emea生物利用度和生物等效性研究指导原则问答
药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则(草案)
• 专论 • 药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则（草案）钟大放1*，李高2，刘昌孝31. 中国科学院上海药物研究所，上海 2012032. 华中科技大学同济药学院，湖北 武汉 4300303. 天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室，天津 300193摘 要：参考国际上的相关指导原则，对《中国药典》2015年版药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则提出了修改草案。
包括前言，常释制剂生物等效性试验的设计、实施和评价，调释制剂和透皮吸收制剂的生物等效性试验，试验报告，与生物等效性试验相关的体外溶出度检查，对不同剂型的生物等效性要求，以及基于生物药剂学分类系统的生物豁免。
与现行药典指导原则相比，把生物样品定量分析方法的内容分离出去，对试验药品的规格、参比制剂选取、测试原形药物还是代谢物、高变异性药品生物等效性等提供了新的建议，强调溶出度实验的意义，并引入了生物试验豁免的相关内容。
关键词：生物利用度；生物等效性；试验指导原则；生物豁免中图分类号：R945 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2011) 05 - 0321 - 14Guidance on the bioavailability and bioequivalence study of drug productsZHONG Da-fang1, LI Gao2, LIU Chang-xiao31. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China2. Tongji College of Pharmacy, Center China University of Science and Technology, Wuhan 430030, China3. State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin300193, ChinaAbstract: This is the draft version for the Guidance on the Bioavailability and Bioequivalence Study of Drug Products in China Pharmacopoeia, 2015 Edition. It includes the introduction, design, conduct and evaluation of bioequivalence studies for immediate release formulations with systemic action, study report, bioequivalence study requirements for different dosage forms, and biowaiver based on biopharmaceutics classification system (BCS). In comparison to the current guidance, the bioanalytical method is separated as a discrete guidance, and new recommendations are provided for the selection of reference product, strength to be investigated, parent compound or metabolites, and bioequivalence of highly variable drugs. The importance of in vitro dissolution tests is highlighted and the BCS-based biowaiver is introduced.Key words: bioavalilability; bioequivalence; guidance on study; biowaiver本指导原则是为《中国药典》2015年版附录准备的草案。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
—1 —1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R—2 —3 R R T表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
抗生素类药物生物利用度和生物等效性试验需关注的问题
抗生素类药物生物利用度和生物等效性试验需关注的问题生物等效性研究是药物制剂研究的重要组成部分。
FDA、ICH等均颁布了该部分研究以及相关的技术指导原则，我国也于2005年3月颁布了《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》。
该指导原则指出：生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
生物等效性是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。
在仿制生产已上市口服制剂时，需要通过BE研究来证明仿制产品与原创药是否具有生物等效性。
通过上述表述内容可以看出，仿制药进行生物等效性试验的目的是：证实仿制药与原创药是否具有生物等效，其具体方法是通过比较两种制剂的吸收程度和吸收速度是否一致。
常见的测定方法包括：1、色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱-质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）等；2、免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；3、微生物学方法，可用于抗生素类药物的测定。
对于抗生素类药物，目前最常使用的方法是高效液相色谱法以及色谱-质谱联用法，也有个别企业采用微生物法进行分析，在采用微生物法进行分析时，建议关注以下内容：1、生物等效性研究目的色谱法及其联用法测定的是药物本身的浓度，具有较高的选择性。
微生物法测定的是样品对敏感菌株的抑菌活性，然后再将其转化为药物浓度，将其转化为浓度时，可能受到血浆蛋白结合、活性代谢物等因素的影响。
由于抗生素类药物的工艺及降解杂质、体内代谢物等仍可能有抑菌活性，所以试验测定结果选择性低，不仅包括药物的抑菌活性，还包括工艺及降解杂质、体内代谢物的抑菌活性，并能体现蛋白结合等其他信息。
即微生物法的试验结果体现了药物体内的综合情况，并不能完全精准地反映药物的吸收情况，即并非准确反映药代动力学（PK），而在一定程度上体现了药效动力学（PD）。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
试验设计→备选设计 在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完 善，可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半 衰期非常长的药物采用平行试验，以及对药动学 性质高度变异的药物采用多次给药试验。
当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量 试验， 并且对患者不适于进行单剂量试验时，可 以接受对患者进行多剂量试验。
生物分析报告应该包括所用生物分析方法的简短描述， 以及所有校正标样和质控样品的结果。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
窄治疗指数药物 对于治疗指数窄的药品的特殊情况， AUC 的可接受 区间应该被缩窄为90.00~111.11%。
高变异性药物或药品 对于那些高变异性药品，如果认为 Cmax 差异较大对 于临床的影响不大，基于临床的充分理由，则可以放 宽接受范围。在这种情况下， Cmax 的接受范围可以 最宽为 69.84~143.19%。 根据受试者内变异放宽接受限的可能性不适用于 AUC，它的接受限保持在80.00~125.00%，不管变异 如何。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
生物等效性评价→统计分析 生物等效性的评价是基于受试/参比制剂有关参数的 群体几何均值比的 90%置信区间。该方法相当于双 向单侧检验，其零假设是在 5%显著性水平的生物不 等效。
应该在试验计划中预先定义用于该分析的精确模型。 统计分析应该考虑可以合理假定对相应变量有影响的 方差来源。在方差分析中使用的各项通常是序列、 序列内受试者、周期和制剂。
在稳态下测定普通制剂生物等效性的试验中，应该测 定 AUC(0-τ), Cmax,ss, 和tmax,ss。 在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。
2015药典 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
(2) 使用的生产批次应该确实保证产品和过程在工业规 模可行。在生产批次规模小于100 000单位时，需要整个生 产批次的样 品供抽样用。
(3)对于受试批号药品，应该建立其关键性质量属性的 特点和说明，如溶出度。
(4) 为支持申请，应该从额外的预备性试验或整个生产 批次的产品取样，与生物等效性试验的受试批次的样品比 较，并在采用 合适的溶出度检验条件时，应显示相似的体外 溶出曲线。
采样时间
应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度-时 间曲线。采样方案应该在预计的附近包括密集的采样 点，以可靠地估计 暴露峰值。采样方案应该特别计划，避免 cm a x 成为浓度-时间曲线上的第一个点。采样方案也应覆盖血 浆浓度-时I p 曲线足够
长时间，以可靠地估计暴露程度，为 达此目的，％需要A U C (。—)至少覆盖A U C V ^) 的80%。但对 于任何普通剂型的生物等 效性试验，无论药物的半衰期多
1. S 试验的实施标准化
应该将检查条件标准化，
除受试药品外涉及的其他因
素的变异最小。因此，推荐标准化的餐食、液体摄人和 运动。
应该规定试验日的给药时间。受试者在给药前应禁食至 少8小时，除非另外说明理由。由于摄人液体可能影响口服 剂型的胃排 空，所以受试和参比药品应该用标准体积液体服 用(一般为200m l) 。推荐除给药前1小时至给药后1小时 外，任意饮水，并且给药 后至少4小时不进食。给药后用餐 在组成和时间上应该标准化，持续足够长时间（如12小时）。
对其他全身作用的普通药物剂型，应该类似地论证受试 药品批次的代表性。
试验药品的包装
应该对每位受试者和每个周期分别包装参比药品和受试 药品，在它们被运往试验地点之前或在试验地点进行包装。 包装（包 括标签）应按照G M P 规定进行^应当能够清楚地鉴 别对每位受试者在每个试验周期给予的药品。
生物等效性研究资料审评中发现的问题
生物等效性研究资料审评中发现的问题一、生物等效性研究豁免问题经常遇到申报单位咨询是否可以豁免人体生物等效性研究或用体外溶出度的方法来证实其生物等效性。
关于这点，主要应从是否存在导致拟上市药品和被仿制药品不等效的因素来考虑。
正如前面所述，生物等效性研究的目的是为了证实两制剂在吸收程度和速度上无显著性差异，是保证后研发产品可代替原创产品使用的重要依据。
一般来讲，口服固体制剂应当进行人体生物等效性研究，因为不同厂家所采用的处方工艺不同可能会影响药物活性成分在体内的崩解释放吸收过程，从而导致生物利用度的不同，产生安全有效性的差异。
但对于某些固体制剂，如以水溶性好的主药制成的颗粒剂，是以水完全溶解后服用，已经不存在体内释放吸收过程，是可以考虑不进行人体生物等效性研究的。
而对多数静脉注射剂，一般不存在体内释放吸收过程，通过严格的药学质量控制手段可说明与上市产品具有同样的安全性和有效性，所以被认为是已经自我证明生物等效的，一般可以免做生物等效性研究。
但如果采用了会影响活性成分体内行为的特殊处方和/或工艺的静脉制剂或者辅料的特殊性影响到制剂使用的安全性等情况，同样还是应该进行相应的研究。
二、生物等效性试验的问题1.关于方法的选择生物等效研究一般采用生物利用度比较研究的方法，通过测量不同时间点生物样本(如血浆、血清)中药物含量，来获得AUC、Cmax、Tmax等反映系统暴露量的指标，再采用根据临床经验预先制订的等效标准和限度来评价拟上市药和被仿制药是否为等效制剂。
该方法基于这样的假设：在同一试验对象，给予含同样活性成分剂量的药物如能产生同样的药物浓度时间曲线，那么在作用部位便可达到同样的药物浓度，在临床上便可以产生同样的安全性和有效性。
因此通过测量药代数据便可用来替代治疗结果来判断药物制剂的等效性。
这是目前国际公认的，证实所申请制剂与被仿制制剂是否等效性最为简便有效的方法。
在无可行的药代研究方法建立生物等效性研究时，也可考虑用临床比较试验、药效动力学研究方法来证实其生物等效性。
药物制剂生物利用度及生物等效性评价-2
医学伦理委员会及批准
5人以上，医学专家、非医人士、外单位人 员、法律人员，性别比例合适 ，经过培训
任务：审查研究方案，研究者和申办者的资质， 研究方案是否体现科学合理，风险是否降到最 低，受试者的利益是否达到保证等，是否存在 违背医学伦理问题。监督试验过程
等效性检验(equivalence)
2种处理的反应间差异的大小,在临床上并无重要 性的试验, 真正的差异是在临床上可以接受的等 效的范围内。
T：试验治疗组 , 指试验组效应参数的均数或率 S：标准治疗组, 指对照组效应参数的均数或率 = 临界值。
检验假设 无效假设（H0）和备选假设 H1 检验水准 非劣效性试验 H0：T-S≤- H1： T-S〉-
计算AUC。受试制剂和参比制
剂的AUC的比即为相对生物利
用度F
4. 影响生物利用度的因素
生理因素 药物因素
药物-肠道相互作用
制剂因素
Biopharmaceutics Classification System
BCS
Biopharmaceutics Classification System ： BCS
临
床 有
非劣效性检验（noninferiority)
关
新
药
优效性(superiority)
评
价
术
语
等效性(equivalence)
非劣效性试验noninferiority ) 指主要研究目的是显示对试验药的反应,在临床意义 上不差于(非劣于 )对照药的试验
优效性检验(superiority)
生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则[征求意见稿]
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word格式文档生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（初稿）药品审评中心2012年10月word格式文档专业整理目录一、引言 (1)二、背景 (1)三、抽样方法 (1)四、多个研究和多次提供情况下的样品留存 (2)五、留存样品的数量 (3)六、研究承担机构的职责 (3)（一）在试验机构进行的临床研究 (4)（二）SMO参与的研究 (4)（三）在SMO中进行的盲法药效学或临床终点研究 (5)七、吸入制剂的例外情况 (6)生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则一、引言本指导原则旨在向药品注册申请人、合同研究组织（CRO）、研究机构管理组织（SMO）、临床试验机构和独立的第三方机构提供生物利用度（BA）和生物等效性（BE）试验用药品处理和保存方法的建议。
本指导原则重点讨论以下内容：（1）用于BA和BE研究的试验用药品（包括受试制剂和参比制剂，下同）提供至药品临床试验机构（以下简称试验机构）的方法；（2）试验机构随机抽取用于临床研究的试验用药品和用于留存的试验用药品的方法；（3）留存试验用药品的保存方法。
二、背景在以前的BA和BE试验中，存在的常见问题是实施研究的试验机构未对试验用药品进行留样保存，在多数情况下，试验机构将试验剩余样品全部返回给注册申请人。
这种情况难以确保试验样品的真实性及可溯源性。
为了保证试验样品的真实性及可溯源性，有必要规定试验机构在BA和BE试验中应当对试验样品进行留存。
本指导原则对各方在试验用药品提供及留存样品保存方面所承担的职责进行了明确的阐述。
注册申请人在将试验用药品提供至试验机构之前，不得从试验用药品中分出留存样品，以确保留存样品是注册申请人提供给试验机构用于临床试验的同批产品。
试验机构应从注册申请人提供的全部试验用样品中随机抽取进行临床试验药品和用于留存的样品。
本指导原则规定留存试验用药品是实施BA或BE的试验机构的职责，是为了消除注册申请人擅自更换留存样品的可能性。
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e m e a生物利用度和生物等效性研究指导原则问答 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020审评四部审评七室陈俊春高晨燕EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。
以下就其问答全文结合我国的《化学人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。
1.、生物等效判定时对Cmax的要求EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在–范围内。
特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。
仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如－；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换时在安全和有效性方面的合理性。
EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点，仍窄于我国指导原则中规定的范围－。
扩大时仅限于以下情况：1）该药物安全性和有效性的PK/PD相关性资料足以显示Cmax可接受区间的扩大不会显着影响其临床药效。
2）如PK/PD资料不充分，临床安全性和有效性资料可以作为替代，但这些资料仅限于该研究药物。
3）药物在个体内的生物利用度具有高变异性。
EMEA和我国的指导原则都对高变异性药物做了定义（即：个体内变异系数大于30%），但是要评价其个体内变异性需要设计重复试验。
2. 关于离群值EMEA指导原则要求试验方案中应详细说明判定生物学上不合理的离群值方法。
数据或个体的排除仅限于违反方案的情况，如呕吐、腹泻，分析失败等。
这些情况应在所有受试者中排查，而与药代动力学参数数值大小或其偏离的程度无关。
不能仅因统计分析或药代动力学的原因排除数据，因为无法区分影响因素和药代动力学影响因素。
药代动力学数据只能因非的原因被排除，并且因事先在方案中说明或至少在处理数据前说明，事后离群值的排除通常不被认可。
特殊原因可于事后排除数据，但应慎重考虑。
在这种情况下，申办者应说明仅离群值有该情况而其它受试者以同样标准筛查后无该导致偏差的情况。
申办者应同时提供包括和不包括离群值时两种结果。
我国在《化学药物和临床试验的生物统计学技术指导原则》一文中对离群值问题的处理提供了相应类似建议。
3. 对90％置信区间范围的要求要确立生物等效，EMEA指导原则要求90％置信区间应在可接受的范围内（大多数情况是–），包括边界。
因此当药代动力学参数90％置信区间的一侧落在或上，我们仍可下等效的结论。
但是得出生物等效的结论应基于对药代动力学试验全方位的科学评价，而非仅仅满足可接受的范围要求。
我国指导原则中等效的判定则不包括边界，并且Cmax的要求扩大为－，AUC则与之相似（–）。
4. 药代动力学数据的统计处理EMEA指导原则要求，AUC 和 Cmax应在对数转换后使用多因素方差分析（ANOVA）进行，其原因是：AUC 和 Cmax数据通常为非正态分布。
对数转换后纠正其偏态后可进行参数检验。
而且药代动力学数据的真实分布由于样本量小而无法确定，因此不推荐根据正态性检验结果选择分析方法。
将数据对数转换后行ANOVA是原则。
非参数检验或其它灵敏的统计方法的分析结果还是可以接受的。
这些分析可保证试验结论不易犯统计分析的假设错误。
建议对Tmax原始数据使用非参数检验。
以上与我国指导原则要求基本一致。
5. 替代常规血药浓度（药物代谢物和尿样数据）的情况根据EMEA指导原则，可用代谢物数据来评价生物等效的情况仅限于以下情况：1）生物基质中活性物质浓度太低以至于无法准确检测，并导致显着变异时。
此时，申办者应提供令人信服的证据说明母体化合物的检测不可靠，才能使用代谢物数据。
尽管如此，值得指出重要的一点是代谢物的Cmax在评价药物吸收速度方面的差异不及母体化合物的Cmax敏感。
因此，当吸收速度在临床上有重要意义时，尽可能检测母体化合物的Cmax，甚至可以用较高的。
同时，申办者应提供证明通过检测代谢物的暴露程度可以反映母体化合物的暴露程度后，代谢物的检测才能替代母体化合物的检测。
2）当代谢物活性是体内活性物质总活性的主要部分并且其药代动力学特征是非线性时。
此时，先要评价代谢物的作用，应比较它和母体化合物的AUCs与非临床或临床药效学资料。
PK/PD模型会有助于该评价。
如果代谢物活性是体内活性物质总活性的主要部分并且其药代动力学特征是非线性的，就有必要同时母体化合物和活性代谢物的血药浓度并且对他们单独评价。
由此得到母体化合物和活性代谢物结果的任何差异都应基于他们的活性和AUCs进行讨论。
如果有Cmax的差异，通常优先考虑使用母体化合物的结果。
把母体化合物和它的代谢物的血药浓度或药代动力学数据合并计算来评价生物等效是不可取的。
原则上，判定生物等效时，可用评价母体化合物时的可接受范围（包括扩大的Cmax可接受范围）来评价代谢物的数据。
但是，如上所述，代谢物的Cmax在评价吸收速度方面的差异不及母体化合物的Cmax敏感。
因此，用代谢物来替代母体化合物评价生物等效通常不可取。
当代谢物构成主要或全部的治疗作用，并且可证明扩大的可接受范围不会导致任何安全性或有效性问题时（但是要证明这一点比母体化合物难），可以接受代谢物扩大的Cmax可接受范围。
EMEA指导原则认为：在评价主要从肾排泄药物的吸收程度时，尿样的药代动力学数据有一定优势，但用于估计吸收速度应予以确证。
如果药物是线性消除而且主要以原形药物从肾排泄，可以用尿样的药代动力学数据来评价药物吸收的程度。
但是，用尿样的药代动力学数据来估计吸收速度应仔细予以确证。
如果可以检测到可靠的血药Cmax，可结合尿样数据估计药物吸收的程度来评价生物等效性。
我国指导原则中也有类似建议：1）当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄（大于给药剂量的70%），可以考虑尿药法测定，但该方法不能反映药物吸收速度，误差因素较多，一般不提倡采用；2）当药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中原形药物，也可采用测定生物样品中主要代谢物浓度的方法，进行生物利用度和生物等效性试验。
6. 规格的选择根据EMEA指导原则，如果一项新的申请涉及活性物质的多个规格，可只进行一个规格的生物等效性试验。
前提是满足五个条件：1）产品都是同一厂家按同样工艺生产。
2）在治疗剂量范围呈线性药代动力学特征。
3）不同规格的组成成分都一致。
4）活性物质和辅料比例相同。
5）受试规格和其它规格在同等条件下溶解性近似。
其中第2条规定：在治疗剂量范围呈非线性药代动力学特征时，应选择能最敏感地评价两个差别的规格。
这种情况下，非线性药代动力学数据应反映原则中所说的药物非线性吸收速度。
总的来说，在评价具有非线性药代动力学特征药物的生物等效性时，重要的是研究的剂量而非研究制剂的规格。
特殊情况是当生物利用度取决于活性成分的溶解度时，此时生物等效性试验应包括最大制剂规格。
当获准进行高给药试验时，通常应给予推荐的最高常规剂量。
如该剂量无法用于志愿者，则需要在病人中实施。
如只能给予志愿者可接受的最高剂量，申办者应说明该情况，并讨论在该剂量得出的生物等效结论如何外推到推荐的最高常规剂量。
当无法证明药物的吸收或消除是线性时，或证实其为非线性，除非申办者有其它证据，受试和参比制剂生物等效的建立应基于最低剂量和最高剂量同时等效。
该方法是评价具有剂量依赖药代动力学特征物质的吸收速度和程度差异最敏感的方法。
在另一方面，当生物等效性试验选择了一个剂量时，该剂量的选择取决于非线性的原因。
如在单规格给药试验中：1）最高剂量在单剂量或多剂量递增给药后AUC或Cmax的增加的比例大于剂量增加比例。
此时，如果药物有蓄积(稳态浓度高于单次给药后浓度)需要进行额外的稳态试验。
2）最低剂量（或线性范围内的剂量）递增给药后AUC或Cmax的增加的比例低于剂量增加比例，如：该现象是由于吸收的饱和。
当一个具有非线性药代动力学特征物质的生物利用度取决于活性物质的溶解度时，导致递增给药后AUC的增加的比例小于增加比例，生物等效性判定应包括最低剂量和最高剂量（可能超过推荐的初始剂量）以及最大制剂规格。
值得一提的是当药物具有线性特征但是溶解度小或差时，同样需要进行最高剂量和最大制剂规格的试验。
我国指导原则中对规格的选择要求未予以细化。
7. 生物等效性试验进食的标准化EMEA指导原则认为：如果参比制剂的中包括有关于进食的建议涉及食物药物相互作用，则试验也应做相应设计。
但是制剂说明书中和进食相关的建议并不足以从法规角度作出生物等效性试验是否妥当的判定。
可取的是，当制剂的说明书建议药物在进食时服用时，应考虑以下情况：1）制剂说明书中进食的建议是基于药代动力学特性的考虑，如提高生物利用度，此时通常需要在进食情况下开展生物等效性试验。
2）说明书中进食的建议是基于减少或提高耐受性的考虑，尽管建议在进食情况下开展生物利用度试验，也可以接受空腹状态下的生物等效性试验结果。
3）制剂说明书的建议是空腹和进食都可以，此时最好在空腹状态下进行生物等效性试验，因为此时药代动力学差异的表现更为敏感。
应描述食物的构成并考虑其影响，因为清淡的食物有时候更接近于临床状态，特别是进食时药代动力学差异的表现较不敏感。
但是，对于释放特性改进的制剂，需要进食高脂饮食。
对于和常规速释制剂不同的制剂（如释放、溶解或吸收特性改进的制剂），包括不属于有延长或延迟释放特点的释放特性改进制剂，其生物等效性试验也有必要在空腹和进食两种状态下进行。
我国指导原则中对进食的要求，一般是常规建议服药时空腹，在考虑到进食对口服药物制剂药代动力学影响时，建议的试验餐应是高脂、高热量的配方。
总的来看，EMEA指导原则问答一文就修订后的指导原则中一些重要部分做了详细解释，有助于申办者更好地理解和把握EMEA指导原则精神；并在一定程度上也可供我国的生物利用度和生物等效性研究者借鉴。
参考文献1. Questions & Answers on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline. EMEA. 20062. Note for guidance on the Investigation on Bioavailability and Bioequivalence. EMEA. 20023. 化学人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则. 审评中心. 2005。