肝纤维化形成的基本机理和治疗
肝纤维化常见病因、诊断与防治
肝纤维化常见病因、诊断与防治作者：毛乾国来源：《肝博士》 2016年第4期文·毛乾国（福建中医药大学附属厦门中医院肝病中心）一、什么是肝纤维化肝纤维化指细胞外基质在肝组织内过度增生，增生速度超过降解速度并异常沉积，导致肝脏结构和功能异常的一组临床和病理学综合征。
通俗地说，肝纤维化就是肝脏内有疤痕形成，并导致肝脏的组织结构和功能异常。
有损伤就有修复。
修复的主要形式是增生，而增生的主要组织是纤维组织，即疤痕，疤痕形成得太多则会“碍事”，会影响功能，例如，当我们的手指被划破出现伤口时，必定有新的组织增生，以便修复伤口，但由于增生的组织以纤维组织为主，便形成了疤痕，疤痕过多则会影响手的功能，手指不再象受伤前那么灵便了。
肝脏受伤时除了正常的肝细胞增生，纤维组织也增生，当肝脏内的纤维组织过多时，便形成了肝纤维化，而这些增生的纤维组织不具备肝细胞的功能，于是，肝功能出现了异常。
所谓肝硬化，是肝纤维化从量变发生了质变。
随着肝纤维化的加重，肝脏的大部分结构被增生的纤维组织占据，所剩的肝细胞很少，肝脏的正常功能严重受损，肝功能严重降低，出现血清白蛋白下降、黄疸、腹水，甚至肝衰竭。
二肝纤维化的诊断肝活检是诊断肝纤维化的”金标准“，属于有创性检查，但只要规范操作肝活检是极其安全的。
一些非创伤性检查也可选用，如Fibroscan肝硬度扫描。
三肝纤维化常见病因肝纤维化的病因很多，凡是能造成肝脏慢性损伤的原因都会引起肝纤维化。
在我国，慢性乙肝和慢性丙肝是肝纤维化的主要原因，其次是酒精性脂肪肝，以及非酒精性脂肪肝、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、遗传代谢性肝病等。
四．肝纤维化的防治迄今为止，对肝纤维化本身尚无确切有效的治疗措施，关键是去（文章至此）。
肝纤维化诊断和治疗进展
的发生 ， 典型者需要几年到几 十年 ， 中有 两种可能是例外 ： 其
（） 生儿肝病一新 生儿胆 管闭锁 ， １新 可能 在出生 时即有很 严 重的肝硬化 ；２ 因 Ｈ Ｖ或 Ｈ Ｖ致肝硬化 而进行肝 移植 ， （） Ｃ Ｂ 可 发生迅速恶化 的胆汁瘀 积 ， 并在数月 内肝硬化复发而需要 再 移植者 ， 即所谓“ 暴发性肝硬化” 。对此 ， 虽不能清楚地解释 ， 但说明纤维化不都是缓慢进展的。 肝纤 维化在 国际疾病 分类 中可作为一种病名 ， 主要是 但
肝纤维化 ， 由于各种慢性肝病 进展中肝内纤 维生成和 是 降解 失去平衡 ， 使过多的胶 原在肝 内沉积所致 ， 常伴有炎 症 ， 并可发展 为肝硬化 。在 临床 上， 我们 发现很 多患者 在肝 炎 、
肝硬化之 间存在着漫长 的肝纤 维化 阶段 ， 这一 阶段 ， 在 进行 有的病理过程 ， 以肝胆变形及炎症为特 征。全球有大量 的病
ｈ ｐ ｔ ｓｖｒ ｓ ｏ ｉｈ ｖｒｓ ｂｏ ｄ ｉｎ ｓ ｕ ｅ ｅ ｓ ｌｎ ｖｄ ｎ ｅ ｅ ａ ｔ ｉ ｆｈｇ ｕ ｌｏ ｌ ｅ ｓ ｓ ｆ ｒｒ ８ ｓ １ｅ ｅ ｉｅ ｃ ｉ ｉ ｕ ｉ ｌ ￣
郭翎 飞
（ 天津市第五 中心 医院消化 内科 ， 天津 ３０５ ） ０４０
关 键词 ： 断 ； 纤维化 ； 炎 ； 癌 诊 肝 肝 肝
学 科分 类代码 ：３ ０２ ５ ２ ．４ ５ 中图分类 号 ：Ｒ ７ ． ５５１ 文献 标识 码 ：Ａ
文 章编号 ：１０ ０４—５７ （ｏ８０ —０８ 一Ｏ ７５２ｏ ）８ ５９ ３
种组 织病 理 学 概念 。肝纤 维 化指 肝组 织 内细 胞外 基质
（ Ｃ 成分过度增生与异常沉积 ， Ｅ Ｍ） 导致肝 脏结 构或 （ 功 能 和）
得了肝纤维化怎么办
酗酒和长期饮酒者在肝内产生的乙醛可直接毒害肝细胞，
危人群。
长期接触和摄入各种有毒物质者可引起中毒 性 肝纤维
化。
反复感染血吸虫病的患者常易引起门脉 性 肝纤维化。 嗜好低蛋白饮食和偏爱肉类煎炸食品的人可产生营养性 肝纤维化。
慢性充血 性 心衰患者可产生心源 性 肝纤维化。
原发性和继发性慢性肝内胆汁淤滞的患者可产生胆汁
性 肝纤维化 肝豆状核变 性 和血色沉积病患者可产生代谢 性 肝纤维 化。 肝纤维化的下一步就是肝硬化，这时候如果丌及时的去 医院检查治疗，或者治疗丌合理，就会加重肝纤维化病
因此得了肝纤维化积极的治疗是关键，千万丌可忽视。
情，严重者甚至危及到生命！
【化纤舒肝方】由五倍子、五花血藤、红豆杉、
观音莲等野生珍贵药材秘制而成，共奏活血化瘀、散瘀 消肿、养肝行气之功。本方为水
煎内服方，吸收快速，针对性强
，药效直达病灶，全面改善和治 疗肝纤维化，标本兼治。
/hxsgf/
肝纤维化易患人群：
初期造成脂肪肝，以后可发展为肝纤维化、肝硬化。
病毒治疗，再加上保肝、阻止纤维化进程的治疗。这样
才有效，如果单单进行阻止纤维化进程的治疗，方法丌 得当，事倍功半，也丌能从根本上解除病患。对于抗病 毒治疗，要采用乙肝最新治疗方法-三氧自体血回输技
术，合适的治疗，科学用药，真是的实现治疗的高效率，
逆转肝纤维化。
肝纤维化治疗技术推荐——【化纤舒肝方】：
很重要。
肝纤维化怎么治疗：
首先，引起肝纤维化的原因有很多，可归类分为病毒 性肝炎和非病情性肝炎。而非病情性肝炎又可分为酒精 肝、脂肪肝、中毒性肝炎、药
期之分，所以在“肝纤维化怎么
肝纤维化治疗
肝纤维化治疗肝纤维化治疗是一种针对肝脏疾病的治疗方法，旨在减缓肝脏纤维化的程度，改善患者的生活质量。
肝纤维化是指肝脏组织慢性损伤后逐渐形成纤维组织，并最终导致肝硬化的过程。
肝纤维化的治疗需要全面考虑患者的整体情况，以实现最佳的治疗效果。
一、肝纤维化治疗的原则1. 控制病因：针对导致肝纤维化的病因进行治疗，例如病毒性肝炎、脂肪肝等。
2. 防止疾病进展：通过改变生活方式、饮食习惯等来减少肝脏的负担，进而延缓肝纤维化的进展。
3. 减轻症状和并发症：针对肝纤维化引起的症状进行有效的缓解，减少并发症的发生。
4. 实施治疗：根据患者的具体情况，选择合适的治疗方法进行干预，如药物治疗、手术治疗等。
二、肝纤维化治疗的常用方法1. 药物治疗：目前，临床上常用的药物治疗肝纤维化的方法包括抗病毒治疗、抗炎治疗、抗纤维化治疗等。
例如，对于病毒性肝炎引起的肝纤维化，抗病毒治疗可以有效减缓疾病进展的速度。
2. 营养支持治疗：营养支持治疗是通过调整患者的饮食结构，提供足够的营养，以增强机体的抵抗力和修复能力，从而改善肝脏的功能，减轻肝纤维化的程度。
3. 中西医结合治疗：中西医结合治疗是将中医传统治疗方法与现代医学相结合，通过药物、针灸、拔罐等手段，调节患者的免疫功能和肝脏代谢功能，以达到减轻肝纤维化的目的。
4. 肝移植：对于肝纤维化严重、肝硬化晚期的患者，肝移植是最终的治疗选择。
肝移植手术可以将患者的病变肝脏移除，替换为健康的供体肝脏，从而实现肝功能的恢复。
三、肝纤维化治疗的注意事项1. 选择合适的医院和医生：肝纤维化治疗是一个复杂的过程，需要专业的医生和先进的设备。
患者在选择医院和医生时，应考虑医院的专业水平和医生的临床经验。
2. 遵循医生的治疗方案：患者在接受肝纤维化治疗时，应严格遵循医生的治疗方案，按时规律地服用药物，定期进行复查。
3. 改变生活方式：改变生活方式有助于减轻肝脏的负担，促进肝脏的修复。
患者应戒酒、戒烟，避免暴饮暴食，保持良好的作息习惯。
肝纤维化的发病机制和治疗进展
2019年第9期广东化工第46卷总第395期·145·肝纤维化的发病机制和治疗进展黄素洁，薛晓文*(中国药科大学药学院，江苏南京21009)Pathogenesis and Treatment Progress of Liver FibrosisHuang Sujie,Xue Xiaowen*(School of Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing21009,China)Abstract:Liver fibrosis is a necessary process for many chronic liver diseases,which eventually leads to cirrhosis,liver dysfunction and a high risk of liver cancer.This article briefly introduces the pathogenesis of liver fibrosis and the main cellular molecules and signaling pathways involved,and summarizes the current research progress of anti-liver fibrotic drugs.At present,there are many anti-liver fibrosis drugs,but there is still a lack of clinically effective anti-liver fibrosis drugs.Keywords:liver fibrosis；signaling pathway；cytokines；treatment progress与其他器官相比，肝的纤维化同样是细胞外基质(extracellular matrix，ECM)和纤状胶原过度积累的结果。
肝纤维化
肝纤维化1、肝纤维化的病因肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积。
它不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性（慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎，血汲虫病等），先天性代谢缺陷（肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）及化学代谢缺陷（慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病）及自身免疫性肝炎、原发性肝汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。
在正常肝组织中，各种细胞及细胞外基质万分有精确的相对比例和特定的相对空间位置，通过细胞之间、细胞与细胞外基质之间的信号传递精确地调控着结构、功能和代谢状态，成为一个相对稳定的微生态系统。
从动态的观点来看，纤维增生是指各种细胞外基质合成增加，而纤维分解则是指细胞外基质的降解过程；肝纤维化的发生、发展和转归取决于二者的“净效应”。
急性肝损害所致肝脏纤维增生是机体对于肝实质损伤的一种修复反应，一旦病因去除则过多的细胞外基质被降解，肝组织内细胞内细胞与基质万分恢复正常，因而不产生肝脏纤维化。
但慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维结缔组织大量增生、而其降解活性相对或绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化。
如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏（肝再生结节），则称为肝硬化。
但是，在临床上难以将两者截然分开，因为慢性肝病由肝纤维化到肝硬化是一个连续的发展过程。
近年的基础和临床研究表明，如果能给予有效的病因治疗，或能直接抑制细胞外基质的合成和/或促进其降解，则已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化也是可以逆转的。
2、肝纤维化的诊断a、肝活检病理学检查仍是诊断肝纤维化的金标准，是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度以及判定药物疗效的重要依据［1］ 。
目前一般采用半定量计分系统。
但是，由于肝纤维化在肝内分布不均匀，而且肝穿刺组织仅占全肝的五万分之一，可造成诊断误差。
因此强调肝活检标本至少15 mm，并包含6个以上汇管区。
肝纤维化的分子机制及治疗方法研究
胞生长 因子 信号通路激活 内源性 Ｐ Ｐ Ａ Ｒ 一＾ ｙ基 因表达 ，进而抑制 ｄ— Ｓ ＭＡ、Ｔ Ｇ Ｆ —Ｂ 和 ＭＣ Ｐ — ｌ 的表达起抗纤维化 的作用 。 尽 管有大量 的药物 有抗纤维 化的作 用 ，但它们 有各 自的局 限和副作用 。因此 ，寻找 能够起 到抗 肝纤 维化作用 且副作 用较
骨髓 来源 细胞和上 皮 间充 质组织 的异常堆 积 ，均可使 肝脏细 胞 模 ，使用单 克隆抗体免疫组织化学染色 ，结果显示 Ｎ 一二 甲基亚 外 基质增 加 ，而胶 原降解 下降 。从 长远来看 ，其可 能导致肝 硬
化及 相关并发症 ，也可 能有 致癌作用 ，引起肝脏 正常功能丧失 ， 最终导致 死亡 ｌ １ ］ 。本 文综述 了关 于肝纤 维化 的分子机 制及其 对 某些生化 指标 的影响 和抗 纤维化 物质 的研 究 ，以讨 论阻止 或逆
的研究结果显示存在大量 的植物衍生物可 阻止甚 至逆转肝纤维 化的过程 ， 具 体有 效地阻止或逆转肝纤维化的策略将成为未来研究 的重点 。
【 关键词 】 肝纤维化 ； 生化异 常； 基 因疗法 ； 抗纤 维化 策略
中图分类号 Ｒ ５ ７ ５ 文献标 识码 Ａ 文章编号 １ ６ ７ ４ — ６ ８ ０ ５ （ ２ ０ １ ４ ） ６ — ０ １ ６ ２ — ０ ３
综
述 Ｚ ｏ ｎ ｇ ｓ ｈ ｕ 《 中 外医 学 研究》 第１ ２ 卷 第６ 期（ 总 第２ ３ ０ ） ２ ０ １ ４ ２ 月
肝 纤维化 的分子机 制及治疗方 法研 究
孙 吉① 李静静②
【 摘要 】 肝纤维 化是 一个渐进性过程 ，由纤 维结 缔组织过度增殖和积 聚形 成。肝纤维化过程异 常复杂 ，了解其分子机制就 显得 尤为重要 引起肝脏 内结缔 组织增 生 出现异
肝纤维化机制及最新治疗药物研究进展
肝纤维化 （ Ｆ 是 继发 于各 种肝脏 损害后 的组织 修复过 程 ， ２ １ 血管紧张素 系统 的抑制剂 Ｈ ） ．
是细胞外基质 （ Ｃ 在肝脏 内弥漫性 过度沉 积形成 的， 最后 素 一 管紧张素系统的主要介质 ， Ｅ Ｍ） 其 血 而肝脏是循环 中血管 紧张素原
可发展为肝硬化 。我 国是 以病毒 性肝 炎所致 的 Ｈ Ｆ为主 。近 的主 要来 源。有 研 究 表 明 ， 活 的 人 Ｈ Ｃ有 大 量 Ａ 激 Ｓ Ｔ Ｉ受体 年来通过实验 和临床研究 ， 国内外学者认为通过药物治疗 ， Ｆ是 （ ＴＲ） Ｈ Ａ Ｉ 表达 ， Ｔ一Ⅱ作用 于 Ａ Ｒ可迅速引起细胞内钙浓度增 Ａ ＴＩ
完全可 以逆转或减轻 的 。人们针对 纤维 化过程 的某些重 要环 加 ， 并导致细胞收缩和细胞 的增殖 ， Ｔ一Ⅱ受体 阻断剂氯沙坦可 Ａ 节用药物进行干预 ， 获得 了一定的疗效 ， 引发 了人们 的研 究兴趣。 阻断该作 用 。选择性 Ａ １ Ｔ Ｒ阻 断剂坎 地沙 坦 （ ａｄｓｒ ｎ 能 Ｃ ｎ ｅａｔ ） ａ
Ｔ Ｆ— 、 小板 源性 的生 长 因子 （ Ｄ Ｆ Ｇ Ｂ血 Ｐ Ｇ ）和肿 瘤 坏死 因子 Ｏ Ｔ Ｆ— ｔ Ｎ （
当各种致病 因子作用 于肝 脏 ，受损 肝细胞 通过产 生并 释放 Ｏ ｔ ）的调节 ， 抑制成纤维细胞的生物学活性 ， 导致细胞增殖受抑制， 基 氧 自由基 、 脂质过氧化物 、 白酶 、 蛋 细胞 因子 和生长 因子等 ， 直接 质胶原合成减少 。体外培养证 明 Ｐ Ｄ能够 明显抑制 Ｐ Ｇ Ｆ Ｄ Ｆ诱导 Ｓ 型胶原生成 ， 而不会影响 Ｈ Ｃ的生存能力和诱导凋 Ｓ 或 间接地损 害邻 近的肝 脏细胞 ， 并引起肝 Ｋ ｐ ｅ 细胞 、 ｕｆ ｒ 肝窦 内 的 Ｈ Ｃ增殖和 Ｉ Ｃ Ｂ） 皮细胞 、 血小板 、 和肝细胞分 泌更 多种 细胞 因子 ， 中包括血小板 亡。在长时间给予 四氯化碳 （ Ｃ 和胆 管结扎诱导实验性的肝脏纤 其
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对肝纤维化必需有一个全面的认识，应从①形 态学上讲是肝结缔组织（间质细胞、纤维、基质—
蛋白多糖和非胶原糖蛋白）异常增生，肝窦毛细血 管化（基底增厚和窗孔消失）。若伴有肝细胞结节 性再生，假小叶形成称肝硬化；早期肝硬化（S4） 炎症多尚在进行，纤维间隔宽大疏松，肝小叶改建 尚不充分。近有对“金标准”的评价（Manning, DS and Afdhal NH.Gastroenterol 2008；134（6）： 1670-1681）
2007年有提出肝脏炎症——纤维化——癌的
轴线关系，对其分子调节有更多的认识，特别 强调节NF-κB的重要作用。已明Toll样受体 （TLR）→配体（接头蛋白）→NF-κB进行分 子水平的调节，有称TLR4—MyD88—NFκB轴线。 另有LN-5促HCC生长（Hepatology 2007;46:590; 2008;47:10089; 2008;48:322；2007；46：1801）
④免疫学考虑近认为肝纤维化是CD8介导的疾
病，活化的HSC可抑制T细胞的活化，活化的NK 细胞可杀伤活化的HSC，但B细胞促HSC的活化； 现认为通过免疫调节作用而可抗肝纤维化；程 序性细胞死亡受体-1（PD-1）主要表达在活化 的淋巴细胞和单核细胞，尤其是体内活化的T 淋巴细胞表面，负性调节其活化、增殖和细胞 因子分泌，慢乙肝患者HBV-DNA和HBeAg诱导 PD-1表达造成T细胞受损（Hepatology 2008;48(3):759-769)）。
⑤基因水平考虑则为参与ECM代谢的基因调
控失调造成肝纤维化，具体讲是促肝纤维化因子 （TGFβ、CTGF、NF-κB、肾素、血管紧张素等） 致ECM基因表达增强，抑制纤维化因子（IFN-γ、 BMP-7、ARB等）致促降解的基因表达下降；促使基 因表达到正常调控水平是抗肝纤维化的治疗目的。 目下治疗主要针对HSC。 TGFβ1在HBV感染中，抑制 免疫应答与HVB复制减轻肝损伤（Hepatol 2007;46:672）。现认为有260个基因与肝纤维化有 关（ Hepatology 2008;48(4，suppl):921A）。
②生化考虑则为细胞外间质（ECM）合成、分
泌增加，降解减少，肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形
成也就瘢痕形成；③细胞考虑是产生ECM主要细胞
肝星状细胞（HSC）被激活称肌成纤维细胞(MFB)、增 殖，合成、分泌大量的ECM，促ECM降解物质合成减 少；产生ECM细胞除HSC→MFB，多源性，可来自肝细 胞，胆管上皮细胞转化为间质细胞（EMT）、门脉周 围的成纤维细胞、骨髓干细胞及血循环中的单核细胞。 更多的研究肝脏各细胞之间的关系，近对SEC有更多 了解，特别是非毛细胞血管化的SEC能预防HSC活化， 促进活化HSC静止（Hepatology 2008；48（9）： 120）。SEC与肝细胞受损免疫、排异有关。
2008年Friedman总结近5年来肝纤维化发病机制的 六大进展
①MFB的多源性； ②HSC是调节肝脏炎症与免疫重要因素； ③阐明了HSC活化过程中基因（多基因、多途径） 及非基因因素；
④不同病因肝病致肝纤维特异性途径；
⑤对肝脏巨噬细胞重要性再认识；
⑥提出HSC与肝脏干细胞的状态，肝脏再生与癌变 有关（Friedman Gastroenterol 2008;134(6):1655-1690）
2006年美国第三届肝纤维化专题会议的召开[1]， 均显示肝纤维化研究已有令人兴奋的进展，认为肝 纤维化的研究进入“整体创伤愈合反应”新时代， 形成了相当广谱的主题。动物实验证实具有抗肝纤 维化的药物已有数十种之多。已有几种药物在美国 进入2期临床研究。 美国FDA提出多种诊断方法、抗 病毒与抗肝纤维化治疗及判断治疗效果创伤性与非 创伤性结合。
肝纤维化形成的基本机理 和治疗
“When the liver is stiff the prognosis is bad” ——Hippocrates A.C 300年
Editorial “How to assess liver fibrosis and for what purpose?” J Hepatology 2006;44:444
过去的几年中，值得我们重视的是Schiff 等主编、堪称肝脏病学领域“圣经”的 “Schiff’s diseases of the liver”一书再版(2003， 9th)， 2006年国内译本——希夫肝脏病学（黄 志强主译）已有市售。此列入“11.5”国家重 点图书。
译文约3万字的“肝纤维化”章节由Friedman 编写，无肝硬化独立章节，说明“肝纤维化” 将er提出，炎症前、炎症、炎症后三步曲， 讲的是HSC活化过程（Gut，1994；35：13311333）
• Friedman提出起始与扩展阶段（HSC活化）（J Biol Chem 2000，275：2247-2250）
• 国人从血吸虫病肝纤维化研究总结为肝细胞慢 性受损→细胞因子网络失调→ECM代谢异常 （中华传染病杂志，1993，11（3）：63-67） ——关键是HSC的活化。 ——近年研究对HSC有了更多了解，发现其有 更多功能。
我国食品药品监督管理局（SFDA）已批 准多种抗肝纤维化药物，市售且研究较多的 有IFN-γ、扶正化瘀胶囊、复方鳌甲软肝片 （简称软肝片）、安珐特等。当务之急需进 行多中心、大样本、随机、双盲、对照的临 床研究。本文就抗肝纤维化药物研究新进展， 作扼要介绍。
1、全面认识肝纤维化的形成
肝纤维化是慢性非自限性肝损伤之后果，是一种 可逆性创伤修复反应，与肝细胞再生、肝脏炎症反 应共同构成机体抗损伤反应。肝纤维化是发展到肝 硬化必经阶段，并与肝癌有关；纤维化不仅对肝功 能有直接损害，也是门静脉阻力增加的直接原因。 对肝硬化病人而言，导致肝功能衰竭通常是瘢痕形 成不是损伤，因此抗肝纤维化的治疗十分重要 (希 夫肝脏病学，2006出版，P367-384）。