动

流行病研究表明低氧运动与增加死亡率和心血管病有关。 有氧运动通过刺激PGC-1，NRF-1，TFAM 刺激线粒体生物起源，耐力运动训练增加线粒体大小，数量和氧化能力，有利于改善全身葡萄糖代谢。 通过身体活动增加eNOS的表达可刺激线粒体生物起源。适度身体运动结合减轻体重通过增加骨骼肌电子传递链活动和增加线粒体脊改善胰岛素敏感性 。线粒体基因和线粒体生物起

源年龄相关的减少可以用有氧运动恢复，因此运动可通过激活AMPK，PGC-1α改善葡萄糖和脂代谢

限制热量

限制卡路里增加从酵母到哺乳类的生命长度。限制卡路里改善与葡萄糖和脂质代谢有关的心代谢综合症有关的许多病理生理状态。研究显示，应激效应基因和氧化应激诱导基因的表达岁年龄增进，而能量代谢基因表达降低，在某些研究表明限制卡路里增加人UCP2 和 -3 的表达。限制卡路里增加线粒体生物起源，氧耗，ATP生产 和 SIRT1 (NAD_-dependent deacetylase) 的表达（通过eNOS ）。在限制卡路里的生理作用中. SIRT家族成员起重要作用。 SIRT1, -3和 -4 在代谢中的特殊作用已在多个组织叙述。 SIRT1激活PGC-1α, 导致线粒体生物起源，限制卡路里改善线粒体生物起源和功能部分通过增加NO的生产。限制卡路里减少ROS的产生，以上作用改善葡萄糖和脂代谢以及胰岛素抵抗

图7. 药理学干预，运动和限制卡路里可改善线粒体和胰岛素敏感性，使代谢和心血管功能正常 总结与展望

胰岛素抵抗在心代谢综合症，2型糖尿病和相伴心血管并发症的病原中起中心作用，过度营养和久坐姿势引起与线粒体功能失调有关的多种病原学状态，遗传因素，减少线粒体生物起源，氧应激增加和衰老可能是线粒体功能失常的原因，而失常的线粒体功能产生更多的ROS，导致恶性循环。抗氧化剂通过清除自由基改善线粒体功能和胰岛素抵抗，但脂质蓄积和过量ROS刺激多种丝/苏氨酸激酶和抑制胰岛素信号传导的炎性信号通路。虽然已经确定一些应答于胰岛素抵抗的丝/苏氨酸激酶，但ROS激活这些激酶的详细机制仍不清楚。阻断 AT1R和清除ROS 预防啮齿类心脏，血管和肝功能异常，以及组织血管紧张素II过表达引起的线粒体功能异常。

这些观察提示血管紧张素II通过不同于升高FFA的机制促进线粒体功能异常。

过量组织Ang II导致 NADPH 氧化酶活性增强，导致ROS增加和与胰岛素抵抗，心功能时常，血管炎症和NO参与扩血管作用减弱有关的线粒体功能异常。Ang II激活NADPH氧化酶产生ROS可能

损伤细胞蛋白或影响线粒体生物起源和功能的转导信号系统，但机制尚不清楚。在胰岛素抵抗的骨骼肌可见脂质细胞内蓄积。

脂质浸润减少葡萄糖转运和ATP的合成，但不清楚是否减少ATP合成引起胰岛素抵抗还是胰岛素敏感降低导致ATP合成降低。在脂质浸润的骨骼肌肌细胞内甘油三脂的含量与对照组不同。

因此脂质代谢物，包括 LCFA-CoA和 DG蓄积,并不有利于原位脂质合成，相反减少脂肪酸在线粒体内β氧化，减少线粒体功能与过量肌细胞内脂质含量之间因果关系是研究的热点。

线粒体数量减少可能是胰岛素抵抗的机制，线粒体生物起源和与能量状态有关的OXPHOS基因表达减低并没有完全确定，需进一步研究。线粒体功能失常似在代谢和心血管病中起中心作用。因此调节线粒体功能和线粒体生物起源的治疗方案可能在降低胰岛素作用和胰腺β细胞生产，脂质肝蓄积，骨骼肌损伤，内皮单于扩血管和收缩期和舒张期心肌功能有潜在意义