肝纤维化研究进展
肝纤维化相关因素的研究现状及进展
细胞 因子是 高活性 多 功 能的 多肽 、蛋 白质或 糖 蛋 白，
由造血 系统 、免疫系统 或炎症 反应 中的活化 细胞产 生 ，能
调 节细胞 的分化 和增 殖 ，它们通 过旁分 泌和 自分泌方式 作
用 于靶 细胞 特定 受 体 ，发 挥 局部 生 物 学 效应 。在 Ｈ Ｃ增 Ｓ
ｔ ，Ｐ Ｇ ） Ｔ Ｆ 、白介素一、白介 素＿等 ，直接或 间接 ｏ ＤＦ 、 Ｎ． ｒ １ ６
新医学 ２０ ０ ８年 １ ２月第 ３ ９卷第 １ ２期
￥ ￥ 羊 羊 ￥
肝 纤维化 相 关 因素 的研 究现 状及 进 展
成都军 区总 医院 消化 内科 （ １０ ３ 叶 ６０８ ） 平 蒋明德
［ 要］ 肝纤维 摘 化是多 种慢性肝病发展为肝硬化的必经阶段， 其中 肝星状细胞在肝纤维化的发 养
地促进 Ｈ Ｃ的 激活 ，激 活 的 Ｈ Ｃ合成 大量 的 Ｅ Ｍ，加重 Ｓ Ｓ Ｃ
纤 维化 。实验证 明 Ｔ Ｆ 和 白介 素－Ｂ可引起 大 鼠 Ｈ Ｃ的 Ｎ． １ Ｓ 细胞 间黏 附分 子一 （ｎｅｃ｜ ｌｒａｈｓ ｎ ｍ ｌｃｌ，Ｉ Ａ １ ｉ ｒ ｌ ａ ｄｅｉ ｏ ｕｅ Ｃ Ｍ一 ｔ ｅｕ ｏ ｅ １ ）和巨噬细胞炎症 蛋 白 ２ ２的表 达增加 ；后者 进一 步可 以 募集炎性细胞 。炎性细胞 的积 聚产生 ２个重 要 的结 果 ：①
的 Ｅ Ｍ是肝纤维化形成过程中的中心环节 ，Ｈ Ｃ主要位于 Ｃ Ｓ
窦周 Ｄｓｅ腔 间 隙 ，包 被 于 连接 肝 细 胞 和 窦 内皮 细 胞 的 ｉ ｓ
究都以 Ｈ Ｃ为靶 目标 ，通 过 抑 制炎 症 反 应 ，对 抗 氧 化应 Ｓ 激 ，调节相关细胞 因子的活性 ，干扰细胞 因子 信号转 导 等
肝纤维化实验研究进展
肝纤维化实验研究进展作者：段宏凯来源：《中国医药科学》2013年第03期[摘要] 肝脏纤维化是由多种原因引起的以肝内结缔组织的异常增生为病理过程的慢性肝损害，是慢性肝病发展到肝硬化的必经过程。
肝纤维化的进展常为慢性隐匿性的，早期尚有逆转为正常的可能，晚期则为非可逆性的。
因此，从实践诊断的角度找出肝纤维化的标志物，帮助临床早期发现肝纤维化或肝硬化并及时治疗，十分重要。
[关键词] 慢性肝病；肝纤维化；肝硬化；胶原；实验诊断[中图分类号] R575.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）03-病毒性肝炎是我国最常见的疾病之一，常常因其早期症状不明显而失去治疗机会，进而转变成慢性肝炎，近年来慢性酒精性肝病及脂肪肝发病率不断增高，以及血吸虫性肝病，各种不同病因引起的慢性肝脏疾病，如得不到及时有效的诊断治疗，都有发展为肝纤维化的可能[1]。
肝纤维化已经成为了我国的常见病、多发病[2]。
临床上，病理检查采用肝脏穿刺具有局限性，而采用血清学指标来监测肝纤维化的发展变化过程和判断抗纤维化的疗效具有一定的临床应用价值，尤其是几项理想的肝纤维化血清指标和动态测定联合使用能更有助于判断纤维增生和纤维降解的相对强度[3-4]。
本研究主要介绍几种近年来研究较多的肝纤维化血清学指标。
1 肝纤维化常用的血清学指标。
1.1 胶原或胶原末端多肽目前，已知人体肝脏中存在Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅢ等8种胶原蛋白，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型是参与肝纤维化的主要胶原蛋白1.1.1 血清Ⅰ型胶原及Ⅰ型前胶原羧基端肽肝脏中Ⅰ型胶原含量较多，肝纤维化和肝硬化晚期时其含量明显升高，其血清中含量与肝纤维化程度有较高的相关性，在各种慢性活动性肝病中其含量升高，急性肝炎时其含量不升高，但却与肝脏炎症指数无相关性。
RIA法测定，正常人1.1.2 血清Ⅲ型前胶原氨基端肽（procollagen-Ⅲ-peptide，PⅢP） PⅢP是Ⅲ型前胶原分泌到细胞外后被肽酶切下的N端后形成胶原分子，相互交联成微纤维，是研究的最多的肝纤维化血清学指标。
肝纤维化形成机制的研究进展
肝纤维化形成机制的研究进展丁 宁(沈阳市传染病院,辽宁沈阳110006)收稿日期:2008-05-12 修订日期:2008-06-03作者简介:丁宁(1976-),女,主治医师,硕士,从事感染科工作。
【中图分类号】R57512 【文献标识码】A 【文章编号】1001-5256(2009)01-0073-05 肝纤维化(Hepatic fibr osis )是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积,是细胞外基质合成和降解不平衡的结果,是各种慢性肝病向肝硬化发展所共有的病理改变和必经途径。
目前认为肝纤维化的形成是由于各种损肝因子引起肝细胞损伤、坏死、凋亡及肝组织炎症反应,激活枯否细胞分泌多种细胞因子,与肝细胞、血小板及窦内皮细胞分泌的细胞因子、脂质过氧化物等化学递质,共同作用于肝星状细胞(HSC ),并激活转变为肌成纤维细胞发生表型及功能改变,通过旁分泌或自分泌机制,使肌成纤维细胞增殖,合成大量的胶原和蛋白多糖等细胞外基质(EC M )。
在这一过程中细胞—细胞因子—基质之间相互作用,构成了复杂的网络系统,参与肝纤维化的发生及发展。
1 细胞外基质111 正常肝脏的细胞外基质 正常肝内细胞外基质占肝湿重的015%。
EC M 的组成包括胶原、非胶原性糖蛋白、蛋白多糖即细胞—基质黏附分子。
11111 胶原 是细胞外基质最重要成分,目前已发现人体共有19种基因序列不同的胶原蛋白,占人体蛋白总量的1/3。
在肝脏含量较高的仅Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原,Ⅰ、Ⅲ型胶原各占33%,Ⅰ/Ⅲ型约为1,Ⅳ型胶原占1%。
Ⅴ型占1%,Ⅵ型占011%-1%。
11112 非胶原糖蛋白 为EC M 的另一重要组分。
其分子中有多个功能区,可与其他EC M 及多种细胞膜的跨膜蛋白的受体结合,从而影响细胞的生长、分化、代谢等各种生物学行为。
包括纤维连接蛋白、层连蛋白、Entactin (nidogen )、Tenascin (Hexabra 2chi on )、富含半胱氨酸的分泌性蛋白(SP ARC,Secre 2ted p r otein,acidic and rich in cysteine )血栓粘合素(Thr ombos pondin,TS -P )、玻璃体连接蛋白(V itr on 2ectin )。
抗肝纤维化药物的研究与进展
抗肝纤维化药物的研究进展王友祥摘要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。
研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。
目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM）沉淀或是促进其降解。
最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。
本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。
关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗0 引言肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。
随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发，理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。
经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。
因此，本文就目前国内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。
1 化学药物1.1 抑制炎症反应类药物炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。
许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。
肝纤维化的药物治疗研究进展
也是 目前研究的热点。本文参 阅了近 １ Ｏ年来 中西药物抗肝纤维化的临床 、 实验研究文献 ， 综述了中西医药物抗肝纤维化的研
究现状 、 发展趋势及存在 的一些问题 ， 出了今后研究努力的方 向应着重于摸索出一套 中西 医结合治疗的方法服务 于临床 。 提
示， 细胞 因子作用于窦周 间隙静止 的肝星状细胞（ Ｃ） ＨＳ 使其转变为激活状 态 ， 继而增殖 ， 合成 Ｅ Ｍ。 Ｃ 因此认为激活的 Ｈ Ｃ是 Ｓ 产生 Ｅ Ｍ的主要细胞 。 Ｃ 目前认 为， 进展性肝纤维化具有可逆性 。 药物 旨在通过抑制 Ｈ Ｃ的激活 、 导其凋亡 和防止 Ｅ Ｍ沉 Ｓ 诱 Ｃ
［ 关键词】肝纤维 化；西药 ；中药 ； 治疗 ； 研究进展
【 中图分类号】 ５ ５ 【 Ｒ ７ 文献标 识码１Ａ 【 文章编号】１ ７ ～ ７ １ ２０ ）９ ３ — ２ ６ ３ ９ ０ （０ ９ ０ — ５ ０
肝纤维化是各 种损害 因素导致 的肝 细胞 发生炎症 坏死 ， 肝
成 。ＭＭＰ是肝脏 Ｅ Ｍ的主要 降解酶 ， Ｃ 而组织基质金属蛋 白酶抑
制剂 （ Ｉ ） ＴＭＰ 和其 作用相反 ， ＭＭＰ和 ＴＭ Ｉ Ｐ的平 衡是阻止 Ｅ Ｍ沉 Ｃ
内纤维结缔组织异常增生。 目前认为其机制 主要 是肝星状细胞 （ Ｃ） ＨＳ 的活化 、 细胞外基 质 （ ｃ 的合 成与 降解失衡导 致 Ｅ Ｍ Ｅ Ｍ） Ｃ 在细胞间质过度沉积所 致。肝纤维化是慢性肝 损伤向肝硬化发 展的动态过程。有研究 认为早期肝纤维化存在 可逆 性ｆ 因此早 １ 】 ，
积； 血管紧张素转化酶抑制剂 （ Ｃ ． ） Ａ Ｆ Ｉ对改善肝纤维化有一定的 一
肝纤维化的研究进展
机 制包 括通 过 凋 亡 、 属 蛋 白酶 抑 制 物 表 达下 降 、 金 金属 蛋 白酶 或 胶原 酶产 生 和 活 性 增 高 导致 激 活 的星 状 细 胞缺 失 。 是 ． 但 目 前 还不 清楚 这 些 分 子 和 细胞 事 件 是 如 何 发 动 和调 节 的 。在 解 释 肝纤 维化 的复 杂 程 度 方 面有 明显 的进 步 ，主要 是 由 于技 术 的 发展 包 括 分 离 离 散 的 肝 细胞 群 技 术 ，使 得 在组 织 培 养 和 体 内 培养 方 面 研 究 它 们 的 活 动更 方 便 。 近 ， 仿慢 性 肝 脏 疾 病 最 模 的 动物 模 型 已经 建 立 。 些 模 型 易 于驾 驭 能应 用 于 基 因 敲 这 并 除 和转 基 因小 鼠 。 目前 ， 硬化 是 否 真 的 可 逆 仍是 一 个 有 争 论 肝
中国 现 代 医 药 杂 志 ２ １ ０ １年 ｌ 月 第 １ 第 １ 期 ＭＭＪ Ｎ ｖ２ １ ．Ｖ ｌ ３ ｏ１ 】 ３卷 １ Ｃ ｏ ０ １ ｏ １ Ｎ ．１
・
１５ ・ ２
肝纤 维 化 的研 究 进 展
金超 邓 勇 樊海 宁 王 海 久
肝 硬 化是 我 国 常见 肝 脏 疾 病 和 主 要 死 亡 病 因 之 一 ． 目前 无 特 效 治疗 方 法 。肝 硬 化 是 不 同病 因 慢 性 肝病 导致 的肝 脏 再 生结 节 、 维 组 织 增 生 及 门 腔静 脉 分 流 的最 终 病 理 改 变 。 纤 近年 来 随着 医学 的不 断 发 展 ， 肝硬 化 的研 究 进 一 步 深 入 ， 肝 硬 对 对
免 疫 性 肝 炎 和 原 发 性 胆 管 炎［， 。在 用 四 氯化 碳 处 理 的 小 鼠 １１ ４５ 】 中 也 发 现纤 维 化 自发 性 消 退 现 象 。肝 脏 纤 维 化 的 溶解 的假 设
肝纤维化的研究进展
未来研究方向与重点
研究方向
深入研究肝纤维化的发病机制，寻找有效的 早期诊断方法，探索新的治疗策略和药物。
研究重点
加强基础研究，深入了解肝纤维化的分子机 制；开展临床试验，验证新型药物和疗法的 疗效和安全性；推动多学科交叉合作，提高
肝纤维化研究的整体水平。
对抗肝纤维化的策略与展望
策略
综合治疗，包括药物治疗、饮食调理、运动康复和心理支持等。药物治疗方面，需要深 入研究肝纤维化的发病机制，寻找特异性靶点，开发出更加有效的药物。非药物治疗方
新药研发研究进展
直接抑制HSC活化的药物
这类药物可以直接抑制HSC的活化和胶原合成，从而减轻肝纤维化。目前已有多种药物 进入临床试验阶段。
抗炎药物
炎症反应是肝纤维化发生发展的重要机制之一，因此抗炎药物也可以用于治疗肝纤维化。 目前已有多种抗炎药物进入临床试验阶段。
抗纤维化药物
这类药物可以抑制胶原合成和沉积，从而减轻肝纤维化。目前已有多种抗纤维化药物进 入临床试验阶段。
05
肝纤维化的未来展望
肝纤维化研究的挑战与机遇
挑战
肝纤维化病因复杂，病程漫长，目前尚无特 效药物和治疗方法。同时，由于缺乏有效的 早期诊断手段，患者往往在病情较重时才得 到确诊，给治疗带来困难。
机遇
随着医学科技的不断发展，肝纤维化研究在 基础和临床方面均取得了重要进展。科研人 员对肝纤维化的发病机制、诊断技术和治疗 方法等方面进行了深入研究，为未来的治疗 提供了更多可能。
详细描述
基因诊断具有预测和预防肝纤维化的潜力，但目前仍处于研究阶段，尚未广泛应 用于临床实践。 Nhomakorabea03
肝纤维化的治疗方法
药物治疗
抗纤维化药物
肝纤维化的DWI研究进展
肝纤维化的DWI 研究进展朱楠1，成德雷2，刘亚31.安徽省蚌埠市中医医院影像科，安徽蚌埠233020；2.中国科学技术大学附属第一医院介入科，安徽合肥230001；3.安徽省合肥市第三人民医院放射科，安徽合肥230041［摘要］肝纤维化是慢性肝病的标志，其特征是细胞外基质过度积累。
肝组织活检是肝纤维化分期和诊断的金标准，但其为有创检查，且存在取样变异性。
因此，临床仍需无创检查技术来评估肝纤维化。
DWI 及其衍生序列近年来已用于定量评估肝纤维化，通过无创测量受胶原纤维限制水分子的运动来评估肝纤维化的程度，已取得不错的效果。
就肝纤维化的DWI 技术应用情况进行综述。
［关键词］肝纤维化；磁共振成像；弥散加权成像DOI ：10.3969/j.issn.1672-0512.2023.02.026［基金项目］蚌埠市科技创新指导项目（20180351）。
［通信作者］朱楠，Email ：。
肝纤维化是慢性肝病的标志，其特征是细胞外基质过度积累，若不及时治疗，有可能发展为肝硬化，成为肝细胞癌的危险因素。
因此，肝纤维化早期诊治尤为重要，及时有效的治疗可减慢或逆转纤维化的进程。
肝组织活检是肝纤维化诊断和分期的金标准，但其有创且存在采样误差，因此急需一种无创技术来评估肝纤维化。
DWI 及其衍生序列，如DWI ［1］、DTI ［2］、体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion ，IVIM ）成像［3］、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging ，DKI ）［4］等近年来已用于定量评估肝纤维化，且取得了不错的应用效果。
笔者对肝纤维化的DWI 技术应用情况进行综述。
1研究背景慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病等慢性肝病均可能导致肝纤维化。
肝纤维化是对急、慢性肝病的伤口愈合反应。
肝损伤引起炎症，将肝星形细胞从静止状态转变为增殖状态，活化的肝星形细胞产生细胞外基质会导致纤维化进展［5-6］。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
二、ECM按中心法则完成
中心法则
1958年Crick提出：
转录 DNA
逆转录
翻译 RNA
蛋白质
1970年由于 发现一些病毒RNA位遗传物质，逆转录成DNA，再进行复制， 合成蛋白质。是中心法则的有益补充。这个现象是个别还是普遍，蛋白质 是否只是接受来自DNA RNA的信息流目前还不是很清楚，中心法则有待进 一步完善，甚至修正。
RNA是衔接DNA与蛋白质的中间环节。
•核酸的化学组成碱基、戊糖和磷酸
碱基 核苷
戊糖 磷酸
核苷酸
DNA RNA
碱基：DNA——腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶 RNA——腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶
HH
H
base
OO
O
5’
HO—P—O—P—O—P—O—CH2 O
1’
OH OH OH 4’
3’
促使基因表达到正常调控水平是抗肝纤维化的治 疗目的
众多因素可以影响其最后结果
目下临床常用的肝纤维化指标在无肝纤维化 的急性肝损伤期均可增高
肝纤维化病理改变可无肝纤维化指标异常， 病理改变不可能与血清生化改变完成一致
抗肝纤维化治疗很快成为临床现实 代偿性肝纤维化已证实可逆 即使晚期肝硬化也有逆转之可能
间质细胞
肝星状细胞、成纤维细胞、窦内皮细维
基底膜胶原—Ⅳ型胶原
结 缔
纤维
短链微丝胶原—Ⅵ型胶原
组 织
弹性纤维(弹性素、弹性蛋白)
基质
非胶原结构粘连糖蛋白—层粘连蛋白(LN)、粗调节素(UN)、 纤维连接蛋白（FN）等10余种
蛋白多糖(PG) —由一个核心蛋白连接多个糖胺多糖(GAG)组 成，透明质酸(HA)是唯一不与蛋白链结合的GAG
核酸与蛋白质是生物体的两类最重要的大分 子物质。
遗传物质基因就是DNA大分子上的各个功能 片段，不同基因有不同的碱基序列，携带千 差万别的遗传信息，通过复制，遗传信息得 以在传代中保留。
蛋白质则是一切生命的物质基础，在生命活 动中起着各种功能的执行者的作用，蛋白质 的复杂的功能取决于蛋白质大分子的氨基酸 的排列顺序及空间结构。
日本血吸虫感染新西兰兔肝脏内 Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原 mRNA水平进行了较系统的动态观察，用RT-PCR 加Dot blot法检测胶原mRNA水平，以β-actin作内对 照，与正常兔肝比较：
感染第4周，Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原mRNA水平增高分别为 10.5、11.7和6.6 倍；
感染第10周时达高峰，分别为12.0、11.9和6.6倍；
2’
OH
dNTP
三、ECM基因调控失调致肝纤维化 的发生与发展
(一)ECM的组成与合成的细胞
ECM的组成
纤维 基质
非胶原结构的粘连糖蛋白如LN 蛋白多糖如HA 亦有人将MMPs、TIMPs及ECM受体（整合素）纳入
ECM内
胶原的基因型有30多种，编码的蛋白质目 下已发现至少有20种，用罗马数字表示，
胶原蛋白占人体蛋白总量的1/3，占肝内蛋 白总量的1/20-1/10，当肝脏发生纤维化时 胶原蛋白可增加到50％左右
肝内胶原蛋白主要是Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、 Ⅹ、ⅩⅥ、ⅩⅧ型8种胶原
肝脏中胶原以纤维形式存在，每一条纤维 可能由多种胶原混合而成
胶原合成是一个复杂的过程
胶原基因由RNA多聚酶Ⅱ转录形成mRNA，TGF-β能够刺激 胶原基因复制并使转录形成的mRNA保持稳定。mRNA经加 工并转运至粗面内质网，翻译合成前α-肽链，其中脯氨酰、 赖氨酰残基经相应的羟化酶作用生成羟脯氨酰及羟赖氨酰， 羟赖氨酰在糖基转移酶的催化下糖苷化，形成半乳糖羟赖氨 酰及葡萄糖半乳糖基羟赖氨酰，三条前α-肽链的羧基端间相 互作用形成三螺旋结构的前胶原，从内质网转运到高尔基复 合体，通过分泌系统经微管排出细胞外。再经氨基N端和羧 基C端肽酶作用切除N端及C端肽形成原胶原，在赖氨酰氧化 酶作用下，微纤维聚集(可溶性)，经交联成不溶性纤维，此 仍可在胶原酶和肽酶的作用下降解成肽和氨基酸。
肝纤维化研究进展
一、概述
对肝纤维化必需有一个全面的认识
形态学 生化学 细胞学 免疫学 基因
形态学
肝结缔组织（间质细胞、纤维、基质—蛋白多糖 和非胶原糖蛋白）异常增生
肝窦毛细血管化（基底增厚和窗孔消失） 若伴有肝细胞结节性再生，假小叶形成称肝硬化
正常肝脏
肝细胞
受损肝脏
肝细 胞 微绒毛的消失
Disse 间隙
静止的
星状 细 胞
内皮
枯否
细胞
细胞
肝窦
激活的 星状 细 胞
疤痕基质 的沉积
筛孔 消失
枯否细胞 激活
David A. Brenner,JCI,2005,115(2):209-218
生化学
细胞外间质（ECM）合成、分泌增加 降解减少
细胞学
产生ECM主要细胞是肝星状细胞（HSC） HSC被激活、增殖，合成、分泌大量的ECM，促
ECM降解物质合成减少
免疫学
肝纤维化是CD8介导的疾病 活化的HSC可抑制T细胞的活化 活化的NK细胞可杀伤活化的HSC B细胞促HSC的活化
——现认为通过免疫调节作用而可抗肝纤维化
基因学
参与ECM代谢的基因调控失调
促肝纤维化因子（TGFβ等）致ECM基因表达增强 抑制纤维化因子（IFN-γ等）致促降解的基因表达下降
感染第16周骤降，
第28周三者mRNA水平均下降至2倍左右，但降解明显减 少。
ECM的合成细胞
胶原、蛋白多糖和非胶原糖蛋白主要来源于 HSC
KC、SEC、成纤维细胞、胆管细胞及HC可 能不是合成ECM的主要细胞
有人认为尽管HC生成ECM少，但其细胞数量 大，在肝纤维化中的作用也不可忽视
表1.结缔组织的组成
（二）ECM的降解
肝纤维化时胶原纤维在肝脏中增加显著，其 降解对肝纤维化恢复正常起决定作用！
既往以为胶原降解主要在细胞外进行，近发现大 约15%—30%(近认为更高比率)新合成的胶原， 合成后数分钟在细胞内降解，可能是在内质网和 溶酶体内的酶参与其降解
细胞外降解主要经过胶原酶的作用，将三螺旋的 胶原分子裂解为原分子长度的3／4和 1／4两个片 段，较大的片段可被巨噬细胞吞噬，在溶酶体内 降解成较小片段；而较小的片段在体内很快自发 性变性，在明胶酶等酶的作用下降解成寡肽或氨 基酸，一部分被重新利用，一部分如Hyp随尿液 排出。