《药学概论》先导化合物的发现的主要途径
药物化学 先导化合物的发现
O
利尿药
米诺地尔（minoxidil）
直接作用于血管平滑肌，扩张外周血管 临床用作降血压药 副作用：长期服用会促进毛发生长，特别是头 部面部毛发生长旺盛（机理可能是开启钾离子 通道） 该药已作为局部用药治疗脱发症
NH N N minoxidil N OH NH2
异丙烟肼
2、药物代谢研究得到先导物
体内代谢
可能被活化 也可能被失活 甚至转化成有毒的化 合物
代谢活化
转运型
代谢降解
治疗活性型药物 治疗活性型药物 无治疗活性产物 细胞外液
蛋白质结合
治疗活性型药物 转运型药物 无治疗活性产物
药物研究的先导物
选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构
为寻求新的先导化合物（Lead Compound）
类型衍化
对先导化合物进行优化(Lead Optimization) 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计
Lead generation
发现先导化合物
Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.
相互关系
先导化合物的发现
为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型
先导化合物优化
先导化合物的深入和发展
两者相辅相成
先导化合物（Leading Compound）
又称原形物prototype compound
是指有独特结构的具所期望的生物或药理活性 的化合物 但会存在一些其他所不合适的性质
先导化合物的概念及发现途径
先导化合物的概念及发现途径.
先导化合物（lead compound）是指在药物研发过程中，作为药物候选的化合物。
它通常具有一定的生物活性，并且可以通过化学修饰或优化来进一步开发成为更有效的药物。
发现先导化合物的途径有以下几种：
1. 高通量筛选（HTS）：使用自动化设备对大规模化合物库进行快速筛选，检测化合物与特定生物靶点之间的相互作用，并确定具有一定活性的化合物。
2. 细胞系筛选：使用细胞系进行药物筛选，检测化合物对细胞增殖、存活或其他生物学效应的影响，找到具有生物活性的化合物。
3. 虚拟筛选（in silico screening）：利用计算机辅助药物设计（computer-aided drug design）方法，通过模拟化合物与靶点之间的相互作用，预测和筛选具有潜在生物活性的化合物。
4. 经验性发现：通过对自然产物、药物衍生物或相关化合物的研究，发现具有一定生物活性的化合物。
5. 报道的先导化合物：参考已发表文献中报道的具有一定生物活性的化合物，进行进一步研究和开发。
这些途径常常结合运用，以发现具有潜在药理活性的先导化合物，为进一步的研发和优化提供基础。
第一章先导化合物发掘
+ 胺基
C H3 H3C N CH2CH2OC OCH3
C H3
Ph OH
O
O C C N CH3
H2 H2
C H3
环喷托酯
Ph
O O C C N CH3
Ph
H2 H2
C H3
阿地芬宁
O O
CH3O CH3O
O O
CH3 CH3
O O
CH3O CH3O
O O
COOCH3 COOCH3
3．微生物体内天然活性成分
O
R
R 5.3A
O
H NC+H3 H3C CH3 H
H H O CH3
O
(CH3)3N+
H2 C
H2 C
N+(CH3)3
CC C
H2 H2 H2
H NC+H3 H3C CH3 H
H H O CH3
O
(CH3)3N+
H2 H2 H2 H2 H2 CCCCC
C H2
C H2
C H2
C H2
C H2
N+(CH3)2 (CH3)3N+
NH
NH
NH
COOH
NH
NH2
CH2 H
CH2 H
CH2 H
(CH2)3
N CO
N CO
N CO
H2N CO
N CO H
N CO H
N CO N H
CH2
CH2
CH2
CH(CH3)2
CONHC2H5
HN N
OH
LHRH4
三、受体图象合理设计先导化合物
CH3
O
药化基础知识与基本原理
先导化合物:简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。
一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点。
先导化合物的发现有多种途径和方法。
先导化合物发现的途径和方法1.从天然产物得到先导化合物2.以现有药物作为先导化合物3.用活性内源物质作先导化合物4.利用组合化学和高通量筛选得到5.利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物优化的方法采用生物电子等排体进行替换前药prodrug设计软药softdrug设计定量构效关系研究前药prodrug设计如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药prodrug 。
又称为药物潜伏化。
包括载体前药和生物前体。
载体前体药物：活性化合物与通常是亲脂性起运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。
生物前体：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变的结果。
通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢产物就是所期待的活性化合物。
前体药物载体前体药物生物前体构成活性成分+载体无载体基团亲脂性变化很大略有改变生物活性水解氧化或还原催化化学催化或酶催化只有酶催化前药研究的目的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。
增加药物的代谢稳定性；干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；消除药物的副作用或毒性以及不适气味；改变溶解度以适应剂型的需要。
增加药物的体内代谢稳定性•羧苄青霉素–对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效•侧链上的羧基酯化为茚满酯–对酸稳定，可供口服，改善吸收雌二醇成酯• 雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。
• 与长链脂肪酸形成酯，制成延效制剂。
–可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效； –作用时间可持续数周。
药学概论-XXX简述先导化合物的发现的主要途径
药学概论-XXX简述先导化合物的发现的主要途径XXX考试卷《药学概论》中，学生需要任选一题写成期末论文。
其中一道题目是关于先导化合物的发现途径。
先导化合物是通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。
由于现有知识还不足以指导药物设计，使药物的合成不必使用预先已知的模型，因此先导化合物的发现成为了整个药物研发的关键步骤。
先导化合物主要有三个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。
其中，基于天然产物活性成分发现先导化合物是最主要的途径之一。
在药物研究的初期，天然产物是治疗疾病最主要的手段。
从天然产物中提取分离得到的活性成分，有些甚至无需修饰即可直接作为药物应用于临床，如万古霉素、奎宁、利血平等。
而紫杉醇、长春碱等活性成分，则作为先导化合物，经过成药性优化后，顺利被应用于临床。
地球表面的71%是海洋，其中蕴含着丰富的生物资源。
研究海洋天然活性产物已成为目前天然产物化学中的一个重要分支。
海洋产物在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、治疗心脑血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景。
一些活性成分，如Ara2a、DidemninB、Dolastatin10和Bryostatin等，已被开发成新药或进入临床研究阶段。
同时，从特殊生态环境下生长的植物（如高原、高寒、高盐、高压等地区的生物）和有毒植物、低等植物和真菌等也能发现新型先导化合物。
198年，XXXXXX教授小组从加勒比海域生息的一种进化较低的原索动物Didemnum solidum体内发现化合物膜海鞘素A和B(didemnin A、B)，药理实验显示其具有较强的抗癌活性。
膜海鞘素属环状缩酚酸肽类，目前已经发现的膜海鞘素有10种以上。
体内筛选结果显示，膜海鞘素B具有强烈的抗P388白血病和B16黑色素瘤活性，可诱导HL-60肿瘤细胞的迅速凋亡以及许多转化细胞的凋亡，但对静息的正常外周血单核细胞不起作用。
膜海鞘素B于1984年进入I期临床实验阶段，是第1个在美国进入临床研究的海洋天然产物。
先导化合物发现的来源
先导化合物发现的来源-------------------------------------------------------------------------------------发表日期：2007-01-18 阅读次数：678先导化合物发现的来源A． 天然活性物质在19世纪至20世纪期间，从植物中提取、分离得到了许多有特殊治疗作用的药物。
这些药物不需修饰，可直接应用于临床，是这一时期药物的主要组成部分。
这些药物包括：吗啡（morphine）、阿托品（atropine）、东莨宕碱（hyoscine）、奎宁（quinine）、睾酮（testosterone）、雌二醇（estradiol）、紫杉醇（taxol）、苔藓抑素1（bryostatin）等等。
不仅如此，历史上还有许多药物以从动植物中提取的物质为先导化合物，然后进行结构修饰，获得了很好的结果。
这且药物中较典型的有：以从菊科植物黄花蒿（artermisia annula）中分离的活性成分青蒿素（artermisinin）为先导物，经优化获得了二氢青蒿素（dihydroartermisinin）、蒿甲醚（artemether）和青蒿琥酯（artesunate）；以从喜树中分离出的喜树碱（camptothecin）为先导物，优化得到的伊立替康（irinotecan）和拓扑替康（topotecan）等等。
近年来，随着先进技术广泛对应用于天然活性成分的分离、提取及鉴定，活性天然物的发现及对其进行结构优化而开发新药变得更为快捷，因而从动植物中发现和提取新的先导化合物仍然是开发新药的重要途径。
如从植物石杉中分离得到的石杉碱甲（huperzine A）是强乙酰胆碱酶抑制剂；从番荔枝科植物中分离得到的內酯化合物uvarcin也具有广泛的抗肿瘤作用。
自20世纪40年代出从青霉菌中发现得到青霉素以来，人们逐渐意识到细菌和霉菌的分离产物可以当作抗生素使用。
先导化合物发现途径(一)
先导化合物发现途径(一)先导化合物是指药物研发过程中，通过发现和优化一系列小分子化合物，以获得具有理想药效的化合物。
在药物研发的过程中，先导化合物的发现非常关键，因为它们可以在后续的研发中提供方向性和基础性的支持。
那么，先导化合物的发现途径有哪些呢？1.高通量筛选法高通量筛选法是一种利用特殊的机器和技术，同时针对成千上万种化合物进行快速筛选、验证的方法。
这种方法可以大大缩短药物研发周期，提高筛选效率，快速获得优秀的先导化合物。
2.虚拟筛选法虚拟筛选法是一种利用大数据、计算机模型和人工智能等技术，通过对化学结构的分析，预测产生具有良好药效的分子结构。
这种方法可以快速确定候选药物，并为研发人员提供潜在的药物设计方案。
3.结构修改法结构修改法是通过对已知/已有化合物进行不同的结构修改，以提高药物的活性、选择性、代谢、毒性等一系列性能。
这种方法可以通过对已知药物结构的改良，获得新型先导化合物。
4.天然产物法天然产物法是通过研究和提取天然产物，如植物、微生物等，寻找新的化合物结构，并进行有效筛选，吸收其中的先导药物。
这种方法可以提供一些与人体有着较高生物亲和力的天然产物，为药物研发提供重要方向。
5.共价片段组合法共价片段组合法是将已有的化合物分解成小片段，再进行重新组合，以获得新型的先导化合物。
在化合物组合的过程中，可以使用分子结构修饰、基团替换等技术，构建成新的、有效的化合物。
总体而言，先导化合物的发现是复杂的过程，需要依靠多种方法和技术，结合先进的技术手段和完善的实验设计，才能够获得更为有效的筛选结果。
此外，不同的先导化合物发现途径都需要在实践中反复验证和完善，依靠实验室实际探索空间与科技创新的不断发展，解锁更多有潜力的药物发现。
先导化合物的发现
先导化合物的发现
先导化合物的发现方法如下：
一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。
①植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。
②微生物来源，如青霉素
③动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。
④海洋药物来源，如Eleutherobin是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。
二、通过分子生物学途径发现先导化合物如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。
三、通过随机机遇发现先导化合物，如青霉素医学教整理、β受体阻断剂。
四、从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑。
五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物。
六、从药物合成的中间体发现先导化合物。
简述先导化合物的发现方法和途径
简述先导化合物的发现方法和途径先导化合物是指在药物研发中，用于指导更进一步的研究和发现的化合物。
先导化合物的发现方法和途径主要有以下几种：1. 高通量筛选（High-throughput screening，HTS）：这是一种常用的先导化合物发现方法，通过快速筛选大量化合物来寻找对特定疾病具有潜在活性的化合物。
HTS通常通过自动化技术将大量的化合物与靶标进行高通量快速筛选，然后对活性化合物进行进一步的验证和优化。
2. 目标导向设计（Target-based design）：这种方法是基于对疾病靶标的深入了解，通过结构活性关系（Structure-Activity Relationship）的分析和计算机辅助设计，设计和合成具有高度选择性和活性的化合物。
这种方法通常需要有对靶点的详细了解以及相关的生物信息学和计算机模拟工具。
3. 化学文库筛选（Library screening）：利用化学文库中已经合成的化合物进行筛选，有可能发现具有新的活性的化合物。
这种方法可以利用已有的化合物文库进行验证，或者自行合成新的化合物进行筛选。
4. 天然产物筛选（Natural product screening）：天然产物是源于自然界的有机化合物，具有多样的结构和生物活性。
通过从植物、微生物等天然来源中分离和提取化合物，然后进行活性筛选，可以发现具有潜在药物活性的先导化合物。
5. 前体化合物的优化：在一些情况下，已有的药物或化合物可能可以作为先导化合物进行进一步的优化。
通过对已有化合物的结构进行修改和合成类似的化合物，可以优化化合物的活性、选择性、毒性和药代动力学性质。
以上方法和途径常常是相互结合的，根据药物研发的需求和具体情况进行选择和应用。
先导化合物的概念以及发现途径
先导化合物的概念以及发现途径
先导化合物是指对新药物的研发具有潜力的化合物。
它们通常是经过初步活性筛选和生物评估后被确定为具有抗病原体、抗肿瘤、抗炎等活性的化合物。
先导化合物的发现途径包括：
1. 天然产物筛选：通过从动植物、微生物等自然来源中分离和筛选具有生物活性的化合物。
2. 合成化学：通过有机合成反应来合成新的化合物，可以根据已知的结构和活性模式设计和合成潜在的先导化合物。
3. 高通量筛选：利用自动化技术和高通量筛选平台，对大规模样品进行高效的筛选，以发现具有特定生物活性的化合物。
4. 仿制药物：根据已有药物的结构和活性信息，设计和合成结构类似但具有改进性质的化合物。
5. 结构活性关系（SAR）：通过对一系列相关化合物进行活性评估和结构优化，以揭示化合物的结构与活性之间的关系，从而设计和合成具有更好活性的先导化合物。
以上是一些常用的发现先导化合物的途径，不同途径都有其特点和局限性，研究人员常常根据具体的研究目标和需求选择合适的发现途径。
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南开大学现代远程教育学院考试卷
主讲教师：李月明
一、请同学们在下列（15）题目中任选一题，写成期末论文。
1）试论有机合成在新药创制中的作用
2）试论述药学与化学和医学的关系
3）试论述中药与天然药物的区别
4）简述天然药物化学在新药研究中的作用
5）结合自己的专业背景论述中药现代化的方法
6）试论述药物化学在新药研究中的作用
7）简述先导化合物的发现的主要途径
8）简述药理学研究在新药创制过程中的作用
9）简述人类基因组计划对新药创制的影响
10）论述药物制剂对药物药效的影响
11）试总结近二十年来药物制剂方面出现的新技术
12）结合反应停事件论述药物安全性评价的重要性
13）简述高效液相色谱在药物分析中的作用
14）简述药理学在新药创制中的作用
15）简述生物工程在新药创制中的作用。
二、论文写作要求
论文题目应为授课教师指定题目，论文要层次清晰、论点清楚、论据准确；
论文写作要理论联系实际，同学们应结合课堂讲授内容，广泛收集与论文有关资料，含有一定案例，参考一定文献资料。
三、论文写作格式要求：
论文题目要求为宋体三号字，加粗居中；
正文部分要求为宋体小四号字，标题加粗，行间距为1.5倍行距；
论文字数要控制在3500－4000字；
论文标题书写顺序依次为一、（一）、1. 。
四、论文提交注意事项：
1、论文一律以此文件为封面，写明学习中心、专业、姓名、学号等信息。
论文保存为word文件，以“课程名+学号+姓名”命名。
2、论文一律采用线上提交方式，在学院规定时间内上传到教学教务平台，逾期平台关
闭，将不接受补交。
3、不接受纸质论文。
4、如有抄袭雷同现象，将按学院规定严肃处理。
先导化合物的发现的主要途径
一、先导化合物的概念
先导化合物指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。
二、先导化合物的优化结构
（一）更改新陈代谢方式提高代谢可靠性
根据更改新陈代谢方式来改进新陈代谢可靠性的先导化合物的构造优化策略包含阻隔新陈代谢结构域、减少脂溶性、框架装饰、生物电力电子技术等。
、及其前药等。
新药研究包含一系列药物产品研发全过程，如发觉早期症状化合物、先导化合物的优化结构及其备选药物的临床医学点评。
在药物发觉全过程中，常常会碰到药物特性差、药物动力学模型特性差及其先导化合物的副作用等难题。
以便改进先导化合物的药物特性，加速新药研究过程，先导化合物的优化结构早已变成现阶段新药研究的重要环节。
（二）构造装饰减少潜在性毒性
药物独有的毒性反映会造成药物的比较严重副作用，乃至严重危害病人的性命。
具备警示构造的药物可以在身体造成活性类化合物，它是药物诱发非特异毒性反映的关键缘故。
提升药物分子结构中的报警构造，并根据构造装饰防止报警构造中的活性类化合物，是减少初期药物产品研发中药物毒性风险性的关键方式。
文中根据对销售市场上和销售市场外药物的较为，举例说明论述了减少药物毒性风险性的构造转换对策，包含阻隔新陈代谢结构域、更改新陈代谢方式、减少对构造反映性的警觉性、生物电子器件抵触和前药等。
（三）根据化学修饰改进水溶
先导化合物的优化结构是新药研发的重要环节。
根据更改先导化合物的新陈代谢方式，能够改进化合物的药动学特点，增加药物在身体的功效時间，提高代谢可靠性，提升生物运用度。
（四）改进化合物的血脑屏障渗透性
血脑屏障是身体的天然屏障。
尽管它维护神经中枢系统软件免遭外地人化学物质的影响和损害，但它也阻拦了很多潜在性的神经中枢系统软件药物进到神经。