第二十章 全身用药的毒性研究
药物毒理学复习题(第20.21.22章)
第二十章全身用药的毒性研究一、填空题1. 全身用药的毒性研究包括：①研究和②研究。
2. 目前药物的急性毒性试验应采用至少两种哺乳动物。
一般应选用一种①类动物加一种②动物进行急性毒性试验。
3. 急性毒性试验常用的啮齿类动物主要有：①和②。
非啮齿类动物主要有：③和④。
4. 急性毒性试验的正式试验，小鼠一般分①个剂量组，每组②只，各剂量组距一般为③。
5. 急性毒性试验用两种以上的给药途径，其中一种必须是的途径。
6.急性毒性试验，给药当天，尤其是给药①小时内应认真观察，并记录，然后连续观察②天，详细记录动物毒性反应情况和死亡情况。
7.长期毒性试验应至少采用两种动物以上，包括啮齿类和非啮齿类。
啮齿类主要是①，非啮齿类为②。
8.长期毒性试验给药途径原则上与①途径一致，口服给药大鼠一般常用②。
9. 长期毒性试验的分组，一般设一个对照组和三个剂量组（包括：①、②和③）。
10. 长期毒性试验观察指标主要有：①和检测项目（包括：②、③、系统尸解和病理组织学检查）。
11.全身用药的毒性研究中，动物的变化是反应机体整个情况最灵敏的指标，所以必须认真称重和计进食。
12.根据我国药政部门的规定，静脉注射制剂必须进行全身毒性试验，又叫常规安全性评价，主要包括：①、②、③和④。
二、名词解释1. 急性毒性试验(acute toxicity)2. 长期毒性试验(chronic toxicity)三、问答题1. 急性毒性试验的目的、要求和意义是什么？四、论述题1、试论述急性毒性试验的基本内容。
参考答案：急性毒性试验为全身给药的毒性研究内容之一，是评价单次或24小时内多次累积给药后，动物表现出的毒性反应。
一、目的：1. 了解新药急性毒性的强弱；2. 为长期毒性和特殊毒性实验的剂量设置提供依据；3. 获取新药毒性反应信息；4. 为新药药学研究提供参考。
二、要求：药物的急性毒性试验研究属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
全身性抗寄生虫药中毒的查房
症状：恶心、呕吐、腹 泻、头晕、乏力
姓名：张三
性别：男
居住地：农村
治疗方案：洗胃、输液、 抗寄生虫药
发病原因：误食农药
病史及病程
患者基本信息：年龄、性别、职
01
业等 病程：就诊、检查、诊断、治疗
03
等过程 治疗效果：药物反应、副作用、
05
疗效等
病史：发病时间、症状、持续时
02
间等 病情变化：症状加重、缓解、复
03
饮食禁忌：避免 食用生冷、油腻、 辛辣等刺激性食 物
04
饮食卫生：注意 饮食卫生，避免 病从口入
活动与休息安排
A
B
C
D
保持充足的休息和睡眠， 避免过度劳累。
适当进行户外活动，如 散步、慢跑等，增强体
质。
避免长时间保持同一姿 势，如久坐、久站等，
以免影响血液循环。
保持良好的作息习惯， 早睡早起，避免熬夜。
04
诊断及鉴别诊断
病史：询问患者 是否有服用抗寄 生虫药物的病史
临床表现：观察 患者是否有全身 性抗寄生虫药中 毒的典型症状， 如恶心、呕吐、 腹泻、头痛等
实验室检查：进 行血液、尿液、 粪便等实验室检 查，以确定是否 有抗寄生虫药物 中毒
鉴别诊断：与其 他原因引起的中 毒或疾病进行鉴 别，如食物中毒、 病毒性肝炎等
避免接触寄生虫感染源，如 土壤、污水、动物粪便等。
定期进行健康体检，及时时按量服药， 避免漏服或过量。
加强锻炼，提高免疫力，降 低感染风险。
饮食及营养支持
01
饮食建议：选择 易消化、高营养 的食物，如瘦肉、 鸡蛋、豆腐等
02
营养补充：适当 补充维生素、矿 物质等，以增强 抵抗力
全身用药的毒性评价
（三）观察时间及指标
观察时间
• 给药后几小时内应严密观察动物反应，以 后每天上下午各观察一次
• 急性毒性试验必须观察7-14天，一般不超 过两周
（三）观察时间及指标
观察指标
给药前后应观察体重、进食、进水的状况，密切观 察异常应毒每性日症记状录包体括重①、行毒动性：反不应安和定死、亡多情动况、，发濒死 声；②动 和神物 病经应 理系单 组统独 织反饲学应养观：，察举死。尾后试、及验振时结颤解束、削存痉进 活挛行 动、肉 物运眼 也动观 进失察 行 调、姿解态剖异，常如；有③病自变主进神行经组系织统学反观应察：。眼球突出、 流涎、流泪、排尿、下泻、竖毛、皮肤变色、呼 吸；④死亡。
• 实验动物首选大鼠，给药前禁食6-12小时，给受 试物后再禁食3-4小时。采用一次给药的方式进行
• 如无资料证明雄性动物对受药试物更敏感，首先 用雌性动物进行预试。
（三）固定剂量法（Fixed-dose procedure）
• 根据受试物的有关资料，从上述四个剂量中选择 一个作为初始剂量
• 若无有关资料可作参考时，可用500mg/kg作为 初始剂量进行预试，如无毒性反应，则用2000 mg/kg进行预试，此剂量如无死亡发生即可结束 预试。
<50%，LD50>限度剂量；3）死亡率>50%，重新设 计。
（一）最大给药量试验
以小鼠口服为例： 动物数不得少于10只，雌雄各半，容量一次不 超过0.4ml/10g(体重)，多次给药间隔时间不 低于4h，观察14日，记录毒性反应和体重变化。 如仍未见毒性反应或体重正常增加，则可认为 该药物小鼠最大给药量未见毒性反应，或LD50 大于最大给药量。
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
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（四）特殊检查
可能引起眼、耳毒性的药物，应增加 眼、耳毒性的检查。 有些药物尚需研究对酸碱平衡、水盐 代谢的影响。
（五）系统尸体解剖
1、脏器系数 心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲 状腺、睾丸、子宫、脑等 2、组织学检查 内容为：脑、脊髓、视神经、眼、 垂体、心脏、肝、脾、肺、肾、肾上腺、 甲状腺、睾丸、子宫等。
三、检测指标的时间
（一）检查间隔（给药期间的检查间隔）
毒性试验周期 2周 4周 3 个月 6 个月 12 个月 给药期间检查次数 1 1 2 2 3 检查间隔 1周 2周 1 个月 2 个月 3 个月
（二）恢复性观察 最后一次给药后24小时，每组活杀部 分动物监测各项指标。留下部分动物，根 据药物的特点和毒性情况，继续观察2-4周， 以了解毒性反应的可逆性和可能出现的延 迟性毒性。
（四）固定剂量试验
试验不以死亡为观察终点，而以明显 的毒性体征为评价指标。 据资料，用5、50、500和2000mg/kg 4个国定剂量中的一个做初试剂量，单次 给药。给药前禁食6-12小时，给药后禁食 3-4小时。
（五）近似致死剂量试验
主要用于非啮齿动物的誓言。常用 Beagel犬或猴。 1、估计可能的致死范围。 2、按50%递增法，设计10-20个剂量的 序列表。 3、在剂量的序列表中找出可能致死剂 量范围。
（二）血液学指标
红细胞、网织红细胞计数 血红蛋白 血液学指标 白细胞总数级分类 血小板 凝血时间
（三）血液生化指标
天门冬氨酸氨基转换酶(AST) 丙氨酸氨酸氨基转换酶(ALT) 碱性磷酸酶(ALP) 血液生化指标 尿酸氮(BUN) 、总蛋白(TP) 白蛋白(Alb) 、血糖(ALU) 总胆红素(T-BIL)、肌酐(Crea) 总胆固醇(T-CHO)
药物毒理学
第一章总论1、毒理学：是一门实验性科学，研究毒物对机体有害作用发生发展的特征和机制、最终结果及其危险因素，主要用与外源性物质对机体损伤作用的本质，相关安全性评价和危险性评估。
2、早期毒理学：研究不同毒物的使用、着重毒物对机体的急性危害或致死作用。
3、现代毒理学：是一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有有害作用的科学。
4、药物毒理学：是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。
5、有毒：指物质具有产生一种未预料或有害于健康作用的特征。
6、毒性：指物质对机体产生的任何有毒作用。
7、只有被药物造成损害的部位，才是药物作用的（靶部位），被损伤的组织器官称为（毒性靶组织），（毒性靶器官）8、直接毒性作用药物必须到达损伤部位简介毒性作用则可能是药物首先改变了机体某些调节功能继而影响其他部位。
9、毒理学研究通常可分为：1、描述毒理学2、机制毒理学3、应用毒理学10、毒理学研究内涵：1）验证梨花或生物因素对机体有害作用的本质2）评价特殊染毒情况下毒性出现的可能性。
11、药物毒理学的基本目的：是认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据，避免或减轻用药过程中的有毒作用的发生。
12、毒物：通常指人工制造的毒性物质。
13、毒素：一般指天然存在的毒性物质。
14、毒物可根据（靶器官）、（用途）、（来源）及（毒性作用）来分类。
15、最小中毒量：在临床常用剂量下，药物不赢出现毒性效应，只有超过了一定的阈值，才会出现的药物毒性作用。
16、从临床应用角度可将药物毒性作用分为哪几种？答：1、变态反应2、毒性反应3、致癌性 4 生殖毒性和发育毒性5、致突变与遗传毒性6、特异质反应17、毒性反应在治疗过程中给药后不久出现的，称为速发型毒性作用。
18、毒性作用在给药后很久才出现，称为迟发型毒性作用。
19、药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐减轻或消失，称为可逆性毒性效应。
20、毒性作用一旦出现就不可逆转，成为不可逆毒性效应。
第二十章 全身用药ppt课件
估计药物对人类毒害的危险性 阐明药物急性毒性的剂量和中毒特性 研究中毒或发病及可治愈情况，为临床研 究急救治疗提供依据
为长期毒性和特殊毒性试验的剂量设置提 供依据
绝对致死剂量（LD100）：指试验中引起 一群实验动物全部死亡的最低剂量或浓度
近似致死剂量（ALD）：指试验中引起一 群动物死亡的大致剂量或浓度 最小致死剂量或浓度（MLC）：指试验中 一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂 量或浓度
二、试验内容
实验动物
受试药物和给药途径
分组、给药剂量和给药周期
观察指标
中毒代谢动力学
结果处理
第三节 制剂的全身毒性试验
一、静脉注射制剂的全身毒性试验
血管刺激试验 体外溶血试验 过敏性试验 热源试验
试验条件
受试物
实验动物的选择
剂量与分组
给药途径和给药容积
观察记录及结果处理
三、最大给药量测定法
四、近似致死剂量法 五、固定剂量法 六、急性毒性试验中常用LD50的计算方法
第二节 长期毒性试验
长期毒性试验是指动物反复多次接触 药物所引起的毒性反应。
目的是通过重复给药的动物试验表征 受试物的毒性作用，预测其可能对人体产 生的不良反应，降低临床受试者和药品上 市后使用人群的用药风险。
最大耐受剂量（MTD）：指实验中不引起 动物死亡的最大剂量或浓度 阈剂量：指试验中动物对某种指标出现毒 效应的最低剂量或浓度，而且在该剂量下 的任何剂量都不应出现毒效应。 最大无作用剂量：实验中用现代的检测方 法和灵敏观察指标，不能检测出任何损害 作用的最大剂量或浓度。
药物毒理学
药物毒理学第1章绪论1、什么就是药物毒理学？它主要包括哪两方面得研究？药物毒理学就是研究药物与机体得有害交互作用及作用规律得科学，它既研究药物对机体得有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用得药物得处置动态变化及规律，包括产生毒性作用得药物在体内随时间发生得量与质得变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。
第2章药物毒效动力学详见教材第3章药物毒代动力学详见教材第4章药物对肝脏得毒性作用1、药物引起肝损伤得类型主要有哪些？其常见得药物就是什么？⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化与肝硬化⑹肝脏肿瘤。
常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如她汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。
2、药物肝脏损伤得作用机制：①药物在肝脏得代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症与免疫反应。
第5章药物对肾脏得毒性作用1、药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。
（一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球就是肾单位中药物暴露得起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管与集合管损伤（近端小管就是药物致肾损伤得最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。
（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。
2、常见得具有潜在肾毒性得药物有哪些？⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素得肾毒性最强，链霉素得肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征得镇痛剂肾病，就是一种不可逆得病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药与脱水药⑻生物制剂⑼中药。
第二十章 全身用药的毒性研究
二、基本内容
急性毒性试验的设计，应根据化合物的结 构特点、理化性质、适应证特点和试验目 的等选择合理的试验方法，设计适宜的试 验方案，并结合其他药理毒理研究信息对 试验结果进行全面的评价。 急性毒性试验应符合一般动物试验的基本 原则，即随机、对照和重复。
(一)实验动物的选择
目前药物的急性毒性试验应采用至少两种哺乳动物。 一般应选用一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物进 行急性毒性试验。若未采用非啮齿类动物进行，则 应阐明其合理性。
半数致死剂量或浓度(LD50，LC50)指药物能引起一
群实验动物50％死亡所需的剂量或浓度。 近似致死剂量或浓度(ALD，ALC)：指试验中引起 一群实验动物死亡的大致剂量或浓度范围。 最小致死剂量或浓度(MLD，MLC)：指试验中引 起一群实验动物中仅个别动物死亡的剂量或浓度。
最大耐受剂量(MTD，LC0)：指实验中动物不引起 死亡的最大剂量或浓度。
(四)观察纪录及结果处理
给药当天，尤其是给药4小时内应认真观察，并记录， 然后连续观察7-14天，详细记录动物毒性反映情况 和死亡情况，中毒症状，中毒发生时间，持续时间 及恢复时间，动物发生死亡过程、死亡时间和各组 死亡分布情况。对中毒表现观察记录的内容包括皮 肤、黏膜、毛色、眼睛、呼吸、循环、自主活动及 中枢神经系统行为表现等。 对所有的试验动物均应进行大体解剖，包括试验过 程中因濒死而处死的动物、死亡的动物以及试验结 束时仍存活的动物。任何组织器官出现体积、颜色、 质地等改变时，均应记录并进行组织病理学检查。
2．检测项目 (1)血液学指标：红细胞计数、网织红细胞计数、 血红蛋白、白细胞计数及其分类、血小板计数、凝 血时间、平均红细胞血红蛋白浓度，平均红细胞血 红蛋白、平均红细胞容积。 (2)血液生化学指标：天门冬氨酸氨基转换酶 (AST)、丙氨酸氨基转换酶(ALT)、碱性磷酸酶 (ALP)、尿素氮(BUN)、总蛋白(W)、白蛋白(ALB)、 血糖(GLU)、总胆红素(T-BIL)、肌酐(Grea)、总胆 固醇(T-CHO)、肌酸磷酸激酶、甘油三酯、非啮齿 类动物还有7—谷氨酰转移酶、K+、Na+、Cl-指标。 对于血液学和生理指标，还需重点观察网织红细胞， 丙氨酸氨基转换酶，总胆红素，血糖，尿素氮，总 蛋白等。
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4、判定方法 5、结果评价
家兔耳缘静脉血管
（二）体外溶血试验
1、目的 静脉注射剂对红细胞状态的影响 2、动物 家兔1只 家兔 只 3、方法 （1）2%红细胞悬液的制备 ） 红细胞悬液的制备 （2）受试物的制备 临床使用浓度 ）受试物的制备-临床使用浓度 （3）试验方法 ）
体外溶血试验加样表 试管号 1 2 3 4 5 6 7 2%红细胞 2%红细胞 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 生理盐水 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 蒸馏水 2.5 受试物 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 4、判定方法 溶血、无溶血、 溶血、无溶血、红细胞凝聚 5、结果评价 小时内无溶血， 3小时内无溶血，可以注射使用
第三节
制剂的全身毒性试验
一、静脉注射制剂的全身毒性试验
血管刺激性试验 体外溶血试验 过敏性试验 热原试验
全身毒性试验
（一）血管刺激性试验 1、目的
观察静脉注射剂多次给予后对血管 的刺激性情况。 的刺激性情况。
2、动物
家兔（每组至少 只动物 只动物） 家兔（每组至少3只动物）
3、方法
分成两组（阴性对照组、给药组） 分成两组（阴性对照组、给药组） 分别对家兔耳缘静脉注射给药，连续5次， 分别对家兔耳缘静脉注射给药，连续 次 末次注射后24小时处死部分动物 小时处死部分动物， 末次注射后 小时处死部分动物， 肉眼观察并对组织进行病理学检查； 肉眼观察并对组织进行病理学检查； 余下的动物14天后进行同样检查 天后进行同样检查。 余下的动物 天后进行同样检查。
二、局部用药的全身毒性试验
主要讨论皮肤用药、眼科用药、滴鼻剂、 主要讨论皮肤用药、眼科用药、滴鼻剂、吸入 剂及直肠、阴道制剂等引起的全身毒性试验。 剂及直肠、阴道制剂等引起的全身毒性试验。 见第十九章。 见第十九章。
小 结
第一节 新药急性毒性试验
一、目的和意义 二、试验方法 1、半数致死量的测定 、 2、最大给药量试验 、 3、最大耐受量试验 、 4、固定剂量试验 、 5、近似致死量试验 、 急性毒性试验中常用的LD50计算方法 三、急性毒性试验中常用的 计算方法
四、近似致死剂量法
单次给药引起动物出现明显中毒反应 而未发生死亡的剂量。 而未发生死亡的剂量。 一般使用20只动物 连续观察7-14天。 只动物， 一般使用 只动物，连续观察 天
五、固定剂量法 试验不以死亡为观察终点， 试验不以死亡为观察终点，而以明显的毒性 体征为评价指标。 体征为评价指标。 据资料， 据资料，用5、50、500和2000mg/kg 、 、 和 4个国定剂量中的一个做初试剂量，单次给药。 个国定剂量中的一个做初试剂量， 个国定剂量中的一个做初试剂量 单次给药。 给药前禁食6-12小时，给药后禁食 小时。 小时， 小时。 给药前禁食 小时 给药后禁食3-4小时
（五）结果处理 1、试验结果数据进行统计学处理。 、试验结果数据进行统计学处理。 2、根据试验目的，结合所观察到的毒性表现作出 、根据试验目的， 恰当的评价。 恰当的评价。 3、对获得的数据进行科学全面地分析。 、对获得的数据进行科学全面地分析。 4、对于某些项目的试验，可安排在该实验中同时 、对于某些项目的试验， 观察，并提供符合要求的实验结果。 观察，并提供符合要求的实验结果。
（三）过敏性试验
1、目的 观察供试物对动物有无过敏反应 2、动物 雄性豚鼠18 18只 三组-每组6 雄性豚鼠18只（三组-每组6只） 溶剂组3、方法 溶剂组-生理盐水或葡萄糖注射液 阳性组-1%新鲜鸡蛋清 1）分组 阳性组-1%新鲜鸡蛋清 给药组给药组-受试物 每组分别腹腔注射，隔日一次，共三次， 2）每组分别腹腔注射，隔日一次，共三次， 首次注射第14 14日 21日每组取 日每组取3 首次注射第14日、21日每组取3只动物静脉 注射，观察过敏反应。 注射和不超过 ℃而且每只家兔 只家兔升温总和不超过1.4℃ ） 只家兔升温总和不超过 升温不超过0.6℃ 升温不超过 ℃。 2）5只家兔升温总和不超过 ℃而且升温超过 只家兔升温总和不超过3.5℃ ） 只家兔升温总和不超过 0.6℃的家兔不超过 只。 ℃的家兔不超过1只 5、结果评价
第二十章 全身用药的毒性研究
第一节
急性毒性试验
急性毒性试验
毒性反应类型 定性 出现和消失时间 可能的靶器官和死亡原因 致死量 最大给药量 半数致死量
定量
一、概念和目的
1、了解新药急性毒性的强弱 LD50 ED50 治疗指数（ 治疗指数（ LD50/ED50） ） 相对毒性 安全系数（ LD5/ ED95） 安全系数（ ）
（3）系统尸解和病理组织学检查 1、脏器系数 肾上腺、甲状腺、睾丸、 心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸、 子宫、 子宫、脑等 2、病理组织学检查 内容： 内容： 脊髓、视神经、 垂体、心脏、 脑、脊髓、视神经、眼、垂体、心脏、肝、脾、 肾上腺、甲状腺、睾丸、 肺、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸、子宫等。
第二节 新药长期毒性试验
一、一般原则 二、检测项目 1、一般观察 、 2、血液学指标 、 3、血液生化指标 、 4、特殊检查 、 5、系统解剖 、 三、检测指标时间 1、检查时间 、 2、恢复性观察 、 四、资料整理要求 五、结果评价
第三节 制剂的全身毒性试验
一、静脉注射制剂的全身毒性试验
1、血管刺激性 2、体外溶血试验 3、过敏性试验 4、热原试验
4、判定方法
反应级数 豚鼠过敏反应判定标准 反应症状
0 1 2 3 4
无明显反应 有轻微抓鼻、 有轻微抓鼻、颤抖或竖毛 有几次咳嗽、抓鼻、 有几次咳嗽、抓鼻、颤抖或竖毛 多次或连续咳嗽、 多次或连续咳嗽、伴有呼吸困难 或痉挛、 或痉挛、抽搐等 痉挛、抽搐、大小便失禁、 痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡
六、急性毒性试验中常用LD50计算方法 急性毒性试验中常用 计算方法 1、Bliss法 、 法 2、寇氏法 、 3、改良寇氏法 、 4、何尔恩法 、
第二节
一、概念和目的
长期毒性试验
新药长期毒性试验
对动物反复多次连续给药的毒性试验。 对动物反复多次连续给药的毒性试验。 长期毒性试验的目的
1、反复多次给药的情况下，实验动物出现的毒性反应、 、反复多次给药的情况下，实验动物出现的毒性反应、 毒性反应 量效关系、主要的靶器官 损害程度及其可逆性。 靶器官、 及其可逆性 量效关系、主要的靶器官、损害程度及其可逆性。 剂量范围及 2、获得反复给药情况下，实验动物能耐收的剂量范围及 、获得反复给药情况下，实验动物能耐收的剂量范围 完全无毒性反应的安全范围 安全范围。 完全无毒性反应的安全范围。
5、结果评价 反应级数2 包括2 反应级数2级（包括2级）为阳性
(四）热原试验
1、目的 判定受试物是否有致热作用 2、动物 家兔 3、方法
3只家兔，侧正常体温，注射药物，每小时测体温一次， 只家兔，侧正常体温，注射药物，每小时测体温一次， 只家兔 共3次。 次 最高一次温度减正常体温。 最高一次温度减正常体温。 如三只家兔中有一只升温超过0.6℃ 如三只家兔中有一只升温超过 ℃或三只家兔升温总和 超过1.4℃ 应另取 只家兔复试，方法通上。 应另取5只家兔复试 超过 ℃时;应另取 只家兔复试，方法通上。
（三）给药途径和给药体积 两种给药途径 （四）观察记录 观察时间及观察内容 （五）结果处理与评价 对数据进行科学全面分析， 对数据进行科学全面分析，概括出 药物急性毒性总体情况。 药物急性毒性总体情况
三、最大给药量测定法
在受试药物合理的最大容积和最大 浓度条件下， 浓度条件下，单次给予试验动物不产生 死亡最大给药量试验。 死亡最大给药量试验。
2.检测项目 2.检测项目 血液学指标 （1）血液学指标 红细胞、 红细胞、网织红细胞计数 血红蛋白 血液学指标 白细胞总数级分类 血小板 凝血时间
2.血液生化指标 2.血液生化指标 天门冬氨酸氨基转换酶(AST) 天门冬氨酸氨基转换酶 丙氨酸氨酸氨基转换酶(ALT) 丙氨酸氨酸氨基转换酶 碱性磷酸酶(ALP) 碱性磷酸酶 尿酸氮(BUN) 、总蛋白 总蛋白(TP) 血液生化指标 尿酸氮 白蛋白(Alb) 、血糖 血糖(ALU) 白蛋白 总胆红素(T-BIL)、肌酐 总胆红素 、肌酐(Crea) 总胆固醇(T-CHO) 总胆固醇
2、为长期毒性试验和特殊毒性试验的 剂量设置提供依据 致突变作用评价为试验的最高剂量 半数致死量。 为1/2半数致死量。 半数致死量 生殖毒性试验中， 生殖毒性试验中，雌性动物最高量 为急毒中的最大耐受量。 为急毒中的最大耐受量。 长期毒性试验中为急性毒性的最大耐受量。 长期毒性试验中为急性毒性的最大耐受量。
二、试验内容
（一）实验动物 啮齿类 非啮齿类 溶剂对照组 高剂量组 给药试验组 中剂量组 低剂量组
（二)受试药物和给药途径 拟推荐的临床用药途径 （三）分组、给药剂量和给药周期 分组 低剂量组-无毒剂量（临床用量2-3倍） 低剂量组 无毒剂量（临床用量2 无毒剂量 中剂量组-高 中剂量组 高、低剂量几何平均数 高剂量组-毒性剂量 高剂量组 毒性剂量
3、获取新药毒性反应信息 毒性反应症状、靶器官、 毒性反应症状、靶器官、致死原因等
一般情况 毒性大小 特殊情况
有明显种属差异 无明显种属差异
对一期临床的指导意义 4、为新药药学研究提供参考
二、基本内容
（一）实验动物选择
啮齿类动物 动物 非啮齿类动物
动物性别、年龄、数量。 动物性别、年龄、数量。
（二）剂量与分组 1.随机分组 1.随机分组 按性别、 按性别、体重采用分层随机法 2.剂量设计 2.剂量设计 预试验得出0-100%的死亡剂量范围内， 的死亡剂量范围内， 预试验得出 的死亡剂量范围内 设计5-6个剂量组 个剂量组。 设计 个剂量组。 各剂量组间距为1:0.65-0.85, 各剂量组间距为 高剂量70%死亡率以上，低剂量死亡率30%以下。 死亡率以上，低剂量死亡率 以下。 高剂量 死亡率以上 以下