HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗【精品】
廖宁教授：赫赛莱（T-DM1）获批上市，带给患者全新的治疗选择
廖宁教授：赫赛莱（T-DM1）获批上市，带给患者全新的治疗选择好消息！2020年1月21日，国家药品监督管理局正式批准赫赛莱®（英文商品名：Kadcyla®，通用名：恩美曲妥珠单抗，T-DM1）上市，单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
作为中国首个HER2靶向ADC药物，或许大部分患者并不了解它。
广东省人民医院肿瘤中心乳腺科主任廖宁教授将从以下四个问题带我们走近赫赛莱，了解赫赛莱。
廖宁广东省人民医院肿瘤中心乳腺科行政主任美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委请在wifi条件下观看视频廖宁教授：赫赛莱是一个全新药物，为患者带来全新选择互助君：作为我国第一个HER2阳性乳腺癌靶向ADC产品，赫赛莱如何发挥作用的？廖宁教授：随着医学不断进步的今天，乳腺癌领域也在不断前进，特别是HER2阳性乳腺癌，今天，我们有了一个全新的药物——赫赛莱（T-DM1）。
针对HER2阳性早期乳腺癌，尤其是II、III期的患者，我们会采取新辅助治疗。
应用新辅助治疗后，病理完全缓解的患者得到了很好的治愈，但也有相当一部分患者不能获得病理完全缓解。
对于病理未达到完全缓解（non-pCR）的患者，赫赛莱给他们带来了全新的希望。
赫赛莱（T-DM1）是抗体通过硫醚连接体去连接抗微管的强效药物，这种连接方式使抗肿瘤的杀伤能力增强，同时提供重要的靶向机制作用，患者会有很好的临床获益。
互助君：如何看待KATHRINE研究的长期随访数据结果以及对患者的意义？廖宁教授：KATHRINE研究是一项重磅的国际临床研究。
2018圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上发表了KATHRINE研究的临床数据。
通过新辅助治疗后，不能获得病理完全缓解的患者，在后续应用14个周期的赫赛莱（T-DM1）后，降低了复发风险近50%，为患者带来了生存的希望。
HER-2阳性乳腺癌全程管理
目前并不能常规推荐含铂方案作为三阴性乳腺癌的优选方案。
不同类型乳腺癌pCR与预后的关系
Luminal A
Luminal B(HER-2阴性）
Luminal B（HER-2阳性）
T3N1/T4，或N2/N3，或侵犯同侧锁骨上淋 巴结
TECHNO
EC-TH
≥2cm或炎性乳腺癌
GeparQuinto ECHH
cT4/cT3 ， HR 阴 性 ， 或 HR 阳 性 (cN+; for cT2)或pNSLN+(for cT1) T2-3,N0-2或不能保乳的炎性乳腺癌
HER2阳性
三阴性
von Minckwitz G et al. J Clin Oncol. 2012. 30(15):1796-804.
HER-2阳性乳腺癌术前治疗研究概览
研究
方案
入组分期
MDACC
PH-FECH vs. P-FEC
II-IIIA
NOAH
AT-T-CMF+H vs. AT-T-CMF
HER-2+乳腺癌全程管理
天津市人民医院肿瘤诊疗中心 天津市中西医结合肿瘤研究所
肿瘤2科 崔宇
术前 术后 晚期解救 总结与疑问
术前 术后 晚期解救 总结与疑问
满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：
•
1. 肿块较大（＞5cm）
•
2. 腋窝淋巴结转移
新辅助治疗的适应证不再仅仅依据
•
3. HER-2阳性
术前新辅助化疗 注意事项
曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的机制耐药及对策
HER2阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗
临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性 早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死 亡。美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌 临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。
适应证： 原发肿瘤>1.0 cm时，推荐使用曲妥珠单抗 原发肿瘤在>0.5 cm但<1.0 cm时，可考虑使用 Her-2/neu基因过表达
主要内容
1 乳腺癌流行病学
2
HER2
3 曲妥珠单抗治疗原理
4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
24
耐药
曲妥珠单抗单药的有效率也为12%～34%，
中位缓解期约9个月，许多患者在接受治疗
的12个月内出现疾病进展。
曲妥珠单抗与HER2结合异常
曲妥珠单抗结合至HER2的位点位于HER2胞 外段的近端。MUC4是细胞表面粘蛋白，一 些研究证实鼠MUC4能够遮盖曲妥珠单抗与 HER2的结合位点，降低曲妥珠单抗的作用。
鼠MUC4存在表皮生长因子（EGF）样结构域，
因此也能够诱导HER2的酪氨酸磷酸化。
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF家族
EGRF
HER1
HER2
HER3
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF HER1 HER3 HER4
可以通过与自身或是其他受体形成同二聚
体或是异二聚体而激活PI3K和MAPK信号通 路。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗
在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过 度表达的肿瘤细胞的增殖。 曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导 的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。其介 导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞 中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产 生。
Her-2阳性乳腺癌辅助治疗PPT演示课件
HER2是EGFR家族中的一员 约20～25%的乳腺癌有HER2基因的高表达 HER2高表达提示肿瘤侵袭性强，易复发转
移,预后差
► ►
HER2高表达是独立的预后不良因素 提示易对一些化疗药物和内分泌药物耐药
.
HER2 高表达预示生存期缩短
1.0
Stage I–III breast cancer (n=900)
死亡事件数
赫赛汀 1 年 vs 观 察组
218 vs 321 p<0.0001
59 vs 90 p=0.0115
369 vs 458 p<0.0001
182 vs 213 p=0.1087
0 倾向赫赛汀 治 1 倾向非赫赛汀 2 治疗 疗 HR
0 倾向赫赛汀 治 1 倾向非赫赛汀 2 疗 治疗 HR
2.7%
80
60 40 20 0 0 No. at risk 1703 1698 6 1627 1608
死亡风险降低34%
2-year Events OS
59 90 92.4 89.7 HR 0.66 95% CI p value
0.47, 0.91 0.0115
12 18 24 30 Months from randomisation 1498 1453
Her-2阳性乳腺癌辅助治疗 —从临床试验到指南
.
目前乳腺癌的治疗手段
► 手术
► 放疗 ► 化疗 ► 内分泌治疗 ►inal A（HER-2阴性） luminal B（HER-2阳性) HER2阳性 肿瘤 三阴性 肿瘤 ER-阴性 PR-阴性 HER2-阴性
1Piccart-Gebhart
.
2Smith
et al 2005; et al 2007
HER2阳性乳腺癌管理的治疗标准演变和挑战
HER2阳性乳腺癌管理的治疗标准演变和挑战过去20年里，随着人表皮生长因子受体（H E R2）抗肿瘤药物的不断出现及广泛应用，H E R2阳性（H E R2+）乳腺癌（B C）患者的治疗以及预后得到了显著的改善。
然而，虽然肿瘤学结局持续改善，原发性或继发性耐药仍是导致治疗失败的主要原因之一；对于H E R2+早期B C患者，如果术前新辅助治疗后存在残留浸润性病灶，则远处复发和死亡的风险更高；此外，治疗升阶和降阶的概念对于H ER2+B C 患者的最佳个体化治疗越来越重要，也是当前面临的一个焦点问题。
8月19日，影响因子（I F）高达292的“神刊”C A：A C a n c e r J o u r n a l f o r C l i n i c i a n s在线发布了一篇综述，回顾了早期和晚期H E R2+B C中不断变化的标准治疗，重点关注治疗的升阶和降阶，简要讨论了H E R2+B C管理面临的持续挑战（例如，原发v s继发性耐药、预测生物标志物、整合成像技术以指导临床实践），以及H E R2+脑转移的治疗。
一、早期H E R2+乳腺癌辅助/新辅助治疗的进展和挑战许多H E R2+ B C的辅助治疗方案涉及2或3种细胞毒化疗药物和1至3种H E R2靶向药物，需要1或2年才能完成。
在此背景下，治疗降阶是优化治疗、减少毒性而不影响临床结局的一个合乎逻辑的步骤，研究者开展了多项评价更短周期的H E R2靶向治疗和剂量递减化疗的研究。
另一方面，识别高危患者是治疗升阶的概念和定制相应治疗方案的必要条件，对于个性化治疗决策非常重要。
1、辅助治疗降阶梯A P T试验是针对淋巴结阴性（L N-）、H E R2+乳腺癌小肿瘤患者“紫杉醇+曲妥珠单抗”辅助治疗的多中心单臂Ⅱ期研究。
2019年4月2日，J C O在线发表的A P T试验二次分析结果提示，7年无病生存期（D F S）为93.3%，7年无复发间期（R F I）为97.5%。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展一、本文概述乳腺癌作为全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略的发展一直受到医学界的广泛关注。
近年来，随着分子生物学和药物研发技术的飞速发展，针对乳腺癌特定分子标志物的靶向治疗已成为研究热点。
其中，HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌作为乳腺癌的一种重要亚型，其靶向治疗药物的研发和应用更是取得了显著进展。
本文旨在综述HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展，包括已上市的经典药物、新兴药物的临床试验成果，以及治疗策略的优化和创新。
通过深入分析这些药物的作用机制、疗效及安全性，以期为HER2阳性乳腺癌的临床治疗提供更为全面和精准的治疗方案，进一步改善患者的生活质量和预后。
二、HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的发展历程自20世纪90年代以来，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗药物经历了显著的发展和创新。
这一领域的进步主要得益于对人类基因组和蛋白质组学研究的深入，以及对乳腺癌生物学的深入理解。
早期的HER2阳性乳腺癌治疗主要依赖于传统的化疗药物，但这些药物往往存在副作用大、疗效有限的问题。
随着分子生物学的进步，人们开始关注针对HER2受体的特异性抑制剂的研发。
第一代HER2抑制剂——曲妥珠单抗（Trastuzumab）的问世标志着HER2阳性乳腺癌治疗进入了一个新时代。
曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够特异性地与HER2受体结合，从而抑制HER2信号通路的激活。
多项临床研究表明，曲妥珠单抗联合化疗可以显著提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率和生活质量。
随后，第二代HER2抑制剂——帕妥珠单抗（Pertuzumab）和拉帕替尼（Lapatinib）等相继问世。
这些药物不仅增强了对HER2受体的抑制作用，还通过抑制其他与HER2相关的信号通路，进一步提高了治疗效果。
近年来，随着免疫治疗的兴起，HER2阳性乳腺癌的治疗也迎来了新的突破。
一些针对HER2受体的免疫疗法，如抗体药物偶联物（ADCs）和双特异性抗体等，正在进入临床试验阶段。
乳腺癌辅助化疗方案
乳腺癌辅助化疗方案【乳腺癌辅助化疗方案】一、背景介绍：乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，在女性中发病率较高。
辅助化疗是乳腺癌治疗中的一种重要手段，可在手术前或手术后减小肿瘤体积，降低进一步转移的风险。
本文档旨在提供乳腺癌辅助化疗的方案，供参考使用。
二、辅助化疗的指征：1.早期乳腺癌患者，手术后病理显示淋巴结转移的情况；2.大型肿瘤（直径大于5cm）患者，手术前辅助化疗可减小肿瘤体积，有助于手术的进行；3.年轻患者、高分化程度差、高HR（雌激素受体）阳性的乳腺癌患者，辅助化疗可减小肿瘤复发的风险；4.患者存在HER2（人表皮生长因子受体-2）过表达，辅助化疗可降低复发风险。
三、辅助化疗的药物选择：1.化疗药物：a.蒽环类药物：如阿霉素；b.铂类药物：如顺铂；c.抗代谢药物：如环磷酰胺；d.紫杉醇类药物：如紫杉醇；e.氟尿嘧啶类药物：如卡培他滨。
2.靶向治疗药物：a.靶向HER2的药物：如曲妥珠单抗；b.靶向HR的药物：如阿那曲唑。
四、辅助化疗方案的制定：根据患者的具体情况和病理分型，制定个体化的辅助化疗方案。
一般包括以下几个方面：1.药物选择：根据患者的病理类型、肿瘤分期、受体状态等因素，选择合适的化疗药物和靶向治疗药物。
2.剂量和使用周期：根据患者的身体状况和治疗效果评估，合理确定药物剂量和使用周期。
3.联合治疗：可考虑辅助化疗和放疗、手术等方法的联合治疗，以取得更好的治疗效果。
4.不良反应和处理：对于辅助化疗可能出现的不良反应，应及时处理和预防，并给予适当的支持治疗。
五、附件：本文档附件部分包括患者的病历资料，包括病理报告、影像学检查结果、化验数据等，为制定个体化辅助化疗方案提供参考依据。
六、法律名词及注释：1.阿霉素：一种抗肿瘤化疗药物，主要用于乳腺癌等肿瘤的治疗。
2.顺铂：一种铂类抗肿瘤药物，可用于多种恶性肿瘤的治疗。
3.环磷酰胺：一种抗代谢药物，用于治疗多种恶性肿瘤。
4.紫杉醇：一种抗肿瘤药物，主要用于乳腺癌和卵巢癌等的治疗。
2021版CSCO乳腺癌指南：HER2+早期乳腺癌新辅助治疗更新要点解读(全文)
2021版CSCO乳腺癌指南：HER2+早期乳腺癌新辅助治疗更新要点解读（全文）2021版CSCO乳腺癌指南关于HER2+早期乳腺癌术前新辅助治疗的更新聚焦于三方面：新辅助治疗适应证、新辅助治疗Ⅰ级推荐、新辅助治疗后辅助治疗选择。
新辅助治疗适应证：将临床分期与分子分型相结合作为依据2021版CSCO指南仍然强调，术前新辅助治疗的适应证应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿个体化确定。
这一理念也是CSCO于2018年率先在国内提出的，即对于HER2+乳腺癌的患者，若肿瘤≥2 cm（T＞2）或有淋巴结转移（N≥1），推荐给予新辅助治疗。
图1 2021版CSCO指南关于术前新辅助治疗的适应证对于美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，2018版仍然仅依据临床分期确定新辅助治疗适应证；2020版和2021版则指出，对于HER2+、三阴性乳腺癌，若T≥2或N≥1，推荐给予新辅助治疗。
可见，CSCO指南提出的分子分型与临床分期相结合的理念比NCCN指南早了2年。
图2 2018版和2020版NCCN指南推荐然而，2021版美国临床肿瘤学会（ASCO）指南指出，对于T1a和T1b的患者，不应常规给予新辅助治疗。
这意味着T1c的患者可予新辅助治疗。
鉴于“对T1c患者予新辅助治疗”这一理念尚未经过临床研究和实践验证，CSCO乳腺癌指南仍采用目前认为的最先进、最可行选择标准，即对于HER2+、T≥2或N≥1的患者给予新辅助治疗。
图3 2021版CSCO指南推荐新辅助治疗Ⅰ级推荐：TCbHP和THP2021版CSCO乳腺癌指南指出，对于HER2+乳腺癌新辅助治疗策略，TCbHP和THP为Ⅰ级推荐，而大家常用的AC-THP为Ⅱ级推荐；对于HER2+乳腺癌辅助治疗，Ⅰ级推荐AC-THP和TCbHP（T：紫杉类；A：蒽环类；C：环磷酰胺；Cb：卡铂：H：曲妥珠单抗；P：帕妥珠单抗）。
图4 2021版CSCO乳腺癌指南推荐对于NCCN指南，2020版对HER2+乳腺癌新辅助/辅助治疗方案推荐了8种方案；然而，2021版更加强调去蒽环化，推荐首选TCHP，而次选AC-THP，但仍是对新辅助和辅助治疗给予统一推荐。
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Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244. Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.
HERA中位随访10年: 曲妥珠单抗辅助治疗1 年给近70%的HER2阳性乳腺癌患者带来临床 治愈
曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS
HERA中位随访10年小结：
化疗序贯曲妥珠单抗1年辅助治疗HER2阳性早期 乳腺癌：
– 带给70%的患者临床治愈(10年DFS) – 带给80%患者持续10年的生存获益
抗HER2治疗时间安排－延迟治疗 HERA研究交叉人群分析：患者分布
观察组1698人
无病且存活1354人
不适合交叉344人 失访 69人
7 8 9 10
曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS: 69.3% vs. 68.5%)8
Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.
HERA中位随访10年: 曲妥珠单抗辅助治疗1年给近 80%的HER2阳性乳腺癌患者带来10年以上的长期 生存
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乳腺癌标本HER2检测流程
患者肿瘤标本
延迟使用曲妥珠单抗是否可以获益？
获益6.8%，显著降低复发风险达24%
无病生存率 (%)
100 80 60 40
20 0
0
81.3%
75.9%
75.2%
70.0%
曲妥珠单抗1年 (n=1702) 观察 (n=1697) HR=0.76
95%CI:0.68-0.86
P<0.0001
12
3456 时间 (年)
71.2% 64.7%
69.3% 62.5%
IHC
ISH
0
1+
2+
3+
适合HER2靶向治
–
ISH重新检测
疗
+
适合HER2靶向治 疗
–
+
适合HER2靶向治疗
特别强调
• 组织标本的标准采样
• 4%中性甲醛溶液固定
• 标准检查操作程序
ISH检测判读标准更新
• 对ISH结果不确定的病例，应结合IHC结果，也可以选取不 同的组织块重新检测
• HER2状态未明确，应慎重决定是否使用抗HER2治疗
HER2+早期乳腺癌辅助靶向治疗现状
化疗基础上加用曲妥珠单抗一年是HER2+早期乳腺癌辅助治疗标准
HERA研究: Her2阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助 治疗10年随访结果 - 最终分析
Poster presentation at SABCS 2015 11 December 2015 (Poster PD5-01)
Jackisch C, Piccart MJ, Gelber RD, Procter M, Goldhirsch A, DeAzambuja E, Castro G Jr, Untch M, Smith I, Gianni L, Baselga J, Al-Sakaff N, Lauer S, McFadden E, Leyland-Jones B, Bell R,
曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示其10年OS达79.4%，OS 获益5.7%，降低死亡风险26%
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年OS: 79.5% vs. 79.4%)8
Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.
DFS事件275人 死亡 70人 失访 7人
存活119人
交叉至曲妥珠单抗885人 DFS事件 84人 OS事件 13人 失访 8人
留在对照组469人 DFS事件 99人 OS事件 35人 失访 23人
OS事件 95人 失访 10人
HER2阳性早期乳腺癌辅G助ianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.
HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读
HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识
十年历程 与时俱进 精益求精
讨论原则
第一次公 布
正式发表
2012版更 新
2016版更 新
2007
2009
2010
2012
2016
更新的原则
• 参加更新讨论人员
– 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员
• 更新依据
– 基础：2012年HER2共识 – 循证医学证据与临床实践相结合 – 专家组成员讨论后更新
行了修改，准许至2005年5月
16日所有符合条件(处于无病
生存且LVEF≥55%)并签署知情
同意的患者可交叉接受曲妥珠
R
曲妥珠单抗治疗1年 (n=1703)
单抗1-2年治疗 （n=885）
主要终点：DFS 次要终点：OS, TTR, TTDR, 心脏安全性
曲妥珠单抗治疗2年 (n=1701)
曲妥珠单抗给药方案: 8mg/kg(首剂)→6mg/kg(维 持), 每3周给药一次
HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读
关键研究数据更新 曲妥珠单抗辅助治疗疗程探索 淋巴结阴性小肿2检测
IHC检测HER2蛋白1
IHC 0
IHC 1+
IHC 2+
IHC 3+
FISH检测HER2基因扩增1
Non-amplified
Amplified
100X
Dowsett M, Cameron D
HERA研究: 奠定了一年曲妥珠单抗辅助治疗 在HER2阳性早期乳腺癌治疗中的标准地位
HERA研究设计：
HER2阳性 早期浸润性乳腺癌
(N=5102)
手术 + (新)辅助 化疗±放疗
观察组
(n=1698)
基于1年随访所观察到曲妥珠
单抗的显著获益，研究方案进
Non-amplified 630X
Amplified
Centromeric probe for chromosome 17 HER2 gene
HER2阳性的定义：包括IHC(+++)或ISH阳性；IHC(++)，应进一步通过ISH方法进行 HER2基因扩增；IHC(+)或IHC(-)，则可判断为HER2阴性