阿托伐他汀钙合成工艺

阿托伐他汀钙的合成工艺

摘要：对阿托伐他汀钙合成工艺进行分析。通过大量实验，全面优化阿托伐他汀钙的合成路线，选择与工业化生产需求相符合的新工艺，构建阿托伐他汀钙的生产工艺。结果表明：利用元素分析、核磁共振氢谱、红外光谱等分析手段，分析阿托伐他汀钙的结构表征，该合成工艺具有有机溶剂残留量低、产品纯度高、产率高、操作简单、原料易得、反应条件温和等基本特征，与药用标准相符合，适合用于工业化生产中。
明显降低，使社会效益、经济效益明显提高。本文对阿托伐收率为７０．００％；水解反应时间为ｉ．２ｈ时，收率为８１．００％；水
他汀钙的合成工艺进行全面分析，现总结如下。
解反应时间为１．５ｈ时，收率为８５．００％；水解反应时间为１．８ｈ时，
为美国辉瑞公司，可用于高胆固醇血症的临床治疗以及预防行２ｈ搅拌，并给予抽滤，在７０℃ 温度下将滤饼放置在真空状
中【１］。阿托伐他汀钙主要是采用对血脂异常患者和载脂蛋白态下３０ｈ，测量产品质量。
阿托伐他汀钙在最后一步合成时，在改变水解反应时间
最近几年，国内外开始重视研究阿托伐他汀钙药物的制作工的情况下，维持其他条件不变，可以得知以下数据：水解反
艺，通过对其合成工艺进行优化，促进用药成本、生产成本应时间为０．５ｈ时，收率为４５．００％；水解反应时间为１．０ｈ时，

阿托伐他汀钙合成工艺

阿托伐他汀钙合成工艺
阿托伐他汀钙合成工艺反应原理：
N
F
O O
O
H
2
O O O
N
F
O
N
O O O +
AT-9M-4AT-10
N
F
O N
O O O
N
F
O
N
OH OH O
N
F
O N
OH OH O
N
F
O
N O
OH OH O
2
Ca++
AT-10AT-11
AT-11
AT
精
制
精品阿托伐他汀钙
AT-10的合成
在有回流冷凝器的园底烧瓶中，加入41.7克（0.1mol）M-4,28.7克（0.1mol）AT-9，0。

002mol 的对甲苯磺酸，200ml甲苯，加热回流反应，并用分水器将反应生成的水分掉，6小时后，降温，
减压整除甲苯，加入100ml叔丁基甲基醚(MTBE)分散，过滤出固体，水洗，直接用于下一步反应。

AT的合成。

园底烧瓶中，加入上一步物料，甲醇40ml，氢氧化钠（0。

105mol）的水溶液200毫升，加热到55度水解1.5小时至溶液彻底变澄清，降至室温，用80*2叔丁基甲基醚洗涤；水溶液（即AT-11）重新加热到55度，搅拌滴加一水合醋酸钙（0.53mol）的水溶液，并在此温搅拌两个小时，冷却至20度，过滤，水洗得产物,70度减压干燥，得白色固体。

总收率85%。

AT 的精制：
用甲醇水加热回流脱色，冷却析晶，过滤得白色晶体。

70度以下减压干燥。

收率94% .。

阿托伐他汀钙胶囊生产工艺规程

类别：技术标准编码：阿托伐他汀钙胶囊生产工艺规程版次：□新订□替代：制定：年月日审核：年月日批准：年月日生效日期：年月日复制：份共页颁发部门：分发部门：目录1．引言2．依据3．适用范围4．责任5．内容5．1．品名5．2．剂型5．3．产品概述5．4．处方5．5．生产工艺流程5．6．生产工艺操作要求及工艺技术参数5．7．批、批量及批号的规定5．8．生产过程的质量控制5．9．原辅料、半成品、成品的质量标准5．10．包装材料的要求5．11．原辅料、半成品、成品的贮存条件及半成品贮存期5．12．标签、说明书的内容5．13．设备一览表5．14．技术安全、劳动保护与工艺卫生5．15．物料消耗定额5．16．物料平衡计算公式5．17．劳动组织及岗位定员5．18．操作工时与生产周期5．19．附录（当工艺发生变更时填写）1．引言：制订本规程的目的是建立阿托伐他汀钙胶囊的生产工艺规程，以提供生产车间组织生产并进行生产操作。

2．依据：国家食品药品监督管理局《药品生产质量管理规范》（1998年修订）。

3．适用范围：阿托伐他汀钙胶囊的生产。

4．责任：生产车间按该工艺规程组织生产和按该规程编制标准操作程序，生产部、质量管理部负责监督该规程的实施。

5．内容5．1．品名通用名称：阿托伐他汀钙胶囊汉语拼音：Atuofatatinggai Jiaonang5．2．剂型硬胶囊剂。

5．3．产品概述本品为胶囊剂，内容物为类白色粉末。

规格为每粒装10mg，功能主治为降血脂药。

5．4．处方5．4．1．主处方：阿托伐他汀钙（三水合物） 216.4g（以阿托伐他汀计：10.0g）碳酸钙 90.0g交联羧甲基纤维素钠 180.0g硬脂酸镁 20.0g制成 20000粒5．4．2．生产工艺5．5．生产工艺流程用示意图描述如下：5．6．生产工艺操作要求及工艺技术参数5．6．1．过筛阿托伐他汀钙过80目筛（注意操作时避光）。

乳糖，微晶纤维素，碳酸钙，交联羧甲基纤维素钠过60目筛，硬脂酸镁过80目筛。

阿托伐他汀钙母核的合成及工艺研究

阿托伐他汀钙母核的合成及工艺研究
阿托伐他汀钙,是美国Warner-Lambert公司(现与Pfizer公司合并)在1985年8月合成的一种羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-Co A)还原酶抑制剂。

它能同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯的水平,对高血脂症治疗效果显著,可降低心脑血管疾病的患病率和死亡率,也对心脑血管疾病的一
级和二级预防起着重要作用。

4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基苯丁酰胺(1)是合成阿托
伐他汀钙的母核结构,本文主要对其的合成及工艺进行了系统的研究,建立了以
甲基异丙基甲酮和苯乙酸为起始原料,经过酯缩合(收率88%)、N-酰基化(收率91.9%)、酰氯化(收率97%)、Friedel-Crafts酰基化(收率92%)、溴化(收率88%)、亲核取代反应(收率80%)6步反应制得化合物1的合成路线,并对路线中的每步反应进行了优化,在优化条件下,化合物1的总产率达62.8%,高于文献报道的51.4%的收率。

在研究过程中,发现在第一步缩合反应过程中,存在甲基异丙基甲酮的羟醛缩合副产物,所得结构经GC-MS验证,可通过适当控制甲基异丙基甲酮与氢化
钠的搅拌时间,减少副反应的发生,并在反应后处理中使用干燥的HCl气体代替
冰乙酸,操作简单,易于工业化生产。

在第二步反应中,使用三乙胺代替乙二胺,减少了副反应,并通过蒸除反应生成的甲醇,缩短了反应时间。

建立了氧化溴化法,提高溴化过程中溴原子的利用率。

在最后一步反应中,发现了一个溴化物脱溴的副产物,经确认为4-氟苯基苯
乙酮,对该副产物的产生进行了研究,并通过避光减少了副反应的发生,最终产品中可通过重结晶的方法除去该副产物。

调血脂药阿托伐他汀钙的合成研究进展

随着对高脂血症的不断研究和综合治疗经验的积累，疗高治
几得到关键中间体２一（３一［４一氟苯基）一异丙基一苯基一一５３一
＋
Ｆ
脂血症的药物品种及其使用情况也在不断地发生变化…。羟基一３一
３一甲基戊二酰辅酶ＡＨ（ＭＧ— ｏ还原酶抑制剂，称他汀类ＣＡ）简（ａｎ）物，ｓｔｓ药ｔｉ由于作用机制新颖，用范围较为是目前最为经典和有效的调血脂药－。耐被３］
ａｉｓｕｔｅｉｏｔｅｒｇ１ｅｒｓｎｈｓ）Ｔｅｏｈｒｏｅｉｔｐｅａｅｃｉｌ３５一ｉ —ｄｙｒｙｈｐａｏｃｒｇｅｔｔｅｆｍｔｅｃｔｃｒｎｈｉ（ｎａｙｔｅｉ．ｈｔｅｎｓｏｒｐｒｈｒ，ｅｓｉｄｏｅｔｉａｉｆｍｎ，ｈｏｈｄｒｕｔｎｉｓａｈｘｎｃｄａｒ
线提供参考。关键词：血脂药：调阿托伐他汀钙：成合
中图分类号：７６Ｔ６．１Ｒ９２．；Ｑ４０３文献标识码：Ａ文章编号：０６— ９１２１）１— ０４３１０４３（００２００ —０
药学专论
２１年第ｌ卷第２期００９１
调血脂药阿托伐他汀钙的合成研究进展
张宜凡虞心红，
（．上海医药高等专科学校药学系，海１上２１１；２０３８．华东理工大学药学院，上海２０３）０１７

一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011130406.3(22)申请日 2020.10.21(71)申请人江苏阿尔法药业有限公司地址 223800 江苏省宿迁市生态化工科技产业园燕山路5号(72)发明人陈本顺　石利平　叶金星　李大伟　徐春涛　马骧　张维冰　程瑞华　钱若灿　何义　郭炳华　王欢　(74)专利代理机构南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙) 32288代理人吕鹏涛(51)Int.Cl.C07D 319/06(2006.01)B01J 31/10(2006.01)(54)发明名称一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法(57)摘要本发明涉及一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法，以化合物II与2,2‑二甲氧基丙烷为原料，在填充有酸性树脂的固定床反应器中进行催化反应，待催化反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器中进行淬灭反应，得到化合物I粗品，其合成路线如下。

采用本发明的合成方法，反应时间短，收率和纯度较高，反应连续化进行，自动化程度高，工艺步骤简单，生产成本低，适合工业化大规模生产。

权利要求书1页说明书4页CN 112250659 A 2021.01.22C N 112250659A1.一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：在氮气保护和温度不高于10℃的条件下，将化合物II与2,2-二甲氧基丙烷混合均匀后，将得到的混合液泵入填充有酸性树脂的固定床反应器中进行催化反应，反应温度为5～30℃，反应时间为15～70s；待催化反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器中进行淬灭反应，淬灭温度为5～30℃，淬灭时间为15～70s；待淬灭反应后，将得到的料液经脱溶、萃取和析晶后，得到化合物I粗品，其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸性树脂为Amberlite -15树脂；所述碱性树脂为Amberlite IRA -93树脂。

反溶剂沉淀法制备阿托伐他汀钙微粉

ｘ射线衍射分析（ＸＲＤ）：用ＸＲｎ６０００型Ｘ射线粉末衍射仪（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，日本）在５。～５０。范围内，以Ｏ．０５。步长对样品进行扫面，分析其晶体
‘
结构。比表面分析（ＢＥＴ）：用Ａｓａｐ２０ｌｏ型
万方数据
·３ｊ３４ ·
化
工
学
报
第５９卷
（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ，美国）比表面分析仪，用氮气吸附的方法测定阿托伐他汀钙粉体的比表面积，样品用量不少于２ｇ。
活性剂甲基纤维素（ＭＣｚｏ）可以有效地控制颗粒形貌；改变溶液浓度及体系温度可以调整颗粒大小；混悬液经
喷雾干燥得到的干粉是粒度分布均匀的团粒状类球形颗粒，粒径约为１肛ｍ。微粉化产品为无定形，比表面积高
于原料药。此外，还探讨了团粒状类球形颗粒的形成机理。
关键词：阿托伐他汀钙；微粉化；反溶剂沉淀法中图分类号：Fra bibliotekＱ４６０．６
２实验结果与分析
２．１不同实验条件对颗粒形貌和大小的影响２．１．１表面活性剂对颗粒形貌的影响表面活性剂可以影响反溶剂沉淀法制备颗粒的形貌。当甲醇溶液浓度为４０ｍｇ·ｍｌ＿。，体系温度为２０℃时，考察了无表面活性剂及不同表面活性剂存在条件下所得到的阿托伐他汀钙混悬液中颗粒的形貌，结果如图２所示。图２（ａ）是甲醇水体系所得到的颗粒的电镜照片，沉淀足短径约为１ｐｍ、长径较长的薄片。图２（ｂ）～（ｄ）为在３种不同表面活性剂存在条件下所得到的颗粒形貌。当以ＰＥＧ６０００或Ｔｗｅｅｎ８０为表面活性剂时，沉淀为纤维状；以ＰＥＧ６０００为表面活性剂时短径约为５００ｎｍ；以Ｔｗｅｅｎ８０为表面活性剂时，短径约为２００ｎｍ。由图２（ｂ）、（ｃ）可以看出，ＰＥＧ６０００和Ｔｗｅｅｎ８０可以改变阿托伐他汀钙的粒径，但对形貌影响不大。而以ＭＣ：。为表面活性剂时可以显著改变颗粒形貌和大小，如图２（ｄ）所示，沉淀为较均匀的球形颗粒。因此，本实验选择ＭＣ。。为阿托伐他汀钙反溶剂沉淀体系的表面活性剂。２．１－２药物浓度对颗粒大小的影响在反溶剂沉淀过程中，溶液浓度对颗粒的影响较大。在ＭＣ：。用量为１ｍｇ·ｍｌ～，体系温度为２０℃条件下，分别考察了２０、４０、６０、８０、１００ｍｇ·ｍｌ＿１这５个浓度对颗粒大小的影响。

阿托伐他汀钙的制备方法[发明专利]

专利名称：阿托伐他汀钙的制备方法专利类型：发明专利
发明人：李瀛,程文,张宪恕,薛吉军,张涛申请号：CN201010100932.5
申请日：20100122
公开号：CN101805279A
公开日：
20100818
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开一种阿托伐他汀钙的制备方法，先合成阿托法它汀钙的主环片段式5化合物，同时合成侧链片段式16化合物，然后将主环片段式5化合物与铡链片段式16化合物进行吡咯环化反应，得到连片的中间体式17化合物，然后脱去式17化合物中的保护基、对式17化合物中的酯基进行皂化反应得到阿托伐他汀的钠盐式18化合物，然后向式18化合物的水溶液中加入氯化钙水溶液过滤得到阿托伐他汀钙。

本发明原料价廉易得，而且合成产率较高，可以克服现有技术的不足。

申请人：绍兴民生医药有限公司,甘肃皓天化学科技有限公司
地址：312071 浙江省绍兴市袍江工业区汤公路315号
国籍：CN
代理机构：绍兴市越兴专利事务所
代理人：蒋卫东
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