时辰药理学及其临床应用
时辰药理学与临床合理用药
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降血压药应用方案
大多数原发性高血压患者 采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加 服1片。 如: 尼群地平片 1片tid→改为2片,清晨觉醒后顿服。 卡托普利(开搏通) 清晨一次顿服2片效果好。
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早胃上酸T分m泌ax＜、晚胃上液TpmHa值x 早上Cmax＞胃晚酸上上C午ma1x0开始分泌↑
胃肠道血流C量max 早 胃肠蠕动、胃排Cm空ax 晚
节律性
晚上10点高峰 饭后增加
☆细药水胞物溶膜脂性Tm两溶药ax侧性物早浓受T度胃m差a肠x 晚pH影响较大，不遵守以上规律 Ø生药不的物同药时解效间亦离点就度或不时同间。段保给持药疗，效药，物晚T上m酌ax情、加C量ma。x和AUC不同，产
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§肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性
如◎阿霉素 18时-----毒性最小
◎甲氨蝶呤 6 时------毒性最大 24时------毒性最小(疗效最小)
10, 22时给药最佳
◎卡铂 凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长, 对骨髓毒性较低,而下午14 时给药死亡率最高
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4.5解热镇痛及抗炎药
环加氧酶在晚间活性较强。 吲哚美辛虽然在7 :00 口服可得到最高血药浓度, 但晨服 比晚服的不良反应大2～5倍 应用方案：
风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量, 早晨剂量宜小。
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4.6降血糖药
（一）胰岛素
§糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----昼夜节律性 早晨有一峰值(即“拂晓现象)
凌晨0 :00～5 :00 是支气管哮喘发作高峰。 应用方案
时辰药理学在药物临床治疗中的应用
时辰药理学在药物临床治疗中的应用目的介绍时辰药理学对药物临床给药时间的指导作用，以提高合理用药。
方法从人体生物节律及药理学角度，分析和阐述根据时辰给药方法的重要性。
结果药物具有最佳使用时间性.同一种药物，在不同时辰给相同剂量，其临床疗效和毒副作用有明显不同。
结论应用时辰药理学设计制定临床最佳用药方案，可以更有效地减少用药剂量，提高药效，减轻毒副作用和药源性疾病的发生，充分体现时辰用药的优越性。
标签：时辰药理学；药物；临床治疗；应用1 心血管系统药物的用药时间1.1抗高血压药人体的血压在1d24h中呈“两峰一谷”的状态波动，即9：00～11：00时和16：00～18：00时最高，从18：00时起开始缓慢下降，至次日凌晨2：00～3：00时最低。
故出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间；降压药服用后0.5h左右起效，2～3h达峰值；因此，高血压患者以上午7：00时和下午14：00时两次服药为宜，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合。
而轻度高血压患者切忌在晚上入睡前服药，中重度高血压患者也只能服用白天量的1/3，这是因为夜间为生理性低血压，如果服用降压药则能使血压降低，从而导致脑动脉供血不足，在脑动脉硬化的基础上形成脑血栓。
1d服用1次的控缓释制剂多在上午7：00时给药，为有效平稳控制血压，在峰前给药降压效果最好.由于氨氯地平、賴诺普利起效平缓，其血药达峰时间分别需6～12h和7h，若在临睡前给药，可使血药峰值出现在清晨[1]。
α-受体阻滞剂如特拉唑嗪、多沙唑嗪等因会引起体位性低血压，故常在睡前给药。
1.2抗心绞痛药心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6：00～12：00时，而治疗心绞痛药物的疗效也存在昼夜节律性.钙拮抗剂、硝酸酯类、β受体阻滞剂在上午使用，可明显扩张冠状动脉，改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如上午服用，所以心绞痛患者最好早晨醒来时马上服用抗心绞痛药。
1.3强心苷类药心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和毛花苷C等强心苷类药物的敏感性以凌晨4：00时左右最高，此时用药效果比其他时间给药增强40倍。
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时辰药效学
例
◎夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间≈白天的40倍
◎14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显 2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱
◎青霉素皮试阳性反应率在7∶00 ～11∶00最低
23∶00-----------最高 ◎降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好
药动学 药效学
不良反应
Question ①CPh的意义？②CPh的研究内容？
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时辰药理学对医药学的指导意义
1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极 的抗病因素，使药物治疗适应机体节律
发挥最佳疗效
避免或减少不良反应
诱导紊乱的人体节律恢复正常 2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据
6：00肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除率为 605±236ml/min。
18:00～23:00肌注药物的半衰期为3.46h±0.8h、总清除率
为1029±226ml/min。
药物动力学随“生物节律”发生周期性变化
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消炎痛——19：00服药的达峰时间比7：00服药的达峰时间延长40％。 青霉素——皮试每日节律为，阳性反应率在7：00～11：00最低，23：
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➢ 吗啡——15：00 给药镇痛作用最弱 21：00 给药镇痛作用最强。
➢ 赛赓定——抗组胺作用在7：00给药，疗
效可持续15～17h，
19：00给药则只能维持6～8h。
给药时间与疗效有密切关系
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时辰药理学与临床合理用药(一)
时辰药理学与临床合理用药（一）引言概述：时辰药理学与临床合理用药是现代医学领域中的重要研究方向。
它研究了药物在人体内随时间的变化规律以及不同时间对药物作用的影响，并在临床应用中指导合理用药。
本文将从时辰药理学的基本概念出发，进一步阐述其在临床合理用药中的重要性和应用价值。
一、时辰药理学的基本概念1. 时辰药理学的定义与发展历程2. 时辰药理学的研究内容3. 时辰药理学的研究方法和技术手段4. 时辰药理学与个体差异的关系5. 时辰药理学在疾病治疗中的应用前景二、不同时间对药物作用的影响1. 晨型药理学与夜型药理学的差异2. 昼夜节律对药物代谢的影响3. 时辰对药物吸收、分布和排泄的影响4. 时辰对药物作用机制的影响5. 不同时间点用药的风险评估及临床指导意义三、合理用药的时辰调整原则1. 药物在人体内的时辰分布规律2. 不同药物类别的时辰调整原则3. 基于疾病特点的时辰用药策略4. 考虑饮食影响的时辰调整建议5. 不同人群的时辰用药个性化指导四、时辰药理学与治疗效果的关系1. 不同时间点用药的治疗效果对比2. 利用时辰药理学优化疗效的实践经验3. 时辰药理学对副作用的影响及规避策略4. 不同时间点给药对药物耐药性的影响5. 时辰药理学与临床指南的关联性及应用前景五、总结时辰药理学与临床合理用药是现代医学研究的重要方向，深入了解药物在人体内随时间变化的规律，合理调整用药时辰对于提高治疗效果、减少不良反应具有重要意义。
通过进一步研究和应用，时辰药理学有望为个体化治疗、精准用药提供更有效的指导，为医学进步和患者福祉做出贡献。
文末总结：本文从时辰药理学的基本概念出发，介绍了不同时间对药物作用的影响，并探讨了合理用药的时辰调整原则。
此外，还探讨了时辰药理学与治疗效果的关系，并总结了时辰药理学在临床应用中的前景。
时辰药理学的研究和应用有助于提高药物治疗效果，减少不良反应，为个体化治疗和精准用药提供更加科学的指导。
用时辰药理学指导临床合理用药
用时辰药理学指导临床合理用药【摘要】参考大量有关文献和资料,结合临床实际,分析机体对常用药物代谢的节律特点,指导临床合理给药,既提高了疗效,又最大限度地减少不良反应的产生。
【关键词】时辰药理学;合理用药时辰药理学[1](chronopharmacology)是研究与时间相关的机体对药物的生理反应,包括药理效应与毒性、药动学和生物利用度等依时间而发生变化的规律。
1心血管类药物正常人24h动态血压(ABPM)曲线呈“两峰一谷”的“长柄勺”形状,昼夜血压有一定的节律,即6:00～10:00、16:00～18:00血压最高,达到峰值,到午夜02:00～03:00降至最低谷。
传统的一日三次的等剂量等时间间隔的给药方法虽然能使血浆中药物的浓度保持相对恒定,但不能平稳降压。
所以不宜按照传统的给药方法,而是要根据血压变化的特点,选择最佳给药时间。
半衰期较短、一天需多次服药的药物如卡托普利、尼群地平等宜在上午9:00～10:00及下午17:00～18:00点两个血压峰值前0.5h给药,以产生明显的降压效果,因9:00～10:00血压为主峰,下午17:00～18:00血压为次峰,上午用药量应略大。
有研究表明[2],不同类型药物对24h 血压的影响不同,β受体阻断药主要降低白天血压,但夜间服用长效β受体阻断药可防止晨起心率快、血压升高和心肌缺血;ACEI夜间降低收缩压与舒张压明显,并能改善非勺型高血压患者的昼夜节律特征。
硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强,早晚两次服用20～60mg可有效降低血压,并可明显控制血压的节律性波动,维拉帕米则与硝苯地平相似而作用较弱[3]。
受体阻断药如特拉唑嗪宜在睡前服用既能有效控制非勺型患者夜间的高血压,又能减少体位性低血压等副作用的发生。
利尿降压药氢氯噻嗪在早上7:00服用副作用最小,呋塞米在上午10:00服用作用最强。
2消化系统类药物为很好地发挥疗效,消化系统药物大多在餐前服用,如胃肠动力药多潘立酮、甲氧氯普安、西沙比利、莫沙比利;胃肠解痉药如溴丙胺太林、颠茄合剂;助消化药如多酶片、乳酸菌素等;胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶铋等,空腹服用使药物充分作用于胃壁,需注意的是这类药需在酸性条件下才能与胃粘膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜,若需合并应用制酸药,则两类药应间隔1小时服用。
时辰药理学与临床合理用药(二)2024
时辰药理学与临床合理用药（二）引言概述：在医学领域中，药理学对于临床合理用药具有重要的指导意义。
时辰药理学作为一门独特的研究领域，研究了不同时辰对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响，以及药物疗效在不同时间点的变化规律。
本文将从几个重要的方面来探讨时辰药理学对于临床合理用药的意义和应用。
正文：一、时辰药理学对药物吸收的影响1. 不同时辰药物的口服吸收率差异2. 细胞外液pH值的日变化及其对药物吸收的调控3. 胃肠蠕动的时间节律对药物吸收的影响4. 经皮递药在不同时辰的吸收差异5. 特殊时辰（如睡前）对药物吸收的影响及临床意义二、时辰药理学对药物分布的影响1. 血浆蛋白结合率受时辰的影响2. 药物在组织器官中的分布差异3. 细胞膜通透性在不同时辰的变化4. 脑血屏障透过性的时辰相关性5. 时辰对药物代谢酶的活性和药物-药物相互作用的影响三、时辰药理学对药物代谢的影响1. 肝脏药酶活性的昼夜节律2. CYP酶系统在不同时辰的表达情况3. 肠道菌群在药物代谢中的作用与时辰的关联4. 药物代谢动力学参数在不同时辰的变异性5. 时辰调控药物代谢的临床应用前景四、时辰药理学对药物排泄的影响1. 药物经排泄途径的时辰差异2. 肾脏对药物排泄的时辰调控3. 胆汁排泄在不同时辰的变化规律4. 药物在肠道中的重吸收和时辰的关系5. 时辰对药物排泄动力学参数的影响及其临床意义五、时辰药理学在临床合理用药中的应用1. 合理调整用药时间，提高疗效2. 避免用药时间与患者生物节律冲突3. 针对性选择合适的给药途径和剂型4. 引导合理用药习惯，提高治疗依从性5. 时辰用药在特定疾病治疗中的实际案例和效果总结总结：时辰药理学是指导临床合理用药的重要工具之一，通过对药物吸收、分布、代谢和排泄等方面的研究，能够为临床医生提供科学的用药建议和方案。
合理利用时辰药理学的知识，能够最大程度地优化药物治疗效果，提高患者的生活质量。
时辰药理学的进一步发展，将为临床药物研发和合理用药提供更加精准的指导和参考。
11时辰药理学与临床合理用药
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二、心血管系统类药物
1.降血压药
◎正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型
即清晨起床后迅速上升 8 ～10------高峰或（9-11点） 16～18------高峰，从18点起呈缓慢下降趋势 次日凌晨2～3时最低
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血压-----双峰一谷型
◎继发性高血压患者---晚上服用抗高血压药 ◎NSAIDs治疗风湿性疾病----晚上用药最合适
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药物毒性的昼夜节律
◎药物急性毒性的昼夜节律
§尼可刹米皮下注射小鼠LD50 14:00给药死亡率67 %，2:00给药死亡率33%
§小鼠注射氨茶碱LD50 12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%， 24:00~4:00给药死亡率仅10%;
第十三章
时辰药理学与临床合理用药
Chronopharmacology and clinical rational administration
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吗啡——15：00 给药镇痛作用最弱 21：00 给药镇痛作用最强。
赛赓定——抗组胺作用在7：00给药，疗 效可持续15～17h， 19：00给药则只能维持6～8h。
◎药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律
庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定30天内动
物体重下降率，白昼给药动物体重下降率＞夜间
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时辰药理学的临床应用
一、糖皮质激素( GCs) 类药 GCs分泌具有明显的昼夜节律
峰值 早晨7 :00～8 :00 谷值 午夜0 :00 长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾 上腺皮质的抑制程度最轻
给药时间与疗效有密切关系
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时辰药理学及其临床应用
时辰药理学及其临床应用一、时辰药理学概述1.生物节律性：人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放，物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行。
人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。
2.人体生命活动的节律性：3.人体病理变化节律性：4.时辰药理学：也叫时间药理学，是研究药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化的一门科学，从时辰的角度研究生物体昼夜节律对药物作用的影响，和药物对生物体昼夜节律的影响。
5.时辰药理学研究内容：临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗效和毒副作用分开，使疗效最好而毒副作用最低。
二、机体节律性对药动学的影响（时间与药代动力学的关系）1.药物吸收的时间性差异人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。
因此服用这些药物，尤其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。
硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。
2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异（1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM～6AM血浆游离药物最高。
（2）安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午，最低值在早晨。
3.药物代谢的时间性差异动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性，与药物反应方面的差异有关。
（1）健康人仰卧位肝血流量呈昼夜节律性，8AM肝血流量最高.（2）咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。
（3）安定和N-去甲基安定在9AM水平较高。
（4）吲哚美辛代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最高。
4.药物排泄的时间性差异肾小球滤过率、肾血流量、尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律性，在相应活动期肾功能较高。
（1）苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。
（2）亲水性药物（如阿替洛尔）的肾排泄活动期较快。
（3）顺铂于6AM给药，肾排泄增加。
三、机体节律性对药效学的影响（时间与药物毒性的关系）许多药物作用于神经系统、心血管系统，激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都具有昼夜节律变化，即时间毒性。
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时辰药理学及其临床应用
一、时辰药理学概述
1.生物节律性：
人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放，物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行。
人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。
2.人体生命活动的节律性：
3.人体病理变化节律性：
4.时辰药理学：
也叫时间药理学，是研究药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化的一门科学，从时辰的角度研究生物体昼夜节律对药物作用的影响，和药物对生物体昼夜节律的影响。
5.时辰药理学研究内容：
临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗效和毒副作用分开，使疗效最好而毒副作用最低。
二、机体节律性对药动学的影响（时间与药代动力学的关系）
1.药物吸收的时间性差异
人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。
因此服用这些药物，尤其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。
硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。
2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异
（1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM～6AM血浆游离药物最高。
（2）安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午，最低值在早晨。
3.药物代谢的时间性差异
动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性，与药物反应方面的差异有关。
（1）健康人仰卧位肝血流量呈昼夜节律性，8AM肝血流量最高.
（2）咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。
（3）安定和N-去甲基安定在9AM水平较高。
（4）吲哚美辛代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最高。
4.药物排泄的时间性差异
肾小球滤过率、肾血流量、尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律性，在相应活动期肾功能较高。
（1）苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。
（2）亲水性药物（如阿替洛尔）的肾排泄活动期较快。
（3）顺铂于6AM给药，肾排泄增加。
三、机体节律性对药效学的影响（时间与药物毒性的关系）
许多药物作用于神经系统、心血管系统，激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都具有昼夜节律变化，即时间毒性。
（1）普萘洛尔（心得安）黑夜注射其毒性比白天强；
（2）环磷酰胺在7AM给药致畸作用最强，而1AM最弱；
（3）氮芥致畸作用则以7PM最强，7AM为最弱。
四、利用时辰药理学选择最佳服药时间
药物的时间治疗：根据药物作用的时间规律，结合病人的生理和病理过程的节律，选择最佳时间给药。
1.皮质激素类药物
给药时间：清晨一次给药。
给药原理：肾上腺皮质分泌肾上腺皮质激素有昼夜节律性，早上6～8点是肾上腺皮质分泌激素的高峰期，然后逐渐下降晚上10～12点处于低潮期。
在分泌高峰期一次给予全日皮质激素总剂量，不但可以增强其疗效，而且减少了对机体内源性分泌的抑制。
2.平喘药：茶碱缓释片、孟鲁司特等
给药时间：在睡前服用1次（午夜给药效果最佳）。
给药原理：哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性，白天气道阻力最小，凌晨0～2时最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情恶化。
3.抗组胺药：赛庚啶
给药时间：早晨用药。
给药原理：赛庚啶早上7点服用疗效可维持15～17小时，而17点服用药效仅维持6～8小时。
注意：抗组胺具有嗜睡副作用，驾驶人员和高空作业人员还是应该睡前服用。
4.他汀类降脂药
给药时间：晚上服药。
给药原理：他汀类药物通过抑制羟甲基戊二酰A（HMG-CoA）还原酶，而阻碍肝内胆固醇的合成，同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度降低。
由于胆固醇主要在夜间合成，所以晚上给药比白天给药更有效。
5.解热镇痛药：阿司匹林、吲哚美辛
给药时间：早上给药。
给药原理：阿司匹林、吲哚美辛等7AM服药，血药浓度高，达峰时间短；而7PM服药则血药浓度低，达峰时间长。
6.抗肿瘤药
（1）阿糖胞苷治疗白血病时8～11点给予最大剂量，20点～23点给予最小剂量；两种抗癌药物先后顺序给予。
给药原理：按照癌细胞增殖周期各期对抗癌药敏感性差异给药（阿糖胞苷作用于肿瘤细胞S期，抑制DNA合成）；
（2）两种抗癌药按先后顺序给予，如先用长春新碱6～24小时后再用环磷酰胺。
给药原理：两种抗癌药按先后顺序给予，一种药物杀伤增殖周期的癌细胞，而处于延长期的细胞群大进入增殖周期，使得第二种药能够更多地杀死癌细胞。