药理学课件--8-1 影响RAAS系统药物-五年制20141113.ppt.Convertor

肾素—血管紧张素系统抑制药

Inhibitors of

Renin-Angiotensin System

中山大学中山医学院药理教研室

王冠蕾

wangglei@

1

发展简史：

1898 芬兰，Robert,

肾组织粗提物--肾素（Renin）有增压作用1934 肾动脉狭窄高血压

1940-1958 Renin-Angiotensin System(RAS)

---Angiotensin I,II, Aldosterone

--- Significance in the regulation of BP

1970 ’s 天然ACEI（teprotide）——降压作用

1981-----化学合成ACEI上市（卡托普利、依那普利）1995-----ARB上市(氯沙坦，Losartan)

2007 -----肾素抑制剂（阿利吉仑，Aliskiren ）

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肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS)

一个核心，两个酶

Angiotensin II

Renin

ACE

3

4

Chymase( 糜酶)

AngII and AngIII 刺激醛固酮生成作用相似

4

肾素释放的调节

交感（β1 AR）调节

致密斑调节

肾内压力感受器调节

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肾素合成与释放调节：

1.交感神经机制：交感神经张力

由β1受体为介导的肾脏神经刺激分泌

2.肾内机制：

球旁细胞压力感受器感受肾A灌注压

致密斑感受远曲小管NaCl

3. AngII 负反馈抑制肾素释放

4. 胞内机制：cAMP↑,促进肾素分泌

Ca2+↑,抑制肾素分泌

肾素释放

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RAAS的组成与分布：

经典的RAAS:是指由肾脏肾小球旁细胞分泌的Renin将肝脏合成的Angiotensinogen,在血液中水解成AngI, 然后在肺循环经ACE转化为AngII,最后在血浆中生成AngIII等血管紧张素肽类，AngII 和AngIII作用其受体(AT)，参与调节血压、体液平衡。

循环RAAS和组织RAAS（局部RAAS).

组织RAAS存在于心脏、脑、肾脏、血管壁、脂肪和某些腺体内。

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血管紧张素受体：

受体亚型AT1 AT2

结构7个跨膜区段的受体7个跨膜区段的受体

氨基酸数量359 363

信息转导偶联G蛋白

激活PLC，PLA2，PLD2 可能涉及蛋白酪氨

激活VDCC，抑制AC 酸磷酸酯酶

分布成人血管、肾脏、肾上腺、胚胎组织、脑

心脏、肝、脑生殖系统

选择性激动剂无CGP42112

选择性拮抗剂Losartan PD123319

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血管紧张素II的药理作用（1）

收缩血管、加压、促生长和重构

血管功能：血管剧烈收缩，>NA 40倍

直接作用（AT1受体），

间接作用（外周交感神经张力增高）

血管形态：促VSMC增殖,分化;

促血管重构（remodeling) ，血管顺应性，阻力

心脏：促NA释放→正性肌力和正性频率作用

促心肌细胞和间质纤维增生和肥大

促心脏重构（remodeling)

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肾脏：收缩肾血管，增加肾交感神经张力，

醛固酮分泌 Na+重吸收，→水钠潴留

血栓形成：妨碍血栓溶解，

参与血小板激活和聚集;神经系统：促递质释放（e.g 儿茶酚胺类)，

中枢性加压反应。

血管紧张素II的药理作用（2）

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血管收缩(>NE 40 times)

→BP →外周血管阻力（TPR) ↑

对交感神经活性有易化作用

中枢AngII 促进交感冲动发放

促进外周去甲肾上腺素类递质释放和传递

AngII对心脏和血管的生理作用

AngII 对心率，心输出量影响小

压力感受器反射

心率

心输出量

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Direct Vasoconstriction

Renal sympathetic tone

Renal blood flow

↓Renal excretory function ( Na+,K+)

↑Release of aldosterone from the

Adrenal Medulla

Water and sodium retention

Renin secretion

Renal blood flow

举例：AngII对血压和肾血流影响

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RAS 与心血管疾病：

RAS与高血压

RAS与心力衰竭

RAS与心血管重构

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RAS与高血压

高血压病人：

血浆肾素活性，RAS活性

血管收缩

AngI，AngII 醛固酮分泌

血容量

儿茶酚胺释放

BP

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RAS与心力衰竭

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心脏重构：

心肌细胞肥大与增生；左室扩大但室壁不增厚；心肌细胞间质合成增加；冠脉血管与内皮细胞增生.

血管重构:

重要的VSMC生长因子；VSMC增殖与肥大;管壁胞外间质组成改变.

RAS与心血管重构

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GFR

Proteinuria

Aldosterone release

Glomerular sclerosis

Angiotensin-II plays a central role in

organ damage

A-II AT1

receptor

Atherosclerosis*

Vasoconstriction

Vascular hypertrophy

Endothelial dysfunction

LV hypertrophy

Fibrosis

Remodelling

Apoptosis

Stroke

DEATH

*Preclinical data

LV = left ventricular; MI = myocardial infarction; GFR = glomerular filtration rate

Hypertension

Heart failure

MI

Renal failure

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影响RAS系统药物

ACE-I, angiotensin-converting enzyme inhibitor (血管紧张素I 转换酶抑制药）