22局部用药的毒性研究
药物毒理学复习题(第20.21.22章)
第二十章全身用药的毒性研究一、填空题1. 全身用药的毒性研究包括：①研究和②研究。
2. 目前药物的急性毒性试验应采用至少两种哺乳动物。
一般应选用一种①类动物加一种②动物进行急性毒性试验。
3. 急性毒性试验常用的啮齿类动物主要有：①和②。
非啮齿类动物主要有：③和④。
4. 急性毒性试验的正式试验，小鼠一般分①个剂量组，每组②只，各剂量组距一般为③。
5. 急性毒性试验用两种以上的给药途径，其中一种必须是的途径。
6.急性毒性试验，给药当天，尤其是给药①小时内应认真观察，并记录，然后连续观察②天，详细记录动物毒性反应情况和死亡情况。
7.长期毒性试验应至少采用两种动物以上，包括啮齿类和非啮齿类。
啮齿类主要是①，非啮齿类为②。
8.长期毒性试验给药途径原则上与①途径一致，口服给药大鼠一般常用②。
9. 长期毒性试验的分组，一般设一个对照组和三个剂量组（包括：①、②和③）。
10. 长期毒性试验观察指标主要有：①和检测项目（包括：②、③、系统尸解和病理组织学检查）。
11.全身用药的毒性研究中，动物的变化是反应机体整个情况最灵敏的指标，所以必须认真称重和计进食。
12.根据我国药政部门的规定，静脉注射制剂必须进行全身毒性试验，又叫常规安全性评价，主要包括：①、②、③和④。
二、名词解释1. 急性毒性试验(acute toxicity)2. 长期毒性试验(chronic toxicity)三、问答题1. 急性毒性试验的目的、要求和意义是什么？四、论述题1、试论述急性毒性试验的基本内容。
参考答案：急性毒性试验为全身给药的毒性研究内容之一，是评价单次或24小时内多次累积给药后，动物表现出的毒性反应。
一、目的：1. 了解新药急性毒性的强弱；2. 为长期毒性和特殊毒性实验的剂量设置提供依据；3. 获取新药毒性反应信息；4. 为新药药学研究提供参考。
二、要求：药物的急性毒性试验研究属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
药物毒理学研究
中草药毒性评价模型、方法及某些特殊问题的研究
生物制品毒性（尤其是免疫毒性）评价方法的建立和认证
精神依赖性药物诱发行为致畸的机制研究。
5．科学评价，重视毒代动力学研究
首先应对我国使用量较大的药物开展毒代动力学模型的研究，并建立相应的血药浓度化学分析方法。在此基础上进行毒代动力学评价的标准化、规范化研究；确定适当的动物数量、受试物种数量、生物分析方法和毒代模型。国内有些新药评价单位已有开展药物毒代动力学研究的经验，并具备相应的配套实验设备及计算机模型拟合软件；若与新药毒性评价、新药开发研究相结合，相信会提高我国药物毒理学的整体发展水平。此外，我国中草药资源丰富，如何开展某些中草药活性成份的毒代动力学试验，建立相应的血药浓度分析方法并提高分析结果准确度也是一项值得进一步研究的课题。
2021
2023
2药物毒理学研究对象从群体转向个体
患者对药物反应的个体差异是由于个体在药物处置过程中的生物大分子，如药物代谢酶（DMF）、药物转运体、药物靶分子及DNA修复酶的遗传差异及用药时某些环境和生理因素各不相同造的。
遗传药理学（pharmacogenetics）主要研究药物毒性反应个体差异形成的原因和机制，用以指导未来药物合成和临床应用。其研究重点为药物毒性反应个体差异的遗传基础及与毒性反应易感性相关的生物学标记物。由于患者间在药物处理过程中存在非常大的遗传差异，导致药物在体内的代谢酶、遗传损伤的修复、甚至药物的作用靶点也各不相同，最终导致在患者中疗效和毒副作用千差万别。因此在临床用药及进行药物安全性评价时，临床医师及毒理学家所关注的对象也不应为某一群体，而是单个的患者。临床用药应向个体化用药（individualized medicine）的方向发展。遗传药理学家通过药物毒副反应发生机制的研究找出其相关的基因型及表现型，并通过生物学标志物筛选出发生毒副反应的高危人群或个体，供医师临床用药时参考和决策。
2012.10.22(终版)第十五章局部毒性试验讲解
第一节 皮肤毒性试验
●
药物经皮肤吸收的两条途径
(1) 通过表皮屏障而被吸收
(2) 通过汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附属器吸收
2018/10/23
任立群
13
第一节 皮肤毒性试验
药物经表皮屏障吸收包括两相
1
第一阶段 渗透相 第二阶段 吸收相
药物透过表皮进入真皮
2
药物由真皮进入乳头层毛细血管
症状
2018/10/23 任立群 14
第二节 刺激试验
皮肤刺激试验 眼刺激试验 肌肉注射剂的局部刺激试验 静脉注射剂的血管刺激试验 滴鼻剂和吸入剂刺激试验 皮肤致敏试验
局部封闭涂皮法 皮内致敏法 皮内和涂皮相结合的方法
第三节 皮肤致敏试验
注射给药致敏性试验
2018/10/23 任立群 5
局部毒性是指局部用药后引起的毒性反应
局部毒性试验 是为研究局部用药后引起的毒性反应
第六节 应用于直肠、阴道制剂的毒性试验
直肠、阴道用药的急性毒性试验 直肠、阴道用药的长期毒性试验 直肠、阴道用药刺激试验
2018/10/23 任立群 4
周立国《药物毒理学》第二版——局部毒性试验
皮肤急性毒性试验 滴鼻剂和吸入剂的急性毒性试验 应用于直肠、阴道制剂的急性毒性试验 皮肤长期毒性试验
第一节 皮肤毒性试验
第一节 皮肤毒性试验
只有同时在脂、水中易于溶解的药物，才易通过皮肤 进入血液。
进行皮肤毒性试验时，尽量选择皮肤解剖及生理与人 类较近似的动物，目前多选用家兔、豚鼠或大鼠。
2018/10/23
任立群
15
第一节 皮肤毒性试验
皮肤毒性试验是通过外用药物作用于皮肤，观 察皮肤的吸收程度，来定性和定量地判断药物的毒性 大小的试验。 皮肤毒性试验 皮肤急性毒性试验 滴鼻剂和吸入剂的急性毒性试验 应用于直肠、阴道制剂的急性毒性试验 皮肤长期毒性试验
《药理学》典型教学案例 2
《药理学》典型教学案例——局麻药【案例背景】1.药理学课程是临床课程的桥梁学科。
它为临床合理用药提供基本理论依据，在临床上药师是各种药物治疗的直接实施者，用药前是合理用药的监督者，也是用药过程中、用药后是药物疗效的监测者，也是药物不良反应的监护者。
药理学的教学任务是使学生掌握该课程的基本理论、基本知识和基本技能，以便在药学工作中正确执行处方、医嘱，观察药物的疗效，监护不良反应并能采取初步的应急措施，防止和减少药源性疾病的发生，确保临床用药安全有效，为人类的健康作出应有的贡献。
同时也要重视学生素质的培养包括学习能力、科学能分析问题的能力、科学思维方法的培养。
2.本课题讲解局部麻醉药，局部麻醉药学生在临床实践及今工作在门诊手术室或住院部手术室都要使用，因此结合典型病例，实施局部麻醉药案例教学，可以改变原有的局部麻醉药注入式教学方法，使学生仿佛身临其境，自觉去思考局部麻醉药各种问题的处理原则及方法，从而可以提高学生的学习积极性，增强直面教学实践的本领，培养学生的学习能力和思维。
3.局部麻醉药在医学疼痛和重症监护等治疗正迅速发展。
临床上局部麻醉药如何才能正确选择药物？如何才能合理用药？只有知道了解和熟悉局部麻醉药的药代动力学及药效动力学，只有知道了解和熟悉麻醉药物相互作用及个体差异，甚至懂得药物经济学和药物的性价比，这样才能做到正确和合理使用局部麻醉药。
在临床麻醉科和ICU重症监护室局部麻醉药使用，多数通过静脉途径，也有经椎管内用药，万一失误，容易发生不良反应，甚至造成严重后果。
因此，同学必须掌握局部麻醉药正确的用药方法与途径也至关重要。
我们希望同学在临床上能正确地、合理地使用局部麻醉药，发挥局部麻醉药重要作用。
【案例实录】前言:本章节局部麻醉药是药学用药最常见的用药之一，主要让学生知道局麻麻醉药的作用应用及不良反应的毒性、过敏反应；让学生学会局部麻醉药的毒性比较；让学生学会列表比较常用局麻药，能准确判断局麻药过敏反应、毒性症状先兆，能准确判断局麻药处方合理性，并能正确执行局部麻醉药处方和局部麻醉药用药后药学，激发学习兴趣，锻炼学生自主学习能力，训练学生的基本技能。
新药(化学药品)申报资料项目
新药(化学药品)申报资料项目第一部分综述资料1．新药名称(包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音、凡新制定的名称，应说明依据)，选题的目的与依据，国内外有关该品研究现状或生产、使用情况的综述。
2．研制单位研究工作的综述。
3．产品包装、标签设计样稿。
4．使用说明书样稿。
第二部分药学资料5．原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。
6．确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。
7．质量研究工作的试验资料及文献资料。
包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等。
8．质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。
9．临床研究用的样品及其检验报告书(申请临床时报送)或样品3~5批及其检验报告书(申请生产时报送)。
10．稳定性研究的试验资料及文献资料。
11．产品包装材料及其选择依据。
第三部分药理毒理资料12．主要药效学试验资料及文献资料。
13．一般药理研究的试验资料及文献资料。
14．急性毒性试验资料及文献资料。
15．长期毒性试验资料及文献资料。
16．局部用药毒性研究的试验资料及文献资料，全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等试验资料及文献资料。
17．复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。
18．致突变试验资料及文献资料。
19．生殖毒性试验资料及文献资料。
20．致癌试验资料及文献资料。
21．依赖性试验资料及文献资料。
22．药代动力学试验资料及文献资料。
第四部分临床资料23．供临床医生参阅的药理、毒理研究及文献的综述。
24．临床研究计划及研究方案。
25．临床研究总结资料(包括知情同意书、伦理委员会批准件)。
说明1．新药(化学药品)申请临床研究时报送附件一项目1~24；申请生产时报送附件一项目1—25。
2．放射性新药申报资料的要求详见所附《放射性新药申报资料项目及说明》，其各类放射性新药参照同类别化学药品的要求报送资料。
3．国内外尚未上市的新药，国外机构在我国申请注册者，可以申报在国外完成的研究资料，但应按我国的研究资料项目要求归类整理，如资料与我国现行的技术指导原则不一致，可以提交按国际上通用的技术准则完成的研究资料。
医学-抗肿瘤药物的毒性反应
神经毒性的化疗 药物——长春 新碱、长春花 碱、长春酰胺、 长春瑞滨，依 托泊苷和顺铂 及多西他赛、 米托蒽醌
7、心脏毒性
蒽环类药物(如米托蒽醌)最常见 多柔比星(阿霉素)最严重
急性毒性型 在用药后数小时至数天发生， 可逆，停药后数天至2个月内可恢复正常， 但少数可能出现心包炎
分
类 延迟性毒性型 用药1～6个月后，表现为
难逆转的心肌病变或心衰，多发生于用 药总量超过550mg/m2的患者。与本身心 脏疾病无关
预防措施
事先对患者介绍有关口 腔卫生及护理的常识
口腔炎特征
发生率约为40%
早期表现为轻度红斑和水肿， 严重的口腔炎可引起溃疡、 感染和出血
多在化疗后5~14天出现， 7~10天可愈合
预防、 护理 措施
向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识 进食后30分钟用复方硼酸溶液、2·5%碳酸氢钠或 1%双氧水含漱 忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺激 性食物 用含制霉菌素的口腔涂剂局部涂布 口腔溃疡用中成药如冰硼散、珍珠散或锡类散涂布 合理调整进食，进相当于室温的高营养流质或饮食 急性期疼痛明显时可在进食前15~30分钟用抗组胺 药或表面麻醉剂如普鲁卡因或利多卡因止痛
杨萍
2019-03-22
化学治疗 （化疗）
热 点
外科手术肿瘤放射源自疗姑息治疗根治性治疗
抗
肿
肿瘤 细胞
瘤
正常 细胞
毒性反应
《药品注册管理办法》(试行)附件一
《药品注册管理办法》(试行）附件一:中药、天然药物分类及申报资料要求一、注册分类及说明（一）注册分类1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。
2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂.3、中药材的代用品。
4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。
5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂.6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。
7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。
8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。
9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂.10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。
11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。
（二）说明1、“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从中药、天然药物中得到的未经过化学修饰的单一成份及其制剂。
2、“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂"是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范(以下简称“法定标准"）收载的中药材及天然药物制成的制剂。
3、“中药材的代用品”是指用来代替中药材某些功能的药用物质,包括：（1）已被法定标准收载的中药材;(2)未被法定标准收载的药用物质。
4、“未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂”是指具有法定标准的中药材原动、植物新的药用部位制成的制剂。
5、“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂”是指从中药、天然药物中提取的一类或数类成份制成的制剂。
6、“未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂"包括：（1)传统中药复方制剂；（2）现代中药复方制剂;（3）天然药物复方制剂。
7、“未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂"，其中包括水针、粉针、大输液之间的相互改变及其他剂型改成的注射剂.8、“改变国内已上市销售药品给药途径的制剂”包括：（1）不同给药途径之间相互改变的制剂；（2）局部给药改为全身给药的制剂.9、“改变国内已上市销售药品剂型的制剂"是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。
局部用药毒性及其评价
第一节局部用药毒性及其评价一、常用的局部用药制剂皮肤用药制剂（涂剂、搽剂、敷剂、膏药、透皮吸收制剂等）、滴眼剂、滴鼻剂、喷雾剂、肌肉注射剂、直肠和阴道用药制剂等。
二．药物局部用药的毒性1、吸收毒性：药物在给药部位被吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用2 局部毒性：是指药物与机体最初接触部位所致毒作用。
如腐蚀性物质作用于皮肤或胃肠道（酸灼伤等）及吸入刺激性气体或蒸气因其的呼吸道损伤。
三、药物局部毒性作用的类型1、原发刺激性：是指药物制剂（包括活性成分和赋形剂）经皮肤、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途径给药，药物直接作用于用药局部引起的病理性反应。
特点：●药物达到一定浓度和时间即可发生●初次接触即可发生，炎症局限性。
●表现：红斑、水肿、溃疡等。
2、致敏性(过敏性和光敏性）：某些药物可作为半抗原和局部组织的的某种蛋白结合形成抗原，或在日光照射下发生化学变化，形成具有半抗原作用物质，激发免疫反应。
特点：●病理变化无量-效规律性●有一定潜伏期，再次接触才能激发特定症状。
●表现：红斑、瘙痒、水肿、溃疡等。
➢皮肤过敏性：肌体接触某种药物（局部或全身给药），经过一段时间的潜伏期，再遇该致敏物后，发生特异性免疫反应。
表现为药疹、剥脱性皮炎、接触性皮炎等。
属Ⅳ型迟发型过敏反应。
➢皮肤光敏性：局部或全身给药后，分布在皮肤的药物中所含的感光物质与光线产生复合作用，使得用药后皮肤对光线产生的不良反应。
即指在阳光中紫外线的作用下，使渗入人体皮肤中的某些药物发生化学反应，引发人体产生药物过敏反应。
3、致癌性很少见。
如紫药水，多见化妆品中的环芳烃类和无机砷。
四、局部用药毒性作用的原因可能导致给药部位毒性或溶血性反应产生的因素，包括：1、药物活性成分或组分2、配伍后产生的新成分3、体内代谢物4、制备过程中的杂质5、辅料及制剂的理化性质（如pH、渗透压等）五．局部用药毒性的评价（方法）（略，见教材）（一）药物刺激性评价一）皮肤刺激性实验二）肌肉注射刺激性试验三）血管刺激性试验四）眼刺激性试验（二）药物过敏性评价一）皮肤过敏性试验二）全身过敏性试验（三）溶血性试验（四）其他局部用药毒性试验一）滴鼻剂和吸入剂的毒性试验1、滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验2、滴鼻剂和吸入剂刺激试验二）应用于直肠、阴道制剂的毒性试验1、直肠、阴道制剂的急性毒性试验2、直肠、阴道制剂的长期毒性试验3、直肠、阴道制剂刺激性试验第二节新药临床前一般药理学评价一、概念一般药理学（general pharmacology）：研究受试物在主要药效学作用以外的其他作用，它的重点在于发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用，它包括了次要药效学和安全性药理学的研究。
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7.恢复期限
给药结束后保留部分动物，继续观察其可能出现 的延迟性毒性反应，并了解毒性反应的可逆程度。
根据受试物的药代动力学特点、靶器官或靶组织 的毒性反应和实际恢复情况确定恢复期的长短。
8.实验操作
首次给药前24h对给药区在背部进行脱毛处理。每天给药1次，每次 至少接触6h。保证受试物与给药部位具有良好接触并避免动物食入药物。 可用纱布等无刺激性辅料包裹或给动物穿上特制的通透性好的外套。
9.观察指标
除增加给药部位皮肤及其周围组织乃至全身皮肤变 化和皮肤病理学检查外，其余指标与长期毒性实验要 求一样。
10.结果评价
局部毒性反应的结果评价与长毒实验要求一样，应根据各检测指标 及病理组织学检查结果综合分析。除此以外还应注意评价给药局部及 其周围组织的毒性反应。
（三）皮肤刺激性实验
1.定义： 皮肤刺激性：指经皮肤给药后，在皮肤上产生的可
✓ 特征：
有明确的毒理学量-效关系。 首次接触即可产生某种特征。
（二）皮肤致敏
皮肤致敏为变态反应， 包括：药物致敏和光敏反应。
✓ 作用机制
药物与蛋白以共价键结合，具用免疫原性。 药物在光的作用下，形成半抗原性物质。
✓ 特征
没有明确的毒理学量-效关系。 再次接触该药物才能激发特定症状。
（三）皮肤致癌 有机大分子化合物----多环芳烃类 金属盐----无机砷盐
如受试物在拟用临床给药时有可能与破损皮肤接 触，则应另设破损皮肤组。
5.实验操作
给药前24h对给药区（通常在背部）进行脱毛处理，给 药时将受试物均匀涂于动物脱毛区，液体制剂，应将受 试物涂于敷料上，再贴于脱毛或破损皮肤区，用半封闭 的外罩固定敷料。
涂敷24h后，除去敷料，用温水或适宜的溶剂除去残 留的受试物和赋形剂。
≤3个月
皮肤给药长期毒性实 验给药期限 2周 1个月 1个月 3个月 3个月 6个月可以支持的临床研究阶段
Ⅱ期，Ⅲ期（及生产） Ⅱ期，Ⅲ期（及生产）
Ⅱ期 Ⅲ期（及生产）
Ⅱ期 Ⅲ期（及生产）
≤6个月
6个月
Ⅱ期，Ⅲ期（及生产）
>6个月
6个月
Ⅱ期，Ⅲ期（及生产）
6.给药频率
★给药期限<3个月，原则上应每天给药； ★给药期限≥3个月，每周至少应给药6d； ★也可根据临床给药频率给药。
（一）皮肤用药急性毒性实验
1. 定义：
指动物完整或破损皮肤一次性接触受试物后在短期 内出现的毒性反应实验。
2.受试物：
使用临床制剂，如临床制剂浓度无法满足剂量要求， 受试物为粉末状的用适宜基质（如凡士林、羊毛脂等） 溶解混匀。
3.实验动物及实验条件
每组动物数： 一般选白色家兔、小型猪4-6只，大鼠或豚鼠10只，雌雄各半；
6.观察指标
观察期：
连续观察14d，观察1-2次/天。也可根据出现毒性反应的情况适当延 长。
观察指标：
给药前后7d、14d称体重，观察给药后动物的全身反应：皮毛、眼睛、 黏膜、呼吸、行为、自主活动、肌张力等，有无颤抖、震颤、抽搐、流涎、 腹泻、少动、精神萎靡不振、 昏迷等毒性反应症状。若有动物死亡应立即进行尸检， 有明显异常时，应进一步进行病理组织学检查。
3.实验动物
多种哺乳动物可以选择，一般首选白色家兔，每组动物数4～8只， 雌、雄各半。也可以选用其他种属的动物 (如小型猪等) ,选择家兔和 小型猪以外的动物应阐明合理性。
7.结果评价
对观察到的阳性症状结合大体解剖或病理组织学结果进行综 合分析，与对照组比较，对动物的毒性反应及死亡原因作出明 确判断。
病理组
对照组
（二）皮肤给药长期毒性实验
1.定义 指动物完整或破损皮肤长期反复接触受试物后出现的毒
性反应及其可逆程度实验。 2.受试物
与“皮肤给药急性毒性试验”基本相同。 3.实验动物及条件
胶原 真皮 弹性硬蛋白
纤维母细胞
一、化学物质对皮肤毒性作用的类型
根据性质不同，由药 物引起的皮肤损害包括原 发性刺激炎症反应和致敏 反应，偶然也可引起皮肤 癌。
（一）皮肤原发性刺激
原发性刺激—药物直接作用于皮肤引起的病 理性反应。
红斑、水肿 原发性刺激的表现 水疱疮
溃疡
强碱 脂溶性溶剂 原发性刺激机理 镉酸盐 银、汞、砷等金属盐
位的解剖和生理特点设计的。
涂剂、擦剂 皮肤用药 膏剂、凝胶剂
其他透皮吸收制剂 常用局部用药制剂 滴眼剂、滴鼻剂
喷雾剂 直肠和阴道制剂 肌内注射
第一节 皮肤用药的毒性研究
皮肤组织结构
表皮 真皮 皮下组织
皮肤覆盖全身。 表皮较薄，厚为0.1-0.2mm。
角质层 表皮 颗粒层
生发层 真皮依附于皮下组织，厚约2mm。
逆性炎性病变。
（若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐 蚀性。）
皮肤刺激性实验：是观察动物的皮肤接触受试物后
是否引起红肿、充血、渗出等局部反应。
2.受试物
应采用与临床应用制剂一致，符合临床用质量标准规定的受试物进 行实验，同时注明其名称、来源、批号、含量（或规格）、赋形剂、 保存条件及配制方法等，其中赋形剂和杂质等的名称和量应尽可能明 确，并附有研制单位的自检报告。所用赋形剂应该标明批号、规格和 生产厂家，并符合实验要求。
第二十二章 局部用药的毒性研究
案例
★痤疮 是一种毛囊皮脂炎症，多发于青年男女面部、胸
部等皮脂分泌旺盛的区域，持续时间长，且易反复发 作。 ◆克林霉素-过氧苯甲酰凝胶
是由克林霉素磷酸脂与过氧苯甲酰制成的复方制 剂，临床用于痤疮治疗。要求观察其对皮肤的刺激性 与过敏反应。
局部用药的毒性试验是根据局部用药部
动物体重： 家兔2-3kg，豚鼠200-300g，大鼠200-250g，小型猪30- 40kg。
饮食、摄水： 自由饮食、摄水。
动物房温湿度： 家兔、豚鼠及小型猪控制在18-26℃；大鼠控制在20-25℃，相对湿度
均为40%-70%；换气次数为10-20次/min；12h明暗交替光照。
4.剂量设计
至少应设三个剂量组，另设赋形剂对照组，必要 时设空白对照组。
与“皮肤给药急性毒性试验”一致。
4.剂量设计 至少应设三个剂量组. (可设赋形剂对照组，必要时设空白
对照组。)
高剂量：原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至出现个
别动物死亡；
低剂量：原则上应高于动物药效学实验的等效剂量，并不使
动物出现毒性反应；
中剂量：动物可出现轻度毒性反应。
5.给药期限
药物临床疗程 单次给药 ≤2周 2周~1个月