药物毒理学：第二十二章 局部用药的毒性研究
药物毒理学的基本原理
药物毒理学的基本原理第一章药物毒理学的基本原理第一节概述一、药物毒理学药物毒理学(Drug toxicology)是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。
它研究的内容包括对药物的一般毒性、特殊毒性以及对靶器官的毒性作用机理研究，通过这些研究为正确评价药物的安全性、危害性提供科学依据，对临床的安全用药具有重要意义。
二、药物毒理学研究目的1）．了解药物的毒性反应2）．确定药物毒作用的靶组织或靶器官(target organ) 进而确定药物毒性作用的机制3）．确定毒性作用的剂量范围一个药物在临床上表现的是治疗作用还是毒性作用往往是由剂量来决定的，临床医生都知道，只有安全的医生而从来就没有安全的药物，而这种安全的医生来源于对药物毒理学这部分知识的详尽了解。
4）．了解药物的毒性作用是否具有可变性一个药物的毒性是否可逆，在停药或采取某些治疗后被毒性作用所损害的正常的生理功能是否可以恢复也是至关重要的问题之一，在新药的开发中也是决定一个药物命运的重要依据之一。
5）．研究解毒药及药物中毒后的解救措施6）．通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及疗效机制提供线索7）．为生命科学提供资料由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更新遗传学，分子生物学领域的知识。
8）．开发新药三、药物毒理学研究的意义1．正确理解药物和毒物的辩证关系2．从药品是一种特殊的商品来看待药物毒理学的意义，涉及药品的特殊性3．从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务药物毒理学担负着现有的和新生产的药物对健康影响的安全评价，探讨药物对靶器官的毒性作用机理和对人的危害及防止发生危害的安全剂量。
五、药物毒理学研究的内容1．药物对靶器官毒性作用机理的研究2．对药物进行一般毒性试验的研究它包括急性毒性试验、长期毒性试验和局部毒性试验。
3．对药物进行特殊毒性试验的研究它包括生殖毒性试验(一般生殖试验、致畸试验、围产期试验)、致突变试验、致癌试验、药物依赖性试验及毒性试验中的病理学检查。
药物毒理学复习题(第20.21.22章)
第二十章全身用药的毒性研究一、填空题1. 全身用药的毒性研究包括：①研究和②研究。
2. 目前药物的急性毒性试验应采用至少两种哺乳动物。
一般应选用一种①类动物加一种②动物进行急性毒性试验。
3. 急性毒性试验常用的啮齿类动物主要有：①和②。
非啮齿类动物主要有：③和④。
4. 急性毒性试验的正式试验，小鼠一般分①个剂量组，每组②只，各剂量组距一般为③。
5. 急性毒性试验用两种以上的给药途径，其中一种必须是的途径。
6.急性毒性试验，给药当天，尤其是给药①小时内应认真观察，并记录，然后连续观察②天，详细记录动物毒性反应情况和死亡情况。
7.长期毒性试验应至少采用两种动物以上，包括啮齿类和非啮齿类。
啮齿类主要是①，非啮齿类为②。
8.长期毒性试验给药途径原则上与①途径一致，口服给药大鼠一般常用②。
9. 长期毒性试验的分组，一般设一个对照组和三个剂量组（包括：①、②和③）。
10. 长期毒性试验观察指标主要有：①和检测项目（包括：②、③、系统尸解和病理组织学检查）。
11.全身用药的毒性研究中，动物的变化是反应机体整个情况最灵敏的指标，所以必须认真称重和计进食。
12.根据我国药政部门的规定，静脉注射制剂必须进行全身毒性试验，又叫常规安全性评价，主要包括：①、②、③和④。
二、名词解释1. 急性毒性试验(acute toxicity)2. 长期毒性试验(chronic toxicity)三、问答题1. 急性毒性试验的目的、要求和意义是什么？四、论述题1、试论述急性毒性试验的基本内容。
参考答案：急性毒性试验为全身给药的毒性研究内容之一，是评价单次或24小时内多次累积给药后，动物表现出的毒性反应。
一、目的：1. 了解新药急性毒性的强弱；2. 为长期毒性和特殊毒性实验的剂量设置提供依据；3. 获取新药毒性反应信息；4. 为新药药学研究提供参考。
二、要求：药物的急性毒性试验研究属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
药物毒理学研究
中草药毒性评价模型、方法及某些特殊问题的研究
生物制品毒性（尤其是免疫毒性）评价方法的建立和认证
精神依赖性药物诱发行为致畸的机制研究。
5．科学评价，重视毒代动力学研究
首先应对我国使用量较大的药物开展毒代动力学模型的研究，并建立相应的血药浓度化学分析方法。在此基础上进行毒代动力学评价的标准化、规范化研究；确定适当的动物数量、受试物种数量、生物分析方法和毒代模型。国内有些新药评价单位已有开展药物毒代动力学研究的经验，并具备相应的配套实验设备及计算机模型拟合软件；若与新药毒性评价、新药开发研究相结合，相信会提高我国药物毒理学的整体发展水平。此外，我国中草药资源丰富，如何开展某些中草药活性成份的毒代动力学试验，建立相应的血药浓度分析方法并提高分析结果准确度也是一项值得进一步研究的课题。
2021
2023
2药物毒理学研究对象从群体转向个体
患者对药物反应的个体差异是由于个体在药物处置过程中的生物大分子，如药物代谢酶（DMF）、药物转运体、药物靶分子及DNA修复酶的遗传差异及用药时某些环境和生理因素各不相同造的。
遗传药理学（pharmacogenetics）主要研究药物毒性反应个体差异形成的原因和机制，用以指导未来药物合成和临床应用。其研究重点为药物毒性反应个体差异的遗传基础及与毒性反应易感性相关的生物学标记物。由于患者间在药物处理过程中存在非常大的遗传差异，导致药物在体内的代谢酶、遗传损伤的修复、甚至药物的作用靶点也各不相同，最终导致在患者中疗效和毒副作用千差万别。因此在临床用药及进行药物安全性评价时，临床医师及毒理学家所关注的对象也不应为某一群体，而是单个的患者。临床用药应向个体化用药（individualized medicine）的方向发展。遗传药理学家通过药物毒副反应发生机制的研究找出其相关的基因型及表现型，并通过生物学标志物筛选出发生毒副反应的高危人群或个体，供医师临床用药时参考和决策。
药物毒理学之名词解释
药物毒理学之名词解释毒理学（toxicology ）是一门研究在特定条件下，外源物（化学、生物、物理）对生物体有害作用的综合性学科。
毒性（toxicity）:药物在机体中可能产生的有毒作用暴露（exposure）：机体以不同途径和方式对药物的接触。
靶部位（target site）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的部位靶组织（target tissue）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的组织靶器官（target organ）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的器官。
剂量（dose)：机体暴露于药物的量（外剂量、内剂量）效应、反应（effect, response）:机体暴露于药物后出现的生物学改变量反应（graded response ）:毒性反应强弱呈连续增减的量变。
质反应（quantal response ）:毒性反应只能用全或无、阴性或阳性表示剂量－反应关系（dose-response-relationship）：药物作用于机体的剂量与所引起的生物学效应强度或发生率间的关系。
未观察到损害作用的剂量（No-Observed Adverse Effect Level，NOAEL）：用最敏感方法未能检出外源物毒性效应的最大剂量最大耐受量（maximal tolerance dose, MTD）：机体能耐受的最大剂量。
半数致死量（median lethal dose，LD 50 ）：能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量最小中毒量（minimum toxic dose ）：诱发机体产生毒性效应的最低剂量最小致死剂量（minimal Lethal Dose，LD 01）：引起实验动物出现死亡的最低剂量毒性反应(toxic reaction )：剂量过大或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发生的危害性反应。
过敏反应（allergic reaction）:非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应。
北京大学《药物毒理学》3药物毒理学-急性毒性和局部毒性-ya
（六）急性毒性试验存在的局限性
LD50值给予的有效信息少，作用有限。LD50值不能
等同于急性毒性，死亡仅仅是评价急性毒性的许多观 察终点之一。
.
经典急性致死性毒性试验
LD50的波动性很大, LD50没有稳定的数值。EU的80个
实验室测定5种化学物的LD50，差别可达2.44～8.38倍
化合物 五氯酚 水杨酸钠 苯胺 乙酰苯胺 氯化镉
药物
治病
毒性
药理学
药物毒理学
(Pharmacology) (Drug Toxicology)
合理安全用药
.
药物研发全过程
LO
靶标 发现 非临床阶段 确认 阶段
CE
临床阶段
Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD submission
从药物发现到投放市场均要进行药物毒理研究
6~15年
LO：先导化合物优化 CS：候选药物选择
.
实验动物接受药物的方式或途径不同“一次” 的含义也有所不同 ★ 经口和注射途径，“一次”是指在瞬间给与 试验动物染毒。 ★ 经呼吸道吸入与经皮肤给药，“一次” 是指 在一个规定的期间内实验动物持续地接触受 试化学物的过程
.
★ “多次”的含义是指当药物毒性很低时， 即使一次给予实验动物最大染毒容量还观 察不到毒性作用，便需要在24小时内多次 染毒，以达到规定的限制剂量。
❖ 申报资料要求建议进行逐渐增加剂量的耐受性研究，以监测不同剂量 下的毒性反应。
❖ 建议采用两种哺乳动物。可以用两种啮齿类动物或一种啮齿类动物加 一种非啮齿类动物的严格设计的、单次给药的、逐渐增加剂量的耐受 性研究，取代啮齿类动物或非啮齿类动物LD50测定的要求。
药物毒理学复习题及答案
药物毒理学复习题及答案一、概念题1. 首过代谢或首过效应被胃肠吸收的药物经胃肠内静脉进入肝门静脉药物由肝门静脉进入体循环。
药物吸收通过胃肠道粘膜时可能被粘膜中的酶代谢。
进入肝后亦可能被生物转化药物进入体循环前的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效应”。
2. 基因突变组成一个染色体的一个或几个基因发生变化。
该变化不能用光学显微镜直接观察到。
基因突变可分为点突变和移码突变。
点突变即碱基取代型突变又可分为转换型和颠换型两种类型。
3. 染色体畸变某一个或几个染色体结构或数目发生变化用光学显微镜可以直接进行观察。
4. 毒性毒性是指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。
毒性高的药物以极小剂量即可造成机体的一定损害甚至死亡毒性低的药物则需较大剂量才能呈现毒性药物的毒性除与剂量有关外还与接触的方式与途径经口给药、注射给药、经皮给药、与时间分布一次给药多次给药有关。
5. 非损害作用非损害作用亦称无损害作用。
一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称。
6. 绝对致死量LD100 或绝对致死浓度LC100指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量或浓度。
7. 致畸作用临界期胚胎对药物致畸最敏感是器官形成期在此时期之前及后则敏感性均较差如超过一定的时期则失去敏感性即使加大剂量也仅仅引起胚胎或胎儿死亡无致畸。
能感受致畸物的作用并发生特异缺陷的整个时期称致畸作用临界期。
8. 可靠安全系数是指肯定无害量与肯定有效量之比值。
9. 半数致死量LD50 或半数致死浓度LC50指药物能引起一群实验动物50死亡所需的剂量或浓度。
10. 药物致敏原具有致敏作用的药物称为药物致敏原或药物致敏物。
11. 秋水仙效应在秋水仙碱、长春新碱等的作用后微管蛋白的聚合受到抑制细胞停止于中期细胞此时珠染色体往往过度凝缩。
药物毒理学绪论
第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
第一节毒理学概述毒理学(toxicology) ：传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学✹萌芽5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。
✹最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。
✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。
✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。
如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。
(二)启蒙时代毒理学✹产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学✹产业革命后(19世纪)工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学(三)现代毒理学✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。
✹20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。
✹20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强✹20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。
1.现代毒理学特点：✹研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。
✹研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。
✹在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和任务。
局部用药毒性及其评价
第一节局部用药毒性及其评价一、常用的局部用药制剂皮肤用药制剂（涂剂、搽剂、敷剂、膏药、透皮吸收制剂等）、滴眼剂、滴鼻剂、喷雾剂、肌肉注射剂、直肠和阴道用药制剂等。
二．药物局部用药的毒性1、吸收毒性：药物在给药部位被吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用2 局部毒性：是指药物与机体最初接触部位所致毒作用。
如腐蚀性物质作用于皮肤或胃肠道（酸灼伤等）及吸入刺激性气体或蒸气因其的呼吸道损伤。
三、药物局部毒性作用的类型1、原发刺激性：是指药物制剂（包括活性成分和赋形剂）经皮肤、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途径给药，药物直接作用于用药局部引起的病理性反应。
特点：●药物达到一定浓度和时间即可发生●初次接触即可发生，炎症局限性。
●表现：红斑、水肿、溃疡等。
2、致敏性(过敏性和光敏性）：某些药物可作为半抗原和局部组织的的某种蛋白结合形成抗原，或在日光照射下发生化学变化，形成具有半抗原作用物质，激发免疫反应。
特点：●病理变化无量-效规律性●有一定潜伏期，再次接触才能激发特定症状。
●表现：红斑、瘙痒、水肿、溃疡等。
➢皮肤过敏性：肌体接触某种药物（局部或全身给药），经过一段时间的潜伏期，再遇该致敏物后，发生特异性免疫反应。
表现为药疹、剥脱性皮炎、接触性皮炎等。
属Ⅳ型迟发型过敏反应。
➢皮肤光敏性：局部或全身给药后，分布在皮肤的药物中所含的感光物质与光线产生复合作用，使得用药后皮肤对光线产生的不良反应。
即指在阳光中紫外线的作用下，使渗入人体皮肤中的某些药物发生化学反应，引发人体产生药物过敏反应。
3、致癌性很少见。
如紫药水，多见化妆品中的环芳烃类和无机砷。
四、局部用药毒性作用的原因可能导致给药部位毒性或溶血性反应产生的因素，包括：1、药物活性成分或组分2、配伍后产生的新成分3、体内代谢物4、制备过程中的杂质5、辅料及制剂的理化性质（如pH、渗透压等）五．局部用药毒性的评价（方法）（略，见教材）（一）药物刺激性评价一）皮肤刺激性实验二）肌肉注射刺激性试验三）血管刺激性试验四）眼刺激性试验（二）药物过敏性评价一）皮肤过敏性试验二）全身过敏性试验（三）溶血性试验（四）其他局部用药毒性试验一）滴鼻剂和吸入剂的毒性试验1、滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验2、滴鼻剂和吸入剂刺激试验二）应用于直肠、阴道制剂的毒性试验1、直肠、阴道制剂的急性毒性试验2、直肠、阴道制剂的长期毒性试验3、直肠、阴道制剂刺激性试验第二节新药临床前一般药理学评价一、概念一般药理学（general pharmacology）：研究受试物在主要药效学作用以外的其他作用，它的重点在于发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用，它包括了次要药效学和安全性药理学的研究。
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【重点】 皮肤用药(制剂)的毒性试验
【难点】 皮肤吸收实验
【要求】
掌握：药物对皮肤毒性作用的类型。 熟悉：局部用药毒性试验的种类。 了解：局部用药毒性试验的基本过程。
§1 皮肤用药的毒性研究
一、皮肤组织结构
药物经皮肤吸收的途径：
➢ 通过表皮被吸收（主要途径） ➢ 通过汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤
四）皮肤过敏试验
1、试验目的：通过动物皮肤重复接触受试物， 观察机体免疫系统反映在皮肤上的表现。
2、实验材料 1）动物：豚鼠 2）受试药物：膏剂、液体不稀释直接涂敷 3）阳性致敏物：2,4-二硝基氯代苯 1%-致敏浓度 0.1%-激发浓度
3、试验方法
1）试验分组 随机分成三组，给药组、赋形剂组、阳 性对照组 2）致敏接触 0.1-0.2ml(g)涂于脱毛区，接触6小时， 第七天和14天亦同样方法重复。 3）激发接触 末次给药后第14天，激发给药，6、24、 48和72小时观察皮肤过敏情况。
五）光敏反应
皮肤上有光敏物质存在和接受日光或光源 照射，分为：光毒性反应和光超敏反应
喹诺酮类抗菌药、四环素类抗菌药、非甾 体抗炎药等
三、皮肤用药的毒性试验
1、皮肤用药的急性毒性试验 2、皮肤用药的长期毒性试验 3、皮肤刺激试验 4、皮肤过敏试验 5、皮肤吸收试验 6、光敏试验
一）皮肤用药急性毒性试验 、1、试验目的-观察皮肤短期内接触受试物所产
二、化学物质对皮肤毒性作用的类型
皮肤具有一定的保护作用，药物及其他化学 物质对皮肤产生的损害损害主要为：
一）皮肤原发性刺激 原发性刺激—--药物直接作用于皮肤引起的
病理性反应。 红斑、水肿
原发性刺激的表现 水疱疮 溃疡
强碱 脂溶性溶剂 原发性刺激机理 镉酸盐 银、汞、砷等金属盐
特征
有明确的毒理学量-效关系。 首次接触即可产生某种特征。
皮肤致敏
三）皮肤致癌
有机大分子化合物----多环芳烃类 金属盐----无机砷盐
四）药疹
药物通过口服、外用和注射等途径进入人 体而引起的皮肤黏膜的炎症反应。
类型：
荨麻疹、丘疹、红斑、猩红热样皮疹、血 管神经性水肿、湿疹等
例如：EGFR抑制剂（替尼类）
Clinical Grade of Erlotinib Induced Rash
第二十二章 局部用药的毒性研究
常用的局部用药制剂有哪些？
涂剂、擦剂
皮肤用药 膏剂、凝胶剂
其他透皮吸收制剂
常用局部用药制剂 滴眼剂、滴鼻剂
喷雾剂、肌内注射
直肠和阴道制剂
Question?
1. 局部用药是否有毒性？ 2. 毒性是如何产生的？ 3. 如何进行局部用药的毒性评价？
【教学内容】 1. 皮肤用药(制剂)的毒性试验 2. 眼睛用药刺激性试验 3. 肌内注射用药局部刺激性试验 4. 静脉给药局部刺激性试验 5. 滴鼻剂和吸入剂的毒性试验 6. 应用于直肠、阴道制剂的毒性试验
生的全身毒性反应。 2、实验材料Байду номын сангаас
1）动物:大鼠、家兔、豚鼠 2）受试药物: 膏剂、液体或粉末 3、试验方法：敷药24小时后弃去
1）剂量选择: 3个剂量组 2）给受试物方法和观察: 涂敷固定
4、结果判断
给药后注意观察动物全身中毒表现和死亡 情况，包括动物体重、皮肤、毛发、眼睛 和粘膜的变化，呼吸、循环、中枢神经系 统、四肢活动等变化
若动物死亡，则进行尸检和肉眼观察，病 理检查
二）皮肤用药长期毒性试验
1、试验目的-观察动物皮肤长期接触受试物，对机 体产生的异常毒性反应。 2、实验材料
1）动物：大鼠、家兔或豚鼠 2）受试药物：膏剂、液体、粉末 3、试验方法 1）剂量选择：3个剂量计对照组 2）给受试物方法及时间：涂敷固定、每日 一次至少6小时，按临床用药时间的3 倍时间。
4、结果判断与评价
皮肤过敏反应评分标准
刺激反应程度 红斑形成 无红斑 轻度红斑 中度红斑 重度红斑 水肿性红斑 最高总分值
分值
0 1 2 3 4
刺激反应程度 水肿形成 无水肿 轻度水肿 中度水肿 重度水肿
分值
0 1 2 3
7
过敏反应强度 弱致敏性 轻度致敏性 中度致敏性 高度致敏性 极度致敏性
致敏率分类
3）检测项目：每日观察皮肤临床症状、 皮肤病力学检查；一般症状、血液 学、血液生化指标及病理学检查。
4、结果判断 进行统计学计算，并应写明安全剂
量、中毒剂量、中毒的靶器官以及中毒 的可逆性。
三）皮肤刺激性试验
1、试验目的：观察动物完整或不完整皮肤 接触受试物后所产生的刺激反应情况。
2、实验材料
1）动物：家兔、豚鼠 2）受试药物：膏剂、液体或粉末 3、试验方法：0.5g或0.5ml涂敷固定、于去 除受试物后1、24、48和72小时观察涂敷部 位红肿、红斑以及上述变化的恢复情况和时 间。
皮肤刺激反应评分
反应
分值 反应
分值
红斑
水肿
无红斑
0 无水肿
0
略见红斑
1 稍有水肿
1
中度红斑
2 明显可见(边缘高出皮肤)2
严重红斑
3 皮肤隆起水肿轮廓清晰 3
紫色红斑并有焦痂形成 4 水中隆起＞1mm
4
总分
8
4、结果判断与评价
强度 无刺激 轻度刺激 中度刺激 严重刺激 极严重刺激
平均分值 ＜0.5(0-0.5) ＜2.0(0.5-2.0) ＜4.0(0.5-4.0) ＜6.0(0.5-6.0) ＞6.0(6.0-8.0)
附属器官而被吸收
药物经表皮吸收的过程
第一阶段：渗透相，即药物透过表皮进入 真皮。
非脂溶性药物
不易透过
分子量大于300的药物
药物经表皮吸收的过程
第二阶段：吸收相，即药物经表皮的基膜 抵达真皮后，逐渐转移进入毛细血管
扩散速度取决于药物分子的水溶性和血流 量以及组织液和淋巴液的流动速度
只有同时在脂、水中易溶解的药物， 才易通过皮肤进入血液
原发性刺激作用可分为：
改变皮肤结构的损伤：如强酸引起皮肤凝固性 坏死；强碱引起皮肤溶化性坏死
药物性皮炎：如阿司匹林、磺胺类、巴比妥类 等，可引起红斑，丘疹等
皮肤色素沉着：如肼、二甲基亚砜等引起真皮 角化性损害，影响皮肤色素代谢
二）皮肤致敏 皮肤致敏为变态反应，包括药物致敏和
光敏反应。 作用机制 药物与蛋白以共价键结合，具用免疫原性。 药物在光的作用下，形成半抗原性物质。 特征 没有明确的毒理学量-效关系。 再次接触该药物才能激发特定症状。