天然生物碱及衍生物抗肿瘤机制研究进展
我国天然抗肿瘤活性成分的研究进展
我国天然抗肿瘤活性成分的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】寻找具有抗肿瘤活性的天然成分是药学工作者研究的热点及新药研究开发的重要领域。
本文综述了1年来我国药学工作者们所发现的新的具有抗肿瘤活性的天然化合物，就化学结构而言它们包括蛋白质（肽）、多糖、生物碱、黄酮等生物成分。
从来源分析，它们来自中草药（植物）、海洋生物以及微生物等。
【关键词】天然产物化学成分抗癌活性研究进展抗肿瘤药物的探索一直是新药研究开发的热点之一。
从中草药及天然产物中寻找具有抗肿瘤活性的化学成分是新药研发的重要思路和手段。
随着科学技术的不断进步和我国经济实力的增强，科研经费投入的增加，该领域的工作成绩取得了长足的进步，新发现的具有抗肿瘤活性的天然“药物”不断出现。
按照化学结构区分它们可以包括生物碱、黄酮、蛋白质（肽）、多糖等。
按照来源区分它们可以来自陆地、海洋，来自植物、动物等。
本文将对我国近1年来新发现的具有抗肿瘤生物活性的天然化合物的研究工作进展做一综述。
1 来自中草药及植物的活性成分从全球来看，寻找“天然药物”最大的资源还是植物。
在我国由于中草药所具有的独特的优势，所以每年从中草药及植物中分离得到的具有抗肿瘤活性的成分最多。
半夏［Pinellia ternata(Thunb.)Breit.］、桑寄生［Loranthus parasiticus (L.)Merr.］、槐角（Sophora japonica L.）、香加皮（Periploca sepium Bge.）等均为中草药。
近来的研究从中发现了（新的）具有抗肿瘤活性的化学成分。
用凝胶柱层析分离半夏（鲜药材）纯化的粗总蛋白得到三个蛋白组分，体外实验证实这三种蛋白组分均具有抗肿瘤活性。
其中，氯化钠洗脱部分的浓度为0.025～0.1mg/ml时对人肝癌细胞Bel-7402的生长抑制率为27.79%～47.88%［1］。
喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究共3篇
喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究共3篇喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究1喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究随着近年来对天然产物的深入研究，许多草本植物中的化合物被证明具有抗肿瘤活性。
在其中，喜树碱被认为是一种具有潜在抗肿瘤活性的天然产物，它由喜树属植物中提取，具有强烈的生物活性和丰富的药理活性成分。
而喜树碱衍生物则是一系列新的合成化合物，具有解决天然产物使用难的问题和进一步拓展喜树碱的生物活性领域的潜力。
元素分析、1H NMR、13C NMR、MS等现代分析方法的应用已成功合成了一系列的喜树碱衍生物。
其中一种化合物，永立康喜树碱（YLLL），是一种新的喜树碱类化合物，具有较高的抗肿瘤活性。
它的临床前药效研究表明，YLLL具有抗肿瘤的多种药理学特征，如细胞增殖的抑制、细胞周期的阻滞和凋亡的诱导等。
实验结果表明，在体外实验中，YLLL可迅速抑制肿瘤细胞的生长和扩张；而在动物实验中，YLLL可降低肿瘤负荷并延长小鼠的生存时间。
这为以后开发抗肿瘤药物提供了极大的帮助。
深入研究表明，YLLL的抗肿瘤机制主要是通过抑制多种蛋白酶而产生作用，如蛋白酶PFKFB3。
通过对亚甲蓝染色的实验发现，YLLL对肿瘤细胞的DNA含量和核形态也产生了改变。
这种机制使其在肿瘤治疗中具有更广阔的应用前景。
总体而言，喜树碱衍生物的合成研究和抗肿瘤活性研究为抗肿瘤药物发展提供了新的方向和活力，同时也充分验证了天然产物的生物活性与药理活性的潜力。
未来，我们将进一步挖掘喜树碱衍生物的潜力，进一步发掘新的药物治疗方式，为人类健康事业作出更大贡献综上所述，喜树碱及其衍生物在抗肿瘤活性领域具有广泛应用前景。
通过现代化学合成与分析方法，以及深入的生物学研究，我们可以不断探索喜树碱在肿瘤治疗方面的潜力。
未来，我们有理由相信，在喜树碱衍生物的基础上，继续研究和创新，将会有更多的突破和发现，为人类健康事业作出更大的贡献喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究2喜树碱是一种在自然界中广泛存在的植物生物碱，具有很多的生物活性，其中包括抗肿瘤作用。
抗肿瘤天然生物碱类成分研究进展
近年来 ， 肿 瘤 的发 病 率 逐年 升 高 ， 严 重 威 胁 着
叶生物碱 提 取物具 有较 好 的肿瘤 抑制 活性 ， 在 肿瘤 的治疗方 面具 有 良好 的应 用 前 景 。粗 叶 悬 钩 子 为 蔷 薇科悬 钩 子 属植 物 ， 富含 生 物 碱 类 成分 ， 粗 叶 悬 钩 子总碱 在体 内外 均可 抑制 肝细 胞瘤 的生 长 ， 其作 用机 制 与激 活 线 粒 体 凋 亡 途 径 有 关 ［ １ Ｉ ２ ］ 。长 春 花 富含 吲 哚生 物碱类 成分 ， 其 生物碱 提 取物 能显 著抑 制 肿瘤 细胞增 长 ， 其抗 肿瘤 活性 可能 与提取 物 中含 有 的长春 花碱 ， 阿 马碱 ， 水甘 草碱 ， 洛柯 因等 生 物碱 的协 同作 用有 关 ［ ３ ］ 。 １ ． ２ 抗肿 瘤单 体 生物碱 肿瘤 的发 生 发 展 是 多 因 素 共 同作 用 的 结 果 。 其病 理机 制 复杂 ， 迄 今 为止 ， 尚未 完 全 阐 明。这 也 为 抗 肿 瘤 药 物 的研 发 带 来 了 一 定 的 困难 和 挑 战。 喜树 碱 、 长春碱 、 三 尖杉 酯碱 、 紫杉 醇 等生物 碱 的肿 瘤抑 制活 性 已经受 到广 泛认 可并成 功应 用 于 临床 。
其中， 生物 碱类 成 分最受 瞩 目。在 已发现 的抗 肿 瘤 活性物 质 中 。 生 物碱 类成 分所 占 比重较 大且 活 性 显 著， 引起 了研究 者 的极大 兴趣 。本文 就天然 生 物 碱 类 活性 成分 的抗 肿 瘤作用 进 行 阐述 ， 以期 为进 一 步 深 人研 究 提供依 据 。
宋 保 兰
（ 黄 冈职 业技 术 学院 医药卫 生学院 ， 湖北 黄 冈 ４ ３ ８ ０ ０ ２ ）
摘 要： 植 物 药是 抗肿 瘤 药物研 发 的 重要 资 源。从 植 物 中分 离得 到 的许 多天 然生 物碱 类成 分 因具 有
基于天然产物的新型抗肿瘤药物研究
基于天然产物的新型抗肿瘤药物研究随着现代医学技术的发展，细胞治疗和分子靶向治疗的研究已成为抗肿瘤治疗的重要领域。
然而，传统化学合成的抗肿瘤药物存在很多副作用，且难以穿过血脑屏障和肿瘤细胞膜，因此，天然产物成为新型抗肿瘤药物研究的热点之一。
天然产物具有复杂的结构和多样的生物活性，因此具有良好的药物开发前景。
现代科学研究已发现了许多天然产物抗肿瘤的作用，如紫杉醇、曲婉婷等。
紫杉醇是一种来自于环境中的紫杉树，其结构包含多个苯丙素单元。
紫杉醇可以抑制微管聚合，阻止肿瘤细胞的有丝分裂，从而抑制肿瘤的生长。
曲婉婷则是一种来自于癌芥子的化合物，可以抑制DNA的合成和修复过程，防止DNA损伤引起细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤细胞生长的效果。
除了紫杉醇和曲婉婷之外，还有许多天然产物也显示出了抗肿瘤的活性。
例如，古板菜籽油通过抑制肿瘤细胞的增殖和通过调节细胞周期进程实现抑制肿瘤的生长。
黄铜薯蓣碱则能够通过促进细胞凋亡和核糖体RNA转录的抑制来减少肿瘤的大小。
此外，也有很多天然产物在研究中表现出了潜在的抗肿瘤活性。
例如，从传统中药中提取的芦荟、熊果苷、当归、人参等天然产物均被证明具有抗肿瘤作用。
尽管有许多天然产物显示出了潜在的抗肿瘤的活性，但是天然产物的开发和利用仍然面临着许多挑战。
其中最大的问题是复杂的化学结构，这可能导致难以控制的活性，影响药效和毒性之间的平衡。
此外，天然产物也面临着有效性和稳定性等问题。
为了克服这些问题，许多研究团队正在积极开展天然产物的研究，并探索利用天然产物的活性基础进行药物结构优化。
这种方法可以使天然产物的活性和选择性得到提高，从而增强药物疗效。
在药物开发过程中，化学合成和分离是重要的研究领域。
其中分离技术通常包括基于溶液色谱技术的富集技术和基于固相萃取技术的富集技术。
利用这些技术，研究人员可以更好地分离和纯化天然产物，从而了解其真正的化学性质和药物效应。
总之，基于天然产物的新型抗肿瘤药物研究正在蓬勃发展，并显示出极大的前景。
天然药物抗肿瘤作用机理研究
天然药物抗肿瘤作用机理研究一、引言癌症作为一种独特的疾病，一直是医学界的研究热点，而在治疗癌症方面，药物治疗一直是主流方法之一。
但是，药物治疗的副作用较大，所以人们开始寻求更加安全、有效的治疗癌症方式。
近年来，越来越多的研究表明，天然药物具有良好的抗肿瘤活性，因此引起了人们广泛关注。
本文将从天然药物抗肿瘤作用机理的角度，对它的研究进行阐述。
二、天然药物抗肿瘤作用机理天然药物是指从植物、动物、微生物和矿物中提取出来的药物。
目前，已经有很多研究表明，天然药物可以通过多种方式抑制肿瘤的生长，下面将从多个方面进行介绍。
1.干扰肿瘤生长信号通路正常细胞的生长，需要经历一系列的信号通路来实现。
而在肿瘤细胞中，这些信号通路发生了改变，因此促进了肿瘤的生长。
而有些天然药物，如植物甾醇，可以通过干扰这些信号通路，实现抑制肿瘤生长的作用。
2.诱导肿瘤细胞凋亡凋亡是一种自我毁灭的过程，它可以帮助人体清除老化的、受损的细胞和癌细胞。
肿瘤细胞比较容易逃避凋亡的过程，而一些天然药物，如某些植物提取物，可以诱导肿瘤细胞进行凋亡，从而抑制肿瘤生长。
3.抑制肿瘤血管生成肿瘤血管生成是肿瘤生长的重要前提条件。
而一些天然药物，如某些生物碱、多糖类物质等，可以通过干扰血管内皮细胞的增殖和血管生成，从而抑制肿瘤生长。
4.增强免疫系统免疫系统是帮助人体清除肿瘤细胞的一个重要的防御机制。
而一些天然药物，如蘑菇多糖、人参皂苷等，可以增强机体的免疫功能，从而帮助人体更好地抵御癌症的侵袭。
5.抑制肿瘤细胞转移和侵袭肿瘤细胞的转移和侵袭是肿瘤转移和复发的重要因素。
而一些天然药物，如一些植物提取物、人参等，可以通过干扰肿瘤细胞的粘附、侵袭和转移，从而抑制肿瘤的复发和转移。
三、结论天然药物具有良好的抗肿瘤作用，它可以通过多种机理抑制肿瘤生长，从而成为新型抗肿瘤药物的希望。
不过，目前对于天然药物的筛选、评价和开发还面临着一些困难，需要更加深入地开展研究。
四类天然产物及其衍生物的抗氧化和抗肿瘤活性研究的开题报告
四类天然产物及其衍生物的抗氧化和抗肿瘤活性研究的开题报告1. 研究背景及意义氧化应激和自由基损伤是导致许多疾病的重要因素，包括癌症、心血管疾病和神经退行性疾病。
因此，开发具有抗氧化和抗肿瘤活性的天然产物及其衍生物已成为当前研究的热点之一。
许多天然产物已被证明具有较强的抗氧化和抗肿瘤活性，然而，完全的理解其化学结构、生物活性和药理作用机制仍然需要进一步研究。
因此，本研究旨在研究四类天然产物及其衍生物的抗氧化和抗肿瘤活性，以深入了解其潜在的药理作用机制。
2. 研究对象本研究将选择四类天然产物进行研究，包括茶多酚、黄酮类化合物、类黄酮和生物碱。
这些天然产物被广泛分布于植物中。
3. 研究内容本研究将通过文献查阅、实验室分离、化学结构表征和体外实验等方法研究四类天然产物及其衍生物的抗氧化和抗肿瘤活性。
具体来说，主要研究内容包括：3.1 茶多酚及其衍生物的抗氧化和抗肿瘤活性研究茶多酚是茶树中的主要活性成分，其抗氧化和抗肿瘤活性已得到充分证明。
本研究将通过不同的体外实验方法评估茶多酚及其衍生物的抗氧化和抗肿瘤活性，探索其可能的抗肿瘤机制。
3.2 黄酮类化合物及其衍生物的抗氧化和抗肿瘤活性研究黄酮类化合物广泛存在于植物中，其抗氧化和抗肿瘤活性已被广泛研究。
本研究将进一步研究不同黄酮类化合物及其衍生物的抗氧化和抗肿瘤活性，并探讨其化学结构与生物活性之间的关系。
3.3 类黄酮的抗氧化和抗肿瘤活性研究类黄酮是植物中的一类重要生物活性成分。
本研究将通过体外实验方法评估不同类黄酮的抗氧化和抗肿瘤活性，并分析其结构和活性之间的关系。
3.4 生物碱的抗氧化和抗肿瘤活性研究生物碱是一类天然产物，具有广泛的药理活性，包括抗氧化和抗肿瘤活性。
本研究将通过实验室分离、化学结构表征和体外实验等方法，研究不同生物碱的抗氧化和抗肿瘤活性，并探索其潜在的药理作用机制。
4. 研究方法和技术路线本研究将采用文献查阅、实验室分离、化学结构表征和体外实验等方法，具体的技术路线包括：4.1 文献查阅通过文献查阅了解目前天然产物抗氧化和抗肿瘤领域的最新研究进展。
天然生物碱抗肿瘤药理作用研究进展
天然生物碱抗肿瘤药理作用研究进展
樊晓霞;赵学增
【期刊名称】《中国现代医药杂志》
【年(卷),期】2006(8)9
【摘要】从天然药物中寻找高效低毒的抗肿瘤药物已成为国内外学者关注的热点，其中天然生物碱成分是很有前途的一类活性物质，并已成功开发了几种药物，临床上取得了良好疗效。
本文综述各类天然生物碱成分的抗肿瘤药理作用研究进展,为
进一步寻找优良的抗癌药物提供信息和思路。
【总页数】3页(P133-135)
【作者】樊晓霞;赵学增
【作者单位】100061,北京,国家中药品种保护审评委员会办公室;民航总医院
【正文语种】中文
【中图分类】R2
【相关文献】
1.抗肿瘤天然生物碱类成分研究进展 [J], 宋保兰
2.七种天然生物碱抗肿瘤作用研究进展 [J], 严淑;刘宝瑞
3.天然生物碱及衍生物抗肿瘤机制研究进展 [J], 欧贤红;刘华钢;徐恒
4.中药生物碱类成分的抗肿瘤药理作用研究进展 [J], 娄雅静
5.天然药物中生物碱类成分抗肿瘤活性探讨 [J], 伍蓓
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生物碱类药物抗肿瘤作用的分子机制研究
生物碱类药物抗肿瘤作用的分子机制研究随着医学技术的进步，化学治疗已经成为临床治疗肿瘤的主要手段之一。
生物碱类药物作为化学治疗的一种重要类别，其抗肿瘤作用已经得到广泛认识和应用。
但是生物碱类药物虽然可以诱导癌细胞凋亡，抑制肿瘤生长，却也会对人体造成不同程度的毒副作用，因此研究生物碱类药物抗肿瘤作用的分子机制对于制定更加有效的治疗策略具有十分重要的意义。
生物碱类药物，如紫杉醇、长春新碱等，是以植物或动物为来源的天然产物，具有多种作用机制，可以被用于多种不同类型的肿瘤治疗。
其中最为重要的机制是生物碱类药物可以与微管蛋白结合，干扰微管的组装和稳定性，从而导致肿瘤细胞有丝分裂停滞、凋亡等对细胞增殖生长的干扰作用。
生物碱类药物的抗肿瘤效果与肿瘤细胞的发展阶段有关。
对于处于增殖期细胞，生物碱类药物可以抑制其正常的分裂过程，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
对于处于非增殖期的细胞，则无法起到明显的抑制作用。
因此，对于生物碱类药物的抗肿瘤效果评估应该考虑到肿瘤的发展阶段。
在细胞水平上，生物碱类药物的分子机制主要包括微管丝氨酸脱乙酰酶（HDAC6）的抑制和终止有丝分裂。
微管丝氨酸脱乙酰酶（HDAC6）的抑制可以导致微管与细胞质骨架筋肉细胞基质的脱离，破坏正常的细胞生理构建，最终导致肿瘤细胞凋亡。
而终止有丝分裂的分子机制则是通过与微管蛋白结合抑制肿瘤细胞有丝分裂过程的正常进行，从而达到抑制细胞增殖的目的。
此外，生物碱类药物还可以通过干扰细胞周期信号传导和调节细胞凋亡相关基因的表达等多种机制发挥其抗肿瘤作用。
例如，阿霉素可以通过干扰细胞周期信号传导，使细胞停滞在G2期，然后通过刺激AP-1和p53等多种信号通路促进细胞凋亡。
紫杉醇则可以在细胞周期的M期阻止微管聚合，诱导细胞走向凋亡。
这些分子机制的理解对于选择生物碱类药物进行肿瘤治疗具有非常重要的指导意义。
总的来说，生物碱类药物是当前肿瘤治疗中最常用和较为有效的一种治疗方案。
其作用机制复杂，光靠单一机制的解释往往难以完全理解生物碱类药物的作用机理。
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天然生物碱及衍生物抗肿瘤机制研究进展欧贤红1，2，刘华钢1，徐 恒3（1.广西医科大学药理学教研室，广西南宁 530021；2.桂林医学院药剂学教研室，广西桂林 541004；3.广西医科大学医学实验中心，广西南宁 530021）收稿日期：2010-01-29，修回日期：2010-03-25基金项目：国家自然科学基金资助项目（No 30850010）作者简介：欧贤红（1980-），女，博士生，E⁃mail ：blueeye8081@163.com ；刘华钢（1956-），女，博士，教授，研究方向：中药新剂型、新制剂及中药药理作用机制，通讯作者，Tel ：0771⁃5700208，E⁃mail ：hgliu@ ；徐 恒（1957-），男，博士，教授，研究方向：DNA 复制调控与人类重大疾病，通讯作者，Tel ：0771⁃5313093，E⁃mail ：heng6888@ 中国图书分类号：R⁃05；R 284.1；R 341；R 730.5；R 977.3；R 979.1文献标识码：A 文章编号：1001-1978（2010）06-0708-03摘要：生物碱是存在于中草药中的主要抗肿瘤活性成分之一，近年来天然生物碱及衍生物的抗肿瘤机制研究取得了较大进展。
特别是在缺氧诱导因子⁃1、端粒酶、拓扑异构酶等作用靶点上取得的新进展，该文主要就这3个靶点进行综述。
关键词：生物碱；抗肿瘤；靶点；缺氧诱导因子⁃1；端粒酶；拓扑异构酶 随着肿瘤分子机制的日益明朗，抗癌药物由传统的细胞毒药物向新型的靶向药物发展，寻找高效、低毒的靶向抗癌药物已成为共识。
生物碱为含氮的有机碱性化合物，分子中大多含氮杂环，如吡啶、吲哚、喹啉、嘌呤等，也有少数为胺类化合物。
大量研究表明生物碱抗癌作用明显，近几年对其抗癌靶点研究取得了较大进展，如靶向作用于细胞周期、细胞凋亡、微管、多药耐药等方面，特别是在缺氧诱导因子⁃1、端粒酶和拓扑异构酶等作用靶点上所取得的进展，因此本文主要就这3个靶点进行综述。
1 缺氧诱导因子⁃1 缺氧诱导因子⁃1（hypoxia inducible factor⁃1，HIF⁃1）是与肿瘤细胞缺氧微环境有关的主要转录因子，可诱导血管生成、糖代谢、细胞增殖及细胞浸润/转移等相关基因的转录［1］，是抗肿瘤药物靶向肿瘤缺氧的潜在分子靶点。
UCN⁃01为十字孢碱（Staurosporine ）衍生物，属蛋白激酶C （proteinkinase C ，PKC ）抑制剂，可阻滞癌细胞增长、诱导细胞凋亡。
Kruger 等［2］发现UCN⁃01可阻断前列腺癌细胞中HIF⁃1启动子的反式激活，从而阻断新生血管形成。
Escuin 等［3］在研究稳定微管和微管解聚药物对HIF⁃1的作用时发现，微管靶向药物，包括秋水仙碱和长春新碱均可抑制HIF⁃1，该作用与药物结构、微管蛋白结合点、稳定或解聚微管作用无关，但具体机制还未明确，可能与抑制HIF⁃1α转录的同时伴随微管网的功能失调有关。
萜类甾体生物碱Klugine 、isocephaeline 和emetine 可通过阻断HIF⁃1α亚基而抑制HIF⁃1及铁螯合剂诱导的HIF⁃1激活［4］。
水苎麻中所含的两个菲骈吲哚里西丁类生物碱Cryptopleurine 和hydroxycryptopleurine 在缺氧反应元件（hy⁃poxia responsible elemen ，tHRE ）控制下可有效抑制缺氧诱导报告基因的表达，且对HIF⁃1α的抑制呈剂量依赖性［5］。
HIF⁃1α是受氧浓度调节的亚基，与HIF⁃1的另一亚基———HIF⁃1β结合才能发挥转录功能，而HIF⁃1β在肿瘤中持续表达，因而HIF⁃1α通常是药物抑制HIF⁃1的主要靶点。
通常情况下，机体通过共激活HIF 通路和cAMP 应答元件结合蛋白（cAMP response element binding protein ，CBP ）与p300的转录辅激活因子，以维持缺氧状态下的稳态。
毛壳菌素（chetomin ）为天然产物epidithiodiketopiperazine （ETP ）家族成员，可破坏p300的CH1域结构，抑制HIF⁃1α和CBP 与p300的转录辅激活因子结合，从而减弱缺氧诱发的转录［6］。
Staab 等［7］证实了HIF⁃1可与p300结合，该作者还发现毛壳菌素可明显减少缺氧细胞中碳酸酐酶9（carbonic anhydrase9，CA9）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth fac⁃tor ，VEGF ）mRNA 表达。
构效关系研究发现只有含EPT 结构的化合物才可充分阻断HIF 与p300的结合［8］。
虽然毛壳菌素的抗肿瘤作用明显，但目前还无法人工合成，且副作用也未明确，因此还不可能用于临床。
但对毛壳菌素的研究提示我们可以“HIF 与p300的结合”为靶点，筛选高效、低毒的抗肿瘤药物。
2 端粒酶 2009年诺贝尔医学生理学奖授予了3位发现端粒及端粒酶的科学家，可见其对人类科学技术发展的贡献。
端粒酶在绝大多数人类肿瘤细胞中均有表达，但在正常细胞中却无端粒酶活性或人端粒酶逆转录酶（hTERT ）表达，因此端粒酶与肿瘤密切相关，可做为抗肿瘤靶标。
早期开始生物碱抑制端粒酶活性研究的是Sato 等［9］和Zhang 等［10］研究小组。
Sato 等［9］研究9⁃hydroxyellipticine （9⁃HE ）生物碱对人胰腺癌细胞中的端粒酶活性，发现高浓度9⁃HE 可快速、完全地抑制端粒酶活性，但该抑制作用与p53基因无关，因此推测9⁃HE 可能通过抑制蛋白激酶而不是修复野生型p53功能达到抑制端粒酶活性。
苦参碱可能通过抑制端粒酶活性、抑制hTERT mRNA 表达而诱导细胞分化［10，11］。
黄连素（又称小檗碱）是黄连总生物碱的主要成分，约占总碱量的85%［12］。
·807·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2010Jun ；26（6）：708耀10研究发现约5μmol·L-1黄连素对端粒酶的抑制率为50%，采用COMPARE分析法以黄连素为母化合物获得MKT077（一种rhodacyanine衍生物），再以MKT077为母体获得rho⁃dacyanine FJ5002，后者对端粒酶抑制强度约为黄连素的2.5倍，是潜在的抗端粒酶药物［13］。
小檗碱与巴马汀、黄连碱有相似的尿排特征，合理的配伍可减少小檗碱的尿排量［14］，提示黄连素作为靶向端粒酶抗癌药用于临床时，与相似生物碱合理配伍可能会提高其疗效。
ascididemin和meridine是含吡啶结构的海洋生物碱，为DNA嵌入剂，可与DNA结合，但也可识别DNA三联体和四联体，且对四联体的作用明显比其它结构强。
推断meridine 是一种强的四联结构配体，因此其抑制端粒酶作用比ascidi⁃demin强［15］。
G⁃四联体是富含鸟嘌呤碱基的DNA序列，通过氢键相互作用形成的四链螺旋结构，诱导与稳定端粒G⁃四联体可抑制端粒酶活性产生抗癌作用。
有学者合成了可诱导并稳定G⁃四联体的配体———喹啉衍生物，并评价了其抑制端粒酶的潜在活性。
结果显示，供电子基团的引入可使喹啉的端粒酶抑制作用明显增强，喹啉不仅能稳定G⁃四联体结构，而且还使富含G⁃端粒的DNA重复序列折叠成G⁃四联体［16］。
天然及合成的黄连素对G⁃四联体的选择性比双螺旋DNA好，其芳香结构是其关键［17］。
因此，合成具有诱导与稳定端粒G⁃四联体的小分子配体是一个新的抗癌策略。
3 拓扑异构酶 真核细胞的DNA拓扑异构酶（topoisomerase，TOPO）有两种，即TOPOⅠ和TOPOⅡ，它们在DNA的复制、转录、重组以及在形成正确的染色体结构，染色体分离、浓缩中发挥重要作用。
拓扑异构酶抑制剂已经成为抗肿瘤药物研究开发最重要的靶点之一。
NK314，一种新合成的苯并［c］菲啶类生物碱，作用靶标是TOPOⅡalpha而非TOPOⅡbeta。
与其它TOPOⅡ抑制剂不同，NK314诱导TOPOⅡ⁃DNA复合物和双链断裂。
阻断TOPOⅡalpha基因的杂合使NK314的耐药性增加，而敲除TOPOⅡbeta纯合子基因的细胞并不增加NK314敏感性，这表明alpha亚型是细胞靶点［3］。
氯化两面针碱（nitidine chloride，NC）可抑制TOPOⅠ，使pSP64质体DNA超螺旋松开，该作用比喜树碱（camptothecin，CPT）强；但NC还能介导B型DNA的展开并与之直接结合，CPT却不能。
运用人TOPOⅠ重组体来评价NC的毒性靶位作用，发现NC对TOPOⅠ和TOPOⅡ都有毒性作用［18］。
通过抑制TOPOⅠ和TOPOⅡ的双重作用被证明是阻碍肿瘤细胞生长的有效方法［19］。
本课题组对NC的研究结果与该结果相符，因而NC是靶向TOPO的具有潜力的抗肿瘤化合物。
4 展望 综上所述，虽然天然生物碱具有明显的抗肿瘤作用，但往往存在这样或那样的不足。
因此，在现有的生物碱作用靶点上继续探索靶点作用机制，找到药物作用关键靶位，继而以该靶位为切入点，高通量筛选与靶点作用的药物；或对天然产物进行合成研究及结构改造，以研制活性更高的抗肿瘤化合物将很有可能成为抗肿瘤生物碱的研究方向。
笔者所在课题组已研究了中药两面针中的主要生物碱———NC的抗肿瘤作用及机制［20，21］，发现NC对多种肿瘤细胞均有良好的抗肿瘤活性，可诱导细胞凋亡、阻滞细胞G2/M期、逆转多药耐药、抑制TOPOⅠ，具体的作用靶点还有待研究。
除了继续研究NC作用靶点外，本课题组还将结合NC结构与靶点关系特征，挖掘两者间的必然联系，开发出新的或经结构修饰的靶向化合物或候选药物分子。
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