2020全球肝纤维化研究新进展(全文)

2020全球肝纤维化研究新进展（全文）
2020年11月21日，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授主持亚太肝脏研究学会（APASL）肝病网络研讨会第4次会议，主题为“肝纤维化”，美国西奈山伊坎医学院Scott Friedman教授进行了精彩演讲。

Friedman教授是国际知名肝病专家、国际肝纤维化研究的奠基人、2009年美国肝病研究学会（AASLD）主席，他在肝纤维化的发生机制、诊断和治疗领域有卓越成就。

NASH是导致肝纤维化的重要病因
肝纤维化是各种不同病因慢性肝病所致的共同通路。

在亚洲及西方国家和地区，肝纤维化的常见病因包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病和自身免疫性肝病等，其中，NASH是近年来流行率显著增加的慢性肝病。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者多数为单纯肝脂肪变（NAFL），有20%为NASH，伴不同程度的肝纤维化。

NAFLD活动度评分包括脂肪变、小叶炎症、气球样变和纤维化等4个组分，可用于评估NASH 的疾病严重度。

NASH肝纤维化患者进展至肝硬化或肝细胞癌（HCC）的风险显著增加。

对NAFLD患者随访300个月的一项研究结果表明，进展期（≥3期）肝纤维化患者的肝脏相关死亡率显著增加，其中，4期肝纤维化患者的肝脏相关死亡率达到50%左右。

在NASH的各个病理特征中，肝纤维化分期与肝病所致死亡的独立相关性最强。

近二十年来，在美国导致HCC的各种肝病病因中，NASH是增长最快的肝病。

肝纤维化发生机制研究进展
肝星状细胞（HSC）激活是肝纤维化的核心事件。

正常肝脏的HSC位于Disse腔，紧贴着肝窦内皮细胞和肝细胞，处于静止状态。

肝损伤时，HSC被激活，参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建。

在启动阶段，肝实质细胞受到损伤，邻近的肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用，可分泌多种细胞因子，作用于HSC，使HSC激活，导致细胞增殖和细胞外基质合成增加。

激活后的HSC可自分泌细胞因子，使活化得以持续，在持续（perpetuation）阶段，HSC受自分泌和旁分泌的双重调节，维持激活状态，表现为增殖活性增加、收缩作用、纤维形成、基质降解改变、趋化聚集和释放炎性信号等。

如果肝损伤消退，HSC可能由激活状态
转为静止状态，或者通过凋亡等机制减少，则肝纤维化得到阻断或逆转。

细胞因子/脂肪细胞因子、先天性免疫信号、增殖和纤维发生通路、Hedgehog信号、G蛋白偶联受体（GPCRs）等一系列驱动因素可引起HSC激活，发生胆固醇刺激、内质网应激、氧化应激、视黄醇类消失和自噬等。

促纤维形成细胞具有显著的异质性，一系列非实质细胞参与了肝纤维化的发生。

Ramachandran等对健康肝脏和肝硬化非实质细胞进行单细胞的转录组分析，发现增加的一种新型瘢痕相关TREM2+CD9+巨噬细胞亚群，可以促使肝纤维化的发生，还发现肝硬化中增加的新型ACKR1+和PLVAP+内皮细胞。

新型瘢痕相关巨噬细胞、内皮细胞和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α+促胶原生成间充质细胞之间相互作用，促使肝纤维化的发生和进展。

肝纤维化诊断方法的研究进展
在NASH临床试验中，有创性的肝活检仍然是评估肝纤维化分期和肝损伤程度的金标准，迫切需要肝纤维化的其他诊断方法，可以作为临床试验的潜在终点，研究较多的其他诊断方法包括脂质组学、肝脏瞬时弹性成像检测、MR技术、肝静脉压力梯度（HVPG）和功能检测。

Barr等完成的一项研究表明，应用无创性的脂质组学，可以准确鉴别NAFLD和正常肝脏，并且可以准确地对NAFL和NASH进行鉴别诊断，脂质组学用于区别NAFL和NASH的受试者工作特征曲线下面积（AUC）超过0.90。

肝脏分流定量检测（HepQuant SHUNT Test）通过对肝病患者的门体侧支循环分流程度进行定量评估，可以反映慢性肝病患者的肝功能储备，预测治疗转归。

NASH治疗新药研究进展
Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中的NASH治疗新药，主要针对肝脏相关的靶点，包括法尼酯X受体（FXR）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）1/2、成纤维细胞生长因子（FGF）19/21、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α/γ/δ、胰高血糖素样肽1（GLP1）及胰高血糖素样肽1受体（GLP1R）、线粒体靶点（mTOT）、半胱氨酸蛋白酶（caspases）和氧化应激等靶点进行治疗。

此外，还有针对炎性细胞相关靶点以及直接针对活化HSC相关靶点的治疗。

肝纤维化逆转的研究进展
肝纤维化的组织学分期为F1-F4期，其中，F1-F3期肝纤维化尚无肝硬化，F4期为肝硬化。

然而，肝硬化并非单一阶段，在临床上，肝硬
化可以分为代偿期和失代偿期，失代偿期肝硬化患者可能发生腹水、静脉曲张出血或肝性脑病等严重并发症。

代偿期肝硬化的治疗与肝纤维化相同，然而失代偿期肝硬化则难以逆转，所以在发生失代偿期肝硬化之前，就应该积极治疗。

正常肝脏的血流从门脉通过肝窦进入中央静脉，肝硬化时，随着再生结节的形成，肝窦血流发生很大变化，不同管径和流型的肝窦血管数量增加，导致肝内分流。

目前尚不清楚肝硬化发展至何种程度，则难以逆转。

肝纤维化消退的顺序：慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者接受抗病毒治疗，酒精性肝病患者严格戒酒以及NAFLD患者通过控制体重等措施，可以中止慢性肝损伤；肝脏炎症消退；活化的成纤维细胞减少；基质金属蛋白酶（MMPs）增加，金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）减少，从而发生细胞外基质降解。

Agudo等研究人员制造了体内携带增强绿色荧光蛋白（eGFP）特异性CD8+ T细胞的JEDI小鼠，将这种T细胞转移到eGFP报告动物体内，可用于杀死表达eGFP的细胞，选择性耗竭所期望的细胞类型。

研究表明，注射JEDI小鼠T细胞10天后，几乎可以100%消除表达eGFP的HSC。

小结：
Friedman教授总结指出，在对NASH的理解和治疗方面，我们正处于“起步阶段的末尾”，也就是说，目前已经明确了NASH的发病机制和未满足的需求，明年（2021年）有望批准第一种治疗药物。

在NASH发病机制方面的最新研究进展包括：①微生物组（microbiome）的重要性；②基于单细胞测序技术，研究促纤维形成细胞的异质性；③通过遗传学和动物模型研究，确定了潜在的脂毒性驱动因素；④IL-11作为治疗靶点的相关研究。

对NASH的诊断，尽可能不再依赖肝活检，但是尚需加快相关研究！新的抗纤维化治疗正迈向临床实际。