新版GMP疑难问题及解答16
技术实施新版GMP技术性问题答疑500题-不看后悔
技术实施新版GMP技术性问题答疑500题-不看后悔215. 灭菌柜升温过程中若有一个温度探头损坏，不能全部探头都达到灭菌温度，这种情况应该怎么处理？（FL1-71（一）答：我国规范附录1：无菌药品第十二章第七十一条（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置；….从法规的高度指出了解决这一个问题的原则。
当出现某个温度探头损坏时，一种办法是人工屏蔽，将其从控制程序中排除，在灭菌结束后，仍可根据记录及其它参数的信息确定产品的无菌保证水平；另一种方式是程序设计中自动删除。
216. 非最终灭菌B+A区域使用的直接接触药品的工器具的灭菌是否必须使用纯蒸汽灭菌柜？（FL1）答：是的，如灌装泵、软管、灌装针等就采用纯蒸汽灭菌，因为工艺蒸汽中有添加物，不可能在明知有添加物的情况下，让产品经受交叉的污染的风险。
然而，目前国内有些灌装设备不能灭菌，例如一些可流通蒸汽灭菌小容量注射剂，那么就只能采用适当方式的消毒了，但最终产品应达到所要求的无菌保证水平（见无菌药品附录一第四十七条）。
217. 灭菌柜验证时，是否每个灭菌柜条件的空载，最小装载和满载、半载均需要做至少三批验证？每年再验证时是否也需要如此？（FL1）答：让我们来考虑一个问题，空载热分布的实际意义和适用场合。
空载热分布主要适用于蒸汽灭菌，因为蒸汽灭菌时，灭菌柜中有空气，而蒸汽本身也含有~3.5%的不凝性气体（空气），它们是造成冷点的关键因素。
如是水浴（低压过热水淋）灭菌，空载与装载情况完全不同，装载方式的影响很大，空载试验并无多大意义，它实际上已被热穿透试验所涵盖，可以不做，或只做一次，了解大体情况而已。
并列安装、完全相同的灭菌柜有三台，如果运行稳定，也不需要遵循所谓每年每台至少三批的“规则”，可采用最小装载和满载及灭菌运行适当组合的方式处理，以既减少了工作量，又达到设备运行受控的目的，当然，这些均应以质量风险管理为基础。
(整理)新修订药品GMP实施解答
新修订药品GMP实施解答新修订药品GMP实施解答（一）1.问：我厂冻干车间准备改造，目前正在设备调研，设备厂家建议在灌装线上加装动态监测的风速测定仪，是否必须要有风速测定仪才能通过新修订药品GMP认证？答：根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十条和第十一条规定，应对悬浮粒子和微生物进行动态监测。
没有明确要求对风速进行动态监测，企业可以根据自身的具体情况，经综合评估后决定是否进行风速的动态监测。
2.问：规范要求在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌是否需要在全过程进行动态监测？答：根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十一条规定，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。
监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。
动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。
成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。
这里强调的是对无菌生产的环境必须进行动态监测来评估微生物状况，这个动态监测并未要求全过程进行。
药品生产质量管理规范中还规定了“动态取样应当避免对洁净区造成不良影响”。
企业应对采取的监测方法和程序进行评估。
尤其要考虑到浮游菌采样过程及相关干预可能会对关键区的气流组织产生影响。
所以，在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌不需要进行全程动态监测。
3.问：规范规定“取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致”。
如何理解“与生产要求一致”，是与物料将被使用的生产环境一致还是与物料本身生产的环境一致？答：药品生产质量管理规范的完整要求为“第六十二条通常应当有单独的物料取样区。
取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。
如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。
”药品生产质量管理规范的要求是为了控制在取样过程中引入的污染和交叉污染风险。
从风险角度看，取样的条件与被取样物料的生产条件一致不会放大污染和交叉污染的风险，所以取样区的空气洁净度级别应不低于所取样物料将被使用的生产条件是可以接受的。
新版GMP知识问答
新版GMP知识问答一、填空题1. 企业应当严格执行《药品生产质量管理规范》，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。
2. 关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。
3. 质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。
4. 所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。
5. 任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。
6. 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。
7. 生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。
8. 操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。
9. 药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
10. 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。
11. 存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。
12. 设备的维护和维修不得影响产品质量。
13. 用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。
14. 主要固定管道应当标明内容物名称和流向。
15. 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。
16. 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
17. 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。
必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
18. 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。
19. 通常应当有单独的物料取样区。
新版GMP：必须重视的16个生产管理问题
新版GMP：必须重视的16个生产管理问题1、除有特殊规定外，原辅料投料时无需折干、折纯，按批准的物料质量标准、批准的工艺进行生产，物料和工艺过程能得到合理控制，应能持续稳定地生产出符合质量标准的产品。
产品质量标准限度范围的确立也考虑到了原辅料含量等指标的波动。
2、2010版药典凡例指出：如果已知某一成分在生产或储存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证有效期内含量能符合规定。
遇到此类情况，按制剂标准限度的上限投料是符合规定的，也可经过验证，并符合注册要求。
3、一个配液罐的同一产品，供两台灌装机分别生产不同规格的产品时，应按灌装机分别分配批号，防止混淆，批号应可追溯到配液罐的生产信息。
注意合理计算、控制批平衡。
4、收率不能代替物料平衡，所以每批不同的主要生产工序必须做物料平衡。
物料平衡设置的目的是防止混淆或差错风险事后进行控制的有效手段。
产量（成品率）也称收率设置的目的是反映批生产的经济指标。
两者差异在于物料平衡是否包括可收集的废品及生产过程、成品取样数量，物料平衡可以准确反映物料的使用情况和去向。
而收率因计算方式、设备装备水平、生产管理水平、生产作业方式不同受到干扰影响，难以发现混淆差错缺陷的出现。
5、对于口服制剂，交叉污染是药品生产的主要风险，对于同一操作间多台热风循环干燥机同时进行多品种生产，因热风循环干燥箱难以做到密闭生产，有交叉当污染的风险，所以在同一天、不同时间段，不得对不同产品分别上料和收料生产。
6、（新版GMP第188条）同一规格、不同批号的药品在同一生产操作间内同时进行生产，有发生混淆的风险，宜分开。
不可避免时，同一品种、同一规格产品的不同生产工序在同一操作间内进行生产，应进行必要的风险评估，针对可能的风险进行必要的控制，防止不同工序间的交叉污染和混淆。
7、目前国内虽无强制性要求，但中药口服固体制剂与西药口服固体制剂能否共用生产车间应该通过风险评估来判断。
应经验证确认产品间无相互影响，验证时至少应考虑物料、原料、微生物、生产环境不相互影响，清洁后的残留符合规定。
新版GMP问题汇总-解答最终稿资料
2014.10.17
声明
本讨论并非官方意见； 有的意见和建议仅是个人理解，水平有限，难
免偏颇； 仅限内部交流； 感谢您的批评指正。
目录
一、问题讨论（67个） 正文：33 附录1：13（20） 附录2：16 附录3：2 其他：3 二、专题讨论
正文
一、问题讨论-1
等）、IQ（安装牢固）、OQPQ（开关正常） 水管： DQ（品牌、材料安全性、结实耐用）、
IQ（安装牢固）、OQ、PQ（通水、不漏水、不渗 水）、挑战实验（加压测试） 摇摆式颗粒机PQ：运转正常、粒径达到要求、无 异物等 真空式烘箱干燥器PQ：真空度、热水温度、温度 分布均匀性、无渗漏、样品水分或干燥失重
运输、退货等 运用于：偏差、变更、OOS、投诉、验证、召回等 步骤： 风险评估（风险辨识、分析、评价） 风险控制（风险降低、风险接受） 风险审核 风险沟通 工具：FMEA（失效模式影响分析） 实例：工艺风险管理、验证中的运用
实例
家庭装修：灯具VS水管 灯具：DQ（品牌、款式、灯光颜色、亮度、能耗
保持身心健康
生理健康： ➢合理饮食、适当锻炼、定期体检、及时治疗
心理健康 ➢知足常乐，反省，提高 ➢情商：情绪管理能力、自信心、责任心、人际交往 能力、问题解决能力、自律能力、独立性、同理心、 挫折抵抗能力
质量管理体系的八项原则
1、以顾客为关注焦点 2、领导作用 3、全员参与 4、过程方法 5、管理的系统方法 6、持续改进 7、基于事实的决策方法 8、互利的供方关系
• Validation Plan • SIA • Detailed Technical Specification, Functional Specification, PID • DQ Report
新版GMP问题讨论
1、重新加工、返工、回收的区别附则里面有的啊。
（七）重新加工将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。
（十三）返工将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。
（十八）回收在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。
2、新版GMP对工艺规程的要求好像没什么明显变化！有必要修改吗？3、内包、外包设备设定参数随设备老化，参数浮动较大。
在工艺规程内有必要明确规定吗。
通看新版GMP，其实80％的文件都不需要修改。
4、新版GMP明确生产工艺规程制定以注册工艺为依据，那么当注册、再注册、部标、国标、药典制法有不统一的情况都不用管，只要按照注册工艺就行？应当以注册时的原始工艺制定工艺规程，其他的不用管。
当原始工艺落后需改进时，应当重新注册，批准后方可对工艺规程进行修订。
应该是最新注册的工艺。
注册工艺不一定是指新药注册的工艺，再注册也算。
5、请问药品质量分析及风险评估常用工具和软件有哪些？危害分析和关键控制点(HACCP)、危害操作分析（HAZOP）、危险分级和筛选、过失树状分析（FAT）、初步危害源分析（PHA）、失败模式与影响分析（FMEA/FMECA）、辅助数理统计工具（1、包括控制图表如：可接受控制图、带算术平均值与警戒限的控制图、累计总和图、shewhart 控制图、加权移动平均值；2、实验设计；3、矩形图；4、Pareto图；5、过程能力分析）、非正式风险管理工具（包括：投诉处理、变更控制、偏差管理、OOS、趋势分析等）统计软件可在网上下载，Minitab 15就很实用。
6、GMP风险管理风险管理在其它行业其实已经使用多年，但我国引入制药行业时间并不是太久，确实大多数人都在思考如何去做。
药品新版GMP试题大全(2020年整理).pdf
药品新版GMP试题大全一、简答问答题1.我国GMP第一次以法规颁布的时间是？答：1988年3月2.我国GMP申请认证的开始时间是？答：1995年10月1日。
3.截止目前我国依法规颁布的GMP有几个版本，分别是？答：有四个版本，1988，1992，1998，2010版。
4.2010版GMP新修订共有几个附录，它们的名称是什么？答：有5个附录。
名称分别是：无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂。
5.GMP的中文名称是？答：《药品生产质量管理规范》。
6.《药品生产质量管理规范》的具体实施办法、实施步骤由那个部门规定？答：由国务院药品监督管理部门规定。
7.药品监督管理部门按照规定对经认证合格的药品生产企业认证后应如何管理？答：进行认证后的跟踪检查。
8.药品生产企业未按规定实施GMP的，应受到什么样的处罚？答：给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产整顿，并处以五千元以上二万元以下的罚款，情节严重的，吊销《药品生产许可证》。
9.药品监督管理部门违反《药品管理法》规定，为不符合GMP要求、或不符合条件发给GMP认证证书或《药品生产许可证》的，由那个部门责令收回违法发给的证书、撤销药品批准证明文件或依法给予行政处分、构成犯罪的，依法追究刑事责任？答：由其上级主管机关或者监察机关。
10.国务院药品监督管理部门负责那些剂型的认证？答：注射剂、放射性药品、国务院药品监督管理部门规定的生物制品。
11.药品监督管理部门GMP认证检查组如何组成？答：从GMP认证检查员库中随机抽取。
12.开办药品生产企业、新建生产车间、新增生产剂型，在药品监督管理部门规定的时间内未通过《药品生产质量管理规范》认证，仍进行药品生产的，药品监管部门应依据什么规定给予处罚？答：《药品管理法》第七十九条的规定给予处罚。
13.药品合格证明和其标识的含义是什么？答：是指药品生产批准证明文件、药品检验报告书、药品的包装、标签和说明书。
14.新药的含义是什么？答：是指未曾在中国境内上市销售的药品。
新版GMP实施中技术性问题答疑500题
新版GMP实施中技术性问题答疑500题1. 除GMP中规定的定期再验证外，其余验证的再验证周期是否由企业结合实际情况而定？如检查方法的再验证？（TZ-38）答：是的，由企业根据自己的实际情况决定。
延长或缩短视设备、设施的维护状况而定。
3. 冻干机未带蒸汽灭菌功能，能否增加过氧化氢发生器对接冻干机灭菌而达到新版GMP的要求？（TZ-311）答：按质量风险管理的原则，凭数据说话，如能达到在线灭菌同样的要求，按规范通则311条，应是可以认可的。
5. 请问对原有设备作改造，需要做设计确认吗？只做风险分析够不够？（TZ-138）答：请注意，不要将风险分析与设计确认分离开来讨论，因为GEP（优良工程设计规范）中，风险管理是它三个关键要素的第一要素，第二要素是费用控制，第三即是项目的管理。
设计确认必须通过风险分析，应将风险管理的理念融入现行质量体系中。
2012年3月26日，PICs分布了一个文件（PI 038-1），它就特别强调将风险管理融入现行质量体系的理念。
再说你的问题，简言之，应做设计确认，然而，是否要请外部专家，还是由企业自己来定，这要根据实际情况确定。
如果你只是用一个新型的设备，例如用一个立式的安瓿洗瓶机，来替代老式的安瓿洗瓶机，这样的确认完全可以由企业自己根据供货商提供的信息完成。
7. 清洗后容器应存放于干燥的区域，如何进行设计使存放的容器达到干燥的条件，同时便于操作？（TZ-85）答：一般情况是将容器倒置，由于房间有通风，有换气次数，能凉干即可。
国外企业有的采用干燥箱，以定时吹热风的形式干燥。
当然也可采用带干燥程序的脉动真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再过多考虑干燥区的地点及条件。
8. 灭菌柜验证过程中，一定要求每个品种，每个规格都单独做验证吗？（TZ-138）答：估计提问的人是想问：产品灭菌工艺的验证，是否需要做每个品种，每个规格均为3批？当你对不同灭菌柜的工作原理理解后，你就不会提出这样的问题。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
♦问题517:已对供应商进行审计，是否可以直接采用供应商报告（鉴别自己做)？答：鉴别可以自己做，供应商的检验报告可以用来替代其他项目的测试。
点评：药品生产企业建立的物料入厂检验放行程序应考虑对物料质量控制的有效性，结合物料对产品质量的影响程度、供应商审计效果、供应商的服务质量等信患综合评定，确定不同物枓入厂检验、放行的操作程序。
通常情况下，企业不应首选只进行鉴别实验。
如通过评估已确定入厂只做鉴别实验，其他项目測试采用供应商报告代替，则企业最好定期（按时间或批次数）进行规定的其他项目检验，以确保投入生产的物料达到规定的质量要求。
【附录2原料药第十六条】工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。
免检应当说明理由并有正式记录。
♦问题518: 化学原料药合成过程中可能会有多种溶剂，用量大、品种多，但不直接参与化学反应（仅仅作为溶剂，为什么按原辅料处理），本人觉得没必要要求这么严格。
答：考虑原料药生产过程中的特殊情况，有关原料药生产中所使用物料应按照附录 2 第四章相关规定执行化学原料药合成过程中使用的多种溶剂应按原料药的原料的管理要求进行管理。
点评：溶剂本身的质量也需控制以确保不会因溶剂的原因给原料药质量带来影响，例如：溶剂带来的杂质可能使产品产生现有分析方法无法检测出的未知杂质或异物。
【附录2 原料药第二十九条】生产的中间控制和取样：(一) 应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。
前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化），中间控制越严格。
(二）有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。
在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。
(三）应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。
(四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。
♦问题519:原料药中间体的放行谁负责？中间体的质量控制可否定期按照标准全检，日常检測关键项目如水分、含量等？答：中间体放行可以由质量保证部门的专人负责；中间体检验必须按照企业制订的质量标准进行全检。
点评：企业应当依据药品GMP的要求，结合产品特性、企业的组织管理模式，建立企业针对性的产品、物料、中间体放行程序，确定产品、物料、中间体的放行负责人，并明确规定此类人员的资质、能力要求。
企业应当根据自身产品的特性及工艺要求，并经过充分验证，制订切实可行的中间体质量标准（包括取样及检验方法等内容），此标准应当符合药品研制中已确定的中间体标准。
已经批准的中间体检验标准，企业必须遵照执行，不得随意删减项目，企业在生产、质量管理的技术更新与提升中，也可以对原有的中间控制标准在充分验证后进行变更。
变更如涉及注册工艺与标准事项，应按照《药品注册管理办法》的相关要求执行。
♦问题520:非无菌原料药（用于口服固体制剂）生产时，环境检测可否不必每次都监测微生物项目，环境温湿度范围？工厂可否根据产品情况自行制订？答：在洁净级别、空调净化系统验证或确认时，企业应按照GMP 或相关文件要求进行检查。
同时，企业应根据质量风险管理的原则设计日常监测的项目、标准、频次，以确保系统的有效运行；企业可以根据自身的产品情况制订适合的温湿度控制范围。
点评：对于D级环境的微生物监测，企业应根据质量风险管理的原则，结合自身的产品特点、空调系统净化能力、人员、物料、设备污染控制水平，制订微生物监测要求，确定监测项目、频次及指标。
对于某些口服固体制剂 (如口腔贴片、阴道片、外用可溶片等局部用药），药典中有明确的微生物限度要求，其所用原料也需要达到一定微生物限度控制指标，因而不能因为企业生产非无菌原料药就降低对原料药生产环境的微生物监控。
2010年版药品 GMP第四十二条规定：“厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风”，企业可以结合产品、工艺特点，以及相关法的规要求，制订适合的温湿度控制范围，其结果应当确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接受到影响。
♦问题521:关于筛选后不同目数的但同一批次的原料药是否需要分目数规格分别进行取样和检验？答:如企业同一原料药有不同目数的要求，应分别设立亚批号，并按照不同的亚批次进行取样、检验、放行。
点评：对于多数固体制剂药品生产，所用不同目数的原料药，可能会带来药品吸收与分布的差异，因而粒度分布也是原料药的关键质量指标之一。
为确保药品质量的稳定性、均一性，应对不同目数的同一批次原料药分别编制亚批号，按照亚批号进行取样、检验、放行，以保证其可追溯性。
亚批号的检验项目可以根据亚(八）混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。
(九）混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。
♦问題522:可混合的批数是否有限制？答：规范并未限定混合的批次。
原料药或中间产品的混合未限定混合的批次，但应以一次混合为一批，不可以多次混合为一批。
点评：原料药生产企业在采用混合的生产操作时，应考虑混合批次过多是否会带来产品质量的风险（如对产品杂质、溶剂残留、粒径变化等项目的影响），同时原料药混合批产品需要按照参与混合的最早批次产品的生产日期确定有效期。
这样会缩短产品的市场效期。
企业应当综合产品质量风险以及是否便于生产管理，经过充分评估后确定具体的执行方法。
♦问题523:原料药、中间品、待包装产品或成品的尾料（零头）应如何处理？答：零头可按预定要求加入下一批号继续使用，也可多个批号的零头混合作为一批使用，此部分零头的使用均需符合“回收”的相关要求。
点评：对于连续生产工艺，企业应当根据产品的质量特性、批间质量指标的一致性以及尾料的质量一致性，经过预先验证，确定尾料的合并使用方法（如数量限制）。
在实际生产中，待前批生产结束，经“小清场”后，即可直接开始下一批号产品生产，此时企业还应根据产品、工艺、设备情况尽力降低尾料在全批量产品中所占比例。
对于非连续生产工艺，所产生的合格的尾料（零头）可按照2010年版GMP第六章第七节中要求按照回收进行处理。
♦问题524:在原料药生产中，最后成品包装时剩余的少量成品（如0.1〜0,5kg)该如何处理？是跟下一批混批处理，还是做零头销毁处理？或是车间留样做实验研发使用？答：都可以。
点评: 企业无论采取何种方法处理，均应按照预先批准的文件执并记录其处理过程。
如企业决定将零头加入下一批次应按照回收的原则处理；如销毁应当按产品销毁相关程序执行；如转做研发使用，也应符合研发的相关要求，要有正式的文件规定其管理过程，并进行记录。
♦问题525:原料药生产日期是以活性成分生成之时定还是以进入洁净区精制工序溶解投料日期为准？答：推荐以精制工序投料日期确定生产日期。
点评：在原料药的生产过程中，当活性成分生成之时还会带有大量杂质，需要通过一步或多次精制才能达到原料药的基本质量指标（如晶型、纯度、残留等）要求，因而，原料药应以最后一步精制工序开始日期（投料日期）确定生产日期。
♦问题526: 拟混合每批原料药质量控制标准是否可以与混合后的上一批标准不一致？也就是说混合前仅控制质量风险大的测试项目，如：含量、干燥失重、熔点、有关物质，混合后除控制上述项目外，还做鉴别、残留溶剂及微生物控制吗？答：企业应保证混合前的每批待混合产品必须是合格产品。
点评:附录2第三十一条第二、三款明确规定：“不得将不合格批次与其他合格批次混合”“拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准”因此，企业制订的混合前后产品标准及检验或控制程序必须保证每一个待混合批次产品均能达到最终产品的质量要求。
(一) 回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。
(二）溶剂可以回收。
回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。
回收的溶剂用于其他品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。
(三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。
(四）回收的母液和溶剂以及其他回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。
♦问题529:“回收溶剂的质量标准”是否必须与新溶剂一致，还是可以宽于新溶剂？答：固收溶剂的标准不必一定与新溶剂完全一致，但必须不影响产品的质量。
点评：关于回收溶剂的质量标准，企业应根据生产工艺要求，以不影响产品的质量指标（如鉴别、含量、纯度、残留等) 、经济指标（收率）为前提，并经过充分验证，制定有效、可控的回收溶剂质量标准，回收溶剂的标准通常包括物理学指标和化学指标，根据品种、工艺的不同还可能包栝生物学指标等。
回收溶剂往往会引起杂质富集的问题，因此，当回收溶剂用于不同品种的生产时，应特别注意对不同产品可能引入的杂质混入，此时应考虑对回收溶剂进行针对性杂质检查与控制。
♦问题530:溶剂回收是否只需符合溶剂的质量标准即可？是否需要验证套用？答：企业必须制订回收溶剂的质量标准及套用的方法，套用的方法应经过验证确定。
点评：溶剂回收套用应制订相应的管理程序，回收溶剂标准可以参照新溶剂的标准。
回收溶剂的标准也可以不与新溶剂标准完全一致，但必须不影响产品的质量。
当回收溶剂用于不同产品生产时，可能需要增加特殊的杂质检查项目，以防多次回收引起的杂质富集，对不同产品带来不必要的杂质污染。
企业应对溶剂回收套用方法（套用量、套用次数等）、回收溶剂的标准，对产品质量、收率的影响程度进行验证，此类验证还需考虑溶剂回收套用的最差条件。
♦问题531:血液制品企业采用乙醇，经酒精回收塔精制后反复使用，应当如何管理？能否长期循环使用?回收后的乙醇有没有有效期？答：企业应建立回收乙醇管理制度，根据血液产品工艺及质量要求，建立回收乙醇的质量标准及控制方法，回收后的乙醇不能长期循环使用，应通过验证确定其有效期。
点评：在血液制品的生产中，使用乙醇通常起到分离组分、杀灭细菌病毒的作用，由于企业生产采用的血浆来源区域或批次不同，血浆组分会有差异，在乙醇的回收使用中可能会带来杂质富集，进而影响产品质量。
因此，企业应考虑所生产产品的具体质量要求，制订回收乙醇的质量标准（如回收乙醇中的病毒残留等），在实际生产中对回收乙醇质量进行监控，通过预先设定的质量指标评估确定回收乙醇的使用周期，降低产品的质量风险。
【附录2原料药第三十九条】原料药质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。