基于《PICS-GMP-缺陷分级指南》的药品生产质量管理规范检查缺陷分级研究
GMP-15、检查缺陷分类和检查报告
药品认证管理中心
检查报告撰写
一、检查的情况简述 二、缺陷情况 三、结论
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药品认证管理中心
一、检查的情况简述： 请描述此次认证检查的企业的基本信息， 包括：认证检查的范围、检查的剂型和产 品的实际生产情况、检查小组工作情况的 简述； 在此企业的其它生产活动（如研究、开发 等）； 委托生产和委托检验的情况； 质量管理体系的简述。
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药品认证管理中心
二、缺陷情况： （二）机构与人员（ 《药品生产质量管理规 范（2010年修订）》，第三章） 简要描述下列问题： 关键人员的资质、经历和责任； 培训的安排及保存记录的方法； 从事生产人员的健康要求； 个人卫生的要求，包括着装。
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药品认证管理中心
二、缺陷情况：
（三）厂房与设施 （ 《药品生产质量管理规范（2010年修 订）》，第四章） 简要描述下列问题： 生产区域，如贮存和生产（包括称重、加工、包装）的 位置、设计等，人流和物流； 处理高毒性、高危险性和致敏性物质的特殊区域； 建材和涂料的性质； 管道、通风、空调系统，以及蒸汽和气体的供给。对有 污染和交叉污染潜在危险的重点区域应详细描述； 生产区房间的级别分类，包括清洁间； 水系统； 预防维修程序及计划； 其他必要的设施和系统的确认。
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药品认证管理中心
三、结论： 属于下列情形之一的可判定检查结果为“ 符合”： 1）只有一般缺陷； 2）有主要缺陷，但整改情况或计划证 明企业能够采取必要的措施对缺陷进行 改正。必要时可根据情况对企业的整改 进行现场复核。
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药品认证管理中心
三、结论： 属于下列情形之一的可判定检查结果为“ 不符合”： 1）有严重缺陷； 2）有多项主要缺陷，表明企业未能对产 品生产全过程进行有效控制； 3）重复出现前次检查发现的主要缺陷， 表明企业没有整改，或没有适当的预防 措施防止此类缺陷再次发生。
【GMP缺陷分析集锦10】中药饮片企业新版GMP认证检查缺陷分析
【GMP缺陷分析集锦10】中药饮片企业新版GMP认证检查缺陷分析第一篇：【GMP缺陷分析集锦10】中药饮片企业新版GMP认证检查缺陷分析【GMP缺陷分析集锦10】中药饮片企业新版GMP认证检查缺陷分析中药饮片本就是中药产业三大支柱产业中最薄弱的环节，又是一个不同于化学药、中成药制剂的一个特殊产品。
一般药企业往往只生产几个或几十个品种，而中药饮片企业动辄生产几百个品种，但其生产批量较小，批号又较多，更甚者品规较多。
而新版GMP 针对性的标准还未出台，只能参考制剂的高标准要求中药饮片企业，让人头疼而又困惑。
下面就笔者亲身经历的新版中药饮片GMP认证的问题与大家交流如下。
质量管理体系文件只在原1998 版的基础上作增减，而未把2010 版的精髓融入其中。
1.1 1998 版与2010 版分节对比见表1。
1.2 新版GMP 的主要特点 1.2.1 强化了管理方面的要求①提高了对人员的要求。
在《机构与人员》中明确将企业负责人、生产管理负责人、质量管理人和质量授权人一并列为药品生产企业的关键人员，从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求并明确其职责。
如生产管理负责人———医药大专中级职称；执业药师5 年工作经历；中专学历8 年。
②明确要求企业建立药品质量管理体系。
质量管理体系是为了实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。
10 版GMP 在《总则》中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP 的有效执行。
③细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。
为规范文件体系管理，10 版GMP 分别对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产记录和批包装记录等）的起草、修订、审核、批准、替换、撤销、复制、保管、销毁等提出了具体要求。
1.2.2 提高了部分硬件要求1.2.3 围绕质量风险管理增设了一系列制度质量风险管理是美国食品和药品监督管理局（FDA）和欧盟推动和实施的一种全新理念，10 版GMP 引入了质量风险管理概念，并相应增加了一系列新制度。
GMP缺陷报告(一)
GMP缺陷报告(一)
随着全球制造业的发展，各行各业需要越来越高的质量要求。
与此同时，GMP（Good Manufacturing Practice）作为一种全面化的质量管
理体系逐渐成为各行各业的标准之一。
然而，在实施GMP的过程中，
难免会出现缺陷的情况，这时候就需要GMP缺陷报告来及时汇报并解
决缺陷。
GMP缺陷报告的作用
1. 及时控制生产过程中的问题。
GMP缺陷报告可以在生产过程中及时
感知到问题，从而快速采取措施，避免生产过程中出现更大的问题。
2. 优化生产质量。
GMP缺陷报告可以从根本上解决产品生产过程中出
现的缺陷，通过深入分析各类缺陷，并及时做出对应调整，从而提高
生产质量。
3. 保障用户权益。
GMP缺陷报告可以确保产品的质量符合规范性要求，从而充分保障了用户的权益。
编写GMP缺陷报告
1. 缺陷描述：对缺陷进行详细地描述。
包括出现的具体情况、时间和
地点等。
2. 缺陷分析：分析缺陷的原因、影响以及可能的后果。
3. 解决措施：对缺陷做出恰当的解决措施。
针对不同类型的缺陷，需
要制定出不同的解决方案。
4. 改进措施：在针对缺陷做出解决措施的同时，也需要找出相关的制度和工作流程，对其进行针对性的优化。
总之，GMP缺陷报告的重点在于及时发现问题，并快速采取措施。
只有不断调整和改进，才能最大化地提高生产效率和产品质量，确保用户权益的实现。
在实施GMP的过程中，GMP缺陷报告是必要的重要环节，而伴随着制造业的发展，GMP缺陷报告也将会不断完善。
PICS关于质量风险管理方法学中文译稿
PIC/S关于质量风险管理方法学中文译稿1. Introduction 介绍Since a couple of years Quality Risk Management (or QRM) has become a mandatory regulatory requirement towards healthcare organizations either they are active in the sectors of Medical Devices* or in Pharmaceuticals†.多年以来，质量风险管理已经成为对医疗卫生机构强制性的管理要求，无论他们是医疗器械部门还是制药部门。
The ICH-Q9 guideline concerning Quality Risk Management in thepharmaceutical field (active substances and medicinal products) was adopted by the European Union and PIC/S‡ in Annex 20 of the EU and PIC/S GMP Guides. It is gradually being applied by drug manufacturers in particular as regards sections 1.5 and 1.6 of part I of the aforementioned§.ICH-Q9指南侧重于制药领域（活性成分和药物）的质量风险管理，曾被欧盟、PIC/S 在EU 、PIC/S 的GMP指南附录20中采用，尤其是一些药品生产商正在逐渐地使用这项指南，这部分可参考上文的第一部分的1.5和1.6的内容。
1.5 Quality risk management is a systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the medicinal product. It can be applied both proactively and retrospectively.1.5 质量风险管理是一套为了评估，控制，沟通和回顾药品质量的风险的系统性流程，既可以用于前瞻预测，也可以用于事后回顾。
GMP缺陷风险分级
要点二
审查风险管理过程
对整个风险管理过程进行审查和评估，确保其持续有效性 和适用性。
04 GMP缺陷风险分级的优 势和挑战
优势
提高生产效率
优化资源配置
通过将生产过程划分为不同的风险等级， 企业可以更有针对性地进行资源分配，提 高生产效率。
根据风险等级的不同，企业可以合理配置 人力、物力和财力，确保资源的高效利用 。
GMP缺陷风险分级的定义
• GMP缺陷风险分级是指根据药品生产 质量管理规范（GMP）的要求，对药 品生产过程中可能存在的缺陷进行评 估和分类的过程。根据缺陷的性质和 严重程度，缺陷风险被划分为不同的 级别，以便采取相应的措施进行管理 和控制。
GMP缺陷风险分级的必要性
1. 提高药品生产质量
通过对药品生产过程中可能存在的缺 陷进行分类管理，可以更好地识别和 控制风险，提高药品生产的质量和安 全性。
评估缺陷的发生概率
分析缺陷发生的可能性，包括历史数据、生产环境和其他相关因素。
风险控制
制定控制措施
根据风险评估结果，制定相应的控制措施，如改进生产工艺、培训员工、加强设备维护等。
实施控制措施
确保控制措施得到有效执行，降低GMP缺陷的风险。
风险监控和审查
要点一
监控风险变化
定期检查和评估风险控制措施的效果，及时调整和改进。
案例三
总结词
医疗器械行业在实施GMP缺陷风险分级过程中，注重 产品的安全性和有效性，确保医疗器械的质量可靠。
详细描述
医疗器械行业在GMP缺陷风险分级实践中，根据医疗 器械的特点和要求，同样将缺陷分为高、中、低三个等 级。对于高风险缺陷，如涉及产品性能严重不符合标准 或存在重大安全隐患的缺陷，采取暂停生产、召回等措 施，保障公众安全。中风险缺陷则通过加强质量管理体 系建设、提高检验检测能力等手段进行控制，提高产品 质量可靠性。低风险缺陷则通过日常监督和信息公示进 行管理，保持产品质量的稳定和可靠。
GMP认证缺陷项及整改措施
• 附件
•
涉及人员培训的，应提供相应的培训
计划或培训记录，包括培训内容、时间、
参加人员、考核方式、考核结果等。
• 附件
• 涉及厂房设施设备变更的，应在文字 说明的同时，附变更后图纸或照片等证明 性材料。在规定时间无法完成的，应提供 相应的方案或计划以及预计的完成期限。
• 整改方案的基本要求
• 整改方案应针对缺陷项目，内容真实完 整，数据清晰，表达清楚，文字通顺，用语 准确，如实反映企业的整改落实情况，并加 盖企业公章。
• 整改方案的基本要求
• 缺陷的描述
• 企业需改正的不仅是检查报告中的缺陷 项目，现场检查报告中的如综合评定、需要 说明的问题中涉及的缺陷等也在整改范围之 列。
的管理程序，从而保证产品质量。
• （第十四条）(主要缺陷)
• 第十四条 应当根据科学知识及经验对质 量风险进行评估，以保证产品质量。
• 第十五条 质量风险管理过程所采用的方 法、措施、形式及形成的文件应当与存在 风险的级别相适应。
• 第三百一十二条 本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是：
（二十七）批 经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的
新修订〈药品经营质量管理规范〉的通知》（食 药监药化监〔2013〕32号）的时限要求，加强 管理，统筹规划，落实责任，严肃纪律，认真做 好药品GSP检查工作，确保检查工作的质量。
• 总局食品药品审核查验中心负责对各地药品GSP 检查机构的技术指导工作。在实施《指导原则》 过程中，各地要注意总结工作经验，遇到问题要 及时报告，总局将适时组织对各地的药品GSP检 查工作进行督查。
《PIC／S GMP 缺陷分级指南(2019版)》中英文
PI 040-1 / PIC/S GUIDANCE ONCLASSIFICATION OF GMP DEFICIENCIES /20190101PHARMACEUTICAL INSPECTION CONVENTIONPHARMACEUTICAL INSPECTION CO-OPERATION SCHEMEPI 040-13 Appendices1 January 2019Editor: PIC/S Secretariate-mail: info@web site: TABLE OF CONTENTS 目录TABLE OF CONTENTS 目录1.DOCUMENT HISTORY 文件历史2.INTRODUCTION 前言3.PURPOSE AND SCOPE 目的与范围4.DEFINITIONS 定义5.MANAGEMENT TOOL TO SUPPORT CONSISTENT AND OBJECTIVECATEGORISATION OF GMP DEFICIENCIES IN ACCORDANCE WITH RISKMANAGEMENT PRINCIPLES 依据风险管理原则支持GMP缺陷统一客观分类的管理工具6.ACTIONS TO BE TAKEN BY INSPECTORATES IN RESPONSE TO THEREPORTING OF CRITICAL AND MAJOR DEFICIENCIES 检查员应对关键和主要缺陷报告所需采取的措施7.ENHANCING COMMUNICATION, INFORMATION SHARING AND SCIENTIFICEXCHANGE TO PROMOTE INCREASED CONSISTENCY AND PREDICTABILITYIN REGULATORY ASSESSMENTS AND DECISIONS AND THE RAPIDEXCHANGE OF SAFETY AND QUALITY INFORMATION REGARDINGMANUFACTURERS 增进沟通、信息共享和科学交流，提高法规评估和决策一致性和可预见性，促进生产商的安全和质量信息快速交流8.REVISION HISTORY 修订历史APPENDIX 1: MANAGEMENT TOOL TO SUPPORT CONSISTENT AND OBJECTIVECATEGORISATION OF GMP DEFICIENCIES IN ACCORDANCE WITH RISKMANAGEMENT PRINCIPLESAPPENDIX 2: INTERPRETATIVE GUIDANCE ON RISK INCREASING OR REDUCING FACTORS 附录2：风险增加或降低因素解释性指南1.Risk Increasing Factors – Upgrading Initial Classification 风险增加因素—升级初始分级2.Risk Reducing Factors – Downgrading Initial Classification 风险降低因素—降级初始分级3.Repeat or Recurring Deficiencies – Upgrading Initial Classification 反复或再次发生缺陷—升级初始分级4.Grouping or Combining of Deficiencies - Upgrading Initial Classification 组合或合并缺陷—升级初始分级5.Product Risk – Upgrading or Downgrading Initial Classification 产品风险—升级或降级初始分级6.Other Risk Reducing Factors 其它风险降低因素APPENDIX 3: CLASSIFICATION EXAMPLES 附录3：分级举例1.Critical Deficiency Examples: 关键缺陷举例2.Major Deficiency Examples: 主要缺陷举例1. DOCUMENT HISTORY文件历史2. INTRODUCTION 前言2.1 This guidance is intended to provide a tool to support the risk based classification of GMPdeficiencies from inspections and to establish consistency amongst Inspectorates.本指南意在提供工具支持基于风险的GMP检查缺陷分级，保持不同检查员之间的一致性。
实施药品生产GMP管理的对策分析
实施药品生产GMP管理的对策分析摘要：近年来，国家对药品生产的质量管理越来越重视，药品是人们重要的健康保障产品之一，药品的质量标准对人们的生命安全至关重要。
药品生产GMP管理是很多国家和地区规定的药品生产质量管理的标准，实施GMP管理是保障药品质量和安全的重要手段。
然而，GMP管理中依然存在一些问题，如人员培训不足、标准不统一等，这些问题给药品质量安全带来一定风险。
因此，本文分析这些问题，并提出对策。
关键词：药品生产;GMP管理；对策引言：实施药品生产GMP管理对于保障药品质量和安全、促进药品生产的标准化和规范化以及提高药品产业的竞争力和影响力都具有积极的意义。
各个国家和地区都应该进一步加强药品生产GMP管理的推广和贯彻，为人们提供更加安全、可靠和高品质的药品。
一、实施药品生产GMP管理的意义首先，GMP管理可以确保药品生产的质量和安全性。
通过实施GMP管理，药品生产企业可以建立完善的质量控制制度和质量管理体系，包括严格控制药品原材料、生产工艺、质量检测和贮存等各个环节。
这些措施可以有效地控制药品的质量，减少药品生产过程中的污染和交叉污染，确保药品符合质量标准和安全要求。
同时，GMP管理还可以提高药品的稳定性和可靠性，保障患者用药安全。
其次，GMP管理可以促进药品生产的标准化和规范化。
根据GMP管理的规定，药品生产企业需要对生产线进行合理的布局和安排，明确各个生产过程的工艺参数和控制要点，准确记录和追溯药品生产过程中的各种数据和信息，确保生产过程的顺利进行。
通过这些规定，药品生产企业可以逐步实现生产标准化和规范化，提升生产效率和产品质量，促进药品行业的健康发展。
最后，GMP管理对提高药品产业的竞争力和影响力也具有积极的意义。
目前，药品市场竞争十分激烈，药品生产企业不光需要关注药品质量和安全，还需要关注产品的性价比和市场反响[1]。
实施GMP管理可以提升药品生产企业的形象和信誉，增强患者对企业和产品的信任感和认可度，从而提高企业的市场竞争力和影响力。
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药品生产质量管理规范（GMP）的检查是对药品生产企业进行监督管理的重要手段，国家药品监督管理局已于2021 年9 月正式启动药品检查合作计划（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）预加入申请，通过加入PIC/S，借鉴国际管理经验，有助于完善我国药品GMP 标准，改进我国药品GMP 检查体系，推动药品检查员队伍建设，加强国际检查交流合作，促进我国药品监管事业高质量发展[1-2]。
在药品GMP 检查中，缺陷的分级属于检查中最关键的内容之一。
世界卫生组织（WHO）规定现场检查发现严重缺陷时该次检查结论为不通过，发现主要缺陷（6 条以下）时需要基于整改情况确定该次检查结论，当仅发现一般缺陷时该次检查结论为通过[3]。
《PIC/S GMP 缺陷分级指南》是直接影响药品GMP 检查结论的关键性文件，其中许多细节要求值得我国药品检查机构和检查员关注。
检查缺陷的分级直接影响检查的结论和后续进一步的处理方式，因此对PIC/S 药品GMP 检查缺陷分级指南的研究有助于更好地理解国际上关于药品GMP 缺陷分级的标准和尺度。
基于对《PIC/S GMP 缺陷分级指南》的分析，结合国内外GMP 缺陷分级标准规定和具体实践，本文分析了药品GMP 缺陷分级决策流程和风险评估，并进行了药品GMP 缺陷分级示例和案例分析，以促进我国药品GMP 检查进一步与国际接轨。
Part1、《PIC/S GMP 缺陷分级指南》介绍对药品GMP 检查中发现的缺陷进行分级可以形成一个关于被检查企业的客观结论。
统一、协调的缺陷分类系统有助于对不同检查机构和检查员的发现问题结果的比较，也有助于不同的检查机构之间检查报告的比较和交流。
WHO、PIC/S、欧洲药品监督管局和各国药品监督管理机构均建立了GMP 缺陷分级要求，并明确了不同级别缺陷的定义，一般包括严重缺陷（critical deficiency）、主要缺陷（major deficiency）和一般缺陷（minor deficiency/other deficiency，也可称为其他缺陷）。
各机构之间关于不同级别缺陷的定义基本一致。
严重缺陷通常定义为已经产生或可能导致生产中的重大风险（包括伪造数据、多项关联主要缺陷表明某一系统不能有效运行等），产品可能会对使用者造成危害的缺陷；主要缺陷通常定义为与药品GMP 要求有较大偏离，在保证产品符合预定质量标准、上市放行、关键人员履职、质量管理某一内容存在系统性问题等方面的缺陷；一般缺陷通常定义为偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程序的缺陷，或缺少足够信息分级将其归类为“严重”或“主要”的缺陷[3-5]。
在缺陷之外，PIC/S、WHO 检查中还提出了“建议项”（comment/recommendation）的概念，PIC/S 认为个别单项的微小差异可不被认为是正式缺陷，会作为建议项提醒生产企业注意。
但在实际实践中，由于缺陷合并分组的因素，明显违背药品GMP 规定的问题一般会作为缺陷项，只有药品GMP 没有明确规定，但有助于企业提升质量管理的事项，或与其他发现的任何问题均无关联性的特别微小的差异才会被作为建议项。
药品检查员、检查机构均按不同级别缺陷的定义对发现的缺陷进行分级，PIC/S 为了更好地保证缺陷分级的标准和尺度，发布了《PIC/S GMP 缺陷分级指南》（PI 040-1），进一步对基于风险的缺陷分级原则、缺陷分级决策树、缺陷分级风险因素、缺陷分级示例等进行了阐述和说明[6]。
指南的主要章节涵盖了8个部分：（1）文件历史，该指南于2018年9 月25 日获得通过，于2019 年1 月1 日开始生效；（2）简介，该指南旨在提供一种基于风险对GMP缺陷进行分级的支持工具，提高缺陷分级的一致性，但由于缺陷分级同时需要考虑缺陷具体情形以及该场地的质量历史，该指南并不具有法律约束力，且并不会减免企业评估该缺陷对已上市产品和/或其质量体系所产生影响的任何责任；（3）目的与范围，旨在统一GMP 缺陷的分级，促进不同检查机构之间GMP 缺陷的一致性，同时对检查机构提出针对发现严重缺陷和主要缺陷时需采取的措施，以及加强沟通、信息共享和科学交流；（4）定义，对严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷和建议项进行了解释说明；（5）基于风险管理原则支持对GMP 缺陷进行一致且客观分级的管理工具，该部分对指南附件的使用进行了介绍；（6）检查机构针对严重缺陷和主要缺陷的报告应采取的措施，其中强调基于缺陷的严重程度应采取适当的检查或监管措施；（7）加强沟通、信息共享和科学交流，以促进监管评估和决策的一致性、可预测性，以及有关生产企业的安全和质量信息的快速交流；（8）修订历史，指南还包括3 个指导性附件：附件1“基于风险管理原则，支持GMP 缺陷一致性与目标分级的管理工具”中基于严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷的定义描述了GMP 缺陷分级的决策树与决策流程，附件2“关于风险增加或减少因素的解释性指南”对常见风险增加因素和降低因素进行了概述，附件3“分级示例”对严重缺陷和主要缺陷进行说明性（非约束性）举例。
Part2、药品GMP 缺陷分级决策流程和风险评估2.1药品GMP 缺陷分级决策流程《PIC/S GMP 缺陷分级指南》发布后已成为PIC/S 成员监管机构和WHO 开展药品GMP 检查的重要参考标准。
PIC/S 在其2021 年度报告中提到由于《PIC/S GMP 缺陷分级指南》已生效，其正在组织修订对应的检查报告格式（PI 013-3），保证PIC/S 指南之间的一致性。
根据《PIC/S GMP 缺陷分级指南》规定，结合各国关于药品GMP 缺陷分级的定义、相关要求和检查实践，对药品GMP 检查缺陷分级决策流程进行概述，见图1。
图1 药品GMP 检查缺陷分级参考流程图2.1.1 缺陷描述检查缺陷的描述应客观、准确、清晰，可参照WHO 关于药品检查不符合描述的要求，包括标准要求（requirement）、检查证据（evidence）和问题缺陷（deficiency）3 个部分[3]。
同时需要注意明确区分该问题是程序规定本身的缺陷，还是未遵循程序规定产生的缺陷。
当有1 项以上的缺陷涉及质量体系同一项基础性工作（如变更控制、偏差处理、文件管理、设备确认、环境监测等），通常应将此类缺陷进行合并和分组，并作为1 个缺陷项进行缺陷分级。
在实际检查中，通常最终完成缺陷合并、分组和分级后确认不符合条款（即标准要求）。
2.1.2 缺陷分级缺陷分级可以分为缺陷初步分级、评估与调整两个环节。
缺陷初步分级是基于不同级别缺陷的定义对首次缺陷项进行的划分。
存在以下任何情况的，均属于严重缺陷：（1）可能对使用者健康造成危害；（2）故意篡改、歪曲、伪造数据的行为；（3）与GMP 要求有严重偏离，对产品质量带来严重风险；（4）多项关联主要缺陷总体表明某一系统不能有效运行的。
其中严重偏离给产品质量带来严重风险一般包括：污染风险（特别是无菌生产相关的重大风险），交叉污染风险，关键设备、关键性人员、质量体系的重大风险，即此项缺陷单独就可能对使用者造成危害。
对于数据可靠性问题，严重缺陷分级考虑时需要评估该问题是否可能导致产品在其效期内质量不符合标准规定；是否存在于产品关键生产和检测记录中（如成品检测超标结果仅报告期望结果，而非实际结果）；需要重点分析企业相关数据管理整体情况，评估数据可靠性问题的范围和影响。
若评估认为不属于严重缺陷，则进行主要缺陷的评估，存在以下任何情况的，均属于主要缺陷：（1）与GMP 要求有较大偏离，对产品质量带来较大风险；（2）产品不能按要求放行或质量受权人不能有效履行放行职责；（3）多项关联一般缺陷表明某一系统不完善。
其中较大偏离给产品质量带来较大风险一般包括严重缺陷以外的，可能导致产品不符合质量标准的缺陷、不能确保GMP 控制措施的有效实施的缺陷、影响产品质量属性或关键操作与参数或工艺设备的缺陷、关键人员（如质量控制负责人和质量保证负责人）履职不足导致放行符合上市许可产品等较大问题的缺陷。
主要缺陷中，产品放行的问题通常包括不属于严重缺陷的产品放行程序和产品放行实际结果方面的问题。
对于数据可靠性问题，主要缺陷分级考虑时需要评估确认：对产品有影响时，是否属于对使用者健康没有风险的缺陷；当对产品没有影响时，是否属于广泛或普遍性缺陷。
需要重点分析企业相关数据管理整体情况，评估数据可靠性问题的范围和影响。
若评估认为不属于主要缺陷，则评级为一般缺陷。
对于数据可靠性方面的问题，当其对产品质量没有影响或证据有限时，可以将其评级为一般缺陷。
缺陷初步分级后，需要结合缺陷风险增加因素和缺陷风险减少因素开展进一步的评估。
风险增加因素包括：（1）重复出现的缺陷，即之前检查中发现的缺陷缺少适宜的纠正和预防措施。
特别是发现企业在对缺陷问题整改中存在随意应付的情况时，通常需进行缺陷升级。
包括：未能有效识别缺陷产生的根本原因、在没有其他降低风险因素的情况下未能充分解决产生问题的原因、纠正措施不合理的延期等。
（2）缺陷的组合和合并，正如缺陷分级定义所描述的，对多项缺陷涉及质量体系的同一项基础性工作时，通常应将此类缺陷进行合并和分组，组合或合并为一个缺陷。
在缺陷初步分级后，基于缺陷的组合与合并原则，结合缺陷的分级情况，需要基于实际缺陷描述进行必要的再次合并与分组，确保缺陷分级与对应缺陷的定义的一致性。
（3）产品风险，指一些产品及其生产过程风险高于其余产品的情况，高风险产品通常指在效期内极易在生产工艺中受到污染的产品（如非最终灭菌的无菌药品），低风险产品指在其效期内经由生产工艺污染概率很低的产品。
对于一些高风险产品，某些一般缺陷或主要缺陷需要升级为主要缺陷或严重缺陷；对于一些低风险产品，某些主要缺陷或严重缺陷需要降为一般缺陷或主要缺陷。
风险减少因素包括产品风险因素和其他风险降低因素两类，其中产品风险因素在风险增加因素部分已描述如何进行风险降低评级，其他风险因素降低因素通常只有在已经建立了可以降低相关缺陷风险的辅助或相关系统时考虑。
基于缺陷分级的进一步的评估后，每项缺陷的内容已基本确定，最后需要对应完善每条缺陷的法规标准依据。
2.2药品GMP 缺陷分级风险评估目前，全球药品检查均强调基于风险的检查，但在药品GMP 缺陷分级方面尚未见正式的质量风险评估工具和模型。
由于缺陷是在检查中已被发现的问题，故不适用于质量风险管理中“可发现性”指标。
本研究基于药品GMP 缺陷分级的特殊性，结合质量风险管理中“严重性”和“发生频次”（即涉及质量体系的同一项基础性工作的缺陷数，可称为“系统关联程度”）两个指标构建了药品GMP检查缺陷分级风险评估参考模型（图2）。