新型正性肌力药物左西孟旦注射液
左西孟旦.doc
产品名：左西孟旦注射液生产厂家：齐鲁制药有限公司■规格：5ml:■包装：玻璃瓶包装， 1 支 / 盒■适用：急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。
详见说明书。
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语：请严格按照说明书中的配制方法和用法用量使用本品。
[ 药品名称]通用名称：左西孟旦注射液英文名称：Levosimendan Injection汉语拼音： Zuoximengdan Zhusheye[成份 ]本品活性成份为左西孟旦，其化学名称为：(R)-[[4-(1,4,5,6- 四氢 -4- 甲基 -6- 氧代 -3- 哒嗪基）苯基 ]- 亚肼基 ]- 丙二腈化学结构式：分子式：C14H12N6O分子量：[性状 ]本品为黄色或橙黄色澄明液体。
[适应症 ]本品适用于传统治疗（利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类）疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭（ ADHF）的短期治疗。
[ 规格 ] 5ml：[ 用法用量]重复使用左西孟旦的经验有限。
伴随其它血管扩张剂如心肌收缩剂（除了地高辛）使用的经验也是有限的，与血管活性药物联合应用时需较低的负荷剂量（ 6μg/kg ）。
使用前，应观察稀释液中是否含有微粒杂质和变色情况。
稀释后的左西孟旦输液单独输注。
输液配制后应在24 小时内使用。
ml 输液的配制方法：将5ml 左西孟旦注射液与 500ml 5% 葡萄糖注射液混合；ml 输液的配制方法：将10ml 左西孟旦注射液与 500ml 5% 葡萄糖注射液混合。
表 1 ml 左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率表 2 ml 左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率治疗的监测：治疗过程中必须对心电图、血压、心率进行监测，同时测定尿量。
对这些参数的监测应持续到输注结束后至少 3 天或直到患者临床症状较为稳定。
对于轻、中度肾功能损伤或轻、中度肝功能损伤的患者，建议至少监测 5 天。
肾功能损害患者：轻、中度肾功能损害患者要小心使用本品，对于严重肾功能损害（肌氨酸酐清除率 <30ml/min）的患者应禁用。
左西孟旦的研究新进展
左西孟旦的研究新进展杜贺、 史承勇综述， 陈少萍审校心力衰竭是心血管病中致残和致死的最主要原因[1]。
目前，传统正性肌力药物包括磷酸二酯酶抑制剂、拟交感胺类制剂等[2]，其共同特点是增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的含量和Ca 2+浓度，从而提高心肌收缩力，短期治疗上有着较大的帮助，但如果长期使用，最终可致心肌氧耗增加，亦增加心肌顿抑和恶性心律失常的发生率，甚至部分药物长期应用后可导致病死率的增高[3]；因此探索其他安全、有效、易行的治疗措施在临床工作中非常必要。
上世纪8O 年代，在研究充血性心力衰竭（CHF）的治疗药物时，发现了一类新型强心药，这类药主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca 2+的敏感性，达到增加心肌收缩力的目的，因而被称作钙增敏剂。
钙增敏剂作用于心肌兴奋一收缩偶联过程，通过增加肌丝对Ca 2+的敏感性而发挥作用，是非cAMP 依赖性药物，降低心脏的能量需求，故被认为可以避免正性肌力药物导致的心律失常、心肌细胞损伤甚至死亡[3，4]。
研究表明，钙增敏剂可以反转酸中毒、暂时性心肌障碍等病理条件下的心肌收缩功能失调。
根据作用位点的不同，Masao 将钙增敏剂分成3个类型：Ⅰ型钙增敏剂通过直接作用或变构调节提高Ca 2+与肌钙蛋白C 的亲和力，增加心肌收缩力，其作用属中心机制，如匹莫苯（pimobendan）；Ⅱ型钙增敏剂完全作用于心肌细丝，促进肌动蛋白的调节，虽然可以增加心肌纤维对Ca 2+的敏感性，但不影响肌钙蛋白C 与Ca 2+相互作用的亲和力，属下游机制，如左西孟旦；Ⅲ型钙增敏剂直接作用于横桥，属下游机制，即使没有Ca 2+的存在也会表现肌动-肌球蛋白三磷酸腺苷（ATP）酶活性，如EMD57033。
左西孟旦（Levosimendan）是唯一的与肌钙蛋白C 具有较高亲和力的强心药，是新一代强心药物——钙增敏剂类中第一个上市品种，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。
该药由芬兰欧里昂（Orion）公司研制开发，于2000-10在瑞典首次上市。
左西孟旦在心力衰竭中应用
CATALOG
DATE
ANALYSIS
SUMMARY
左西孟旦在心力衰竭 中应用
汇报人：可编辑
2024-01-11
目录
CONTENTS
• 左西孟旦简介 • 心力衰竭概述 • 左西孟旦在心力衰竭治疗中的应用 • 左西孟旦的临床研究与效果评估 • 左西孟旦的安全性与副作用 • 左西孟旦的未来研究方向与展望
长期使用风险
虽然左西孟旦短期治疗的安全性得到 广泛认可，但长期使用的安全性和潜 在风险仍需进一步研究。
副作用及处理方法
低血压
部分患者使用左西孟旦后可能出现低血压症 状，建议密切监测患者血压情况，必要时减 量或停药。
头痛
约有10%的患者在使用左西孟旦后出现头痛，一般 轻微且短暂，可自行缓解，若头痛严重可考虑减量 或停药。
生活质量。
在联合用药过程中需注意药物之 间的相互作用和不良反应，以及
患者的个体差异和耐受性。REPORTCATALOGDATE
ANALYSIS
SUMMAR Y
04
左西孟旦的临床研究与 效果评估
临床研究概况
左西孟旦是一种新型的正性肌力药物，通过增加心肌细胞内的钙离子浓度 来增强心肌收缩力，同时具有扩张血管的作用。
REPORT
CATALOG
DATE
ANALYSIS
SUMMAR Y
01
左西孟旦简介
药物特性
化学结构
左西孟旦是一种新型的正性肌力 药物，通过抑制心肌细胞内的 Ca2+摄取，增强心肌收缩力。
药效学特点
左西孟旦主要作用于心肌细胞， 对血管平滑肌细胞也有一定作用 ，可扩张外周血管，降低心脏后 负荷。
药动学特点
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)解读
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种,由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点,被认为很有临床应用前景的新药。
本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。
一、左西孟旦的作用机制目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类,它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应,从而增加心肌细胞的收缩力。
左西孟旦则不同,它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力,而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C(Tnc)的氨基酸氨基末端结合,增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。
Tnc与Ca2+结合后,原肌凝蛋白的分子构象发生改变,解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。
横桥与细肌丝结合,肌丝出现扭动,心肌纤维收缩。
另外,与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同,左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性,即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时(心肌细胞收缩时)它与Tnc的亲和力高,而心肌细胞内的Ca2+浓度低时(心肌细胞舒张时)它与Tnc的亲和力低。
所以它在收缩期的作用较强,舒张期的作用较弱,因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。
除了对心肌肌丝的钙敏作用外,左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶(主要是磷酸二酯酶III)的活性,产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用:使cAMP降解受阻,cAMP含量增加,进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加,然后作用于cAMP介导的信息传递,使细胞内cAMP的含量上升,促进钙通道膜蛋白磷酸化,Ca2+内流增加,心肌收缩得到加强。
但是,只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol/L时才发挥此作用,临床推荐使用的剂量范围(0.03~0.3μmol /L)内并不出现此作用[3]。
而且与磷酸二酯酶抑制剂相比,它不会发生cAMP 依赖的肌钙蛋白I的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。
左西孟旦组
事件发生例数（人）
12 10 8 6 4 2 0
多巴酚丁胺组（n=100）
13
7
4 0
心绞痛、胸痛和心梗 心律失常
Lancet 2002; 360: 196–202
REVIVE-1研究
— 左西孟旦降低BNP，提示预后更佳
不同组别在不同时期的BNБайду номын сангаас下降数值
24小时 0
BNP浓度（pg/ml）
5天
100
悦文-治疗利益
Ca2+浓度依赖性结合 TnC，增强心肌收缩 激活血管平滑肌的K+通 道，扩张组织血管
双重机制
显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状
European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920
悦文—优势
左西孟旦VS传统正性肌力药物
不增加细胞内钙离子浓度 不引起心肌钙超载和耗氧量增加 不易导致恶性心律失常 不影响心室舒张功能
新型正性肌力药物
悦文—左西孟旦注射液
急性心衰治疗的首要目标
ACEP20071与ESC20082指南共同指出： 急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、
稳定血液动力学状况的即刻目标。
注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会 Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669. European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442.
两组用药6个月后死亡率比较
40%
P =0.029
患者死亡率（%）
35%
降低 31.58%
38%
30%
25%
26%
20% 左西孟旦组 (n=103) 多巴酚丁胺组 (n=100)
海合天欣(左西孟旦)
主要终点：
24 h 血流动力学改善达标率 31 d & 180 d 全因病死率
THE LANCET
血流动力学改善达标：CO ↑30%，且PCWP ↓25%
Lancet 2002; 360: 196-202
——血流动力学效应优于多巴酚丁胺
LIDO 试验
左西孟旦组24 h血流动力学改善达标率优于对照组
原研药在40多个国家上市，14年临床应用 研究得最充分的正性肌力药（751篇外文文献）
适应症已经扩展到围手术期和多种ICU应用
乐普医疗
权威推荐：AHF指LE南PU中ME推DICA荐L 和证据最高的正性肌力药
ESC 2005、2008、2012年指南 CSC 2010、2014年指南 AHA 2011年AHFS急诊科科学声明
40% 20%
0% -20% -40%
*
*
*
*
*
39.3%
10.5%11.0%
17.6%
乐普医疗 LEPU MEDICAL
28.8% 23.4%
15.3% 7.2%
24 h LVEF
24 h CI
2-244.h3%PCWP
-38.6%
*：组间差异有统计学意义
好转
明显好转
-14.5%
3 d NT-proBNP 中位-30数.0%
主要内容
1
作用机理、临床利益
2
循证基础和典型研究
乐普医疗
LEPU MEDICAL
3
科室应用方案
4
品牌优势
急性心衰的药物治疗
多巴酚丁胺、多巴胺
钙动员剂
米力农镇、剂静氨力农
强心苷
支气
管解
静脉滴注国产左西孟旦治疗急性失代偿性心力衰竭患者的疗效分析
静脉滴注国产左西孟旦治疗急性失代偿性心力衰竭患者的疗效分析目的：探讨国产左西孟旦注射液治疗急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）的疗效。
方法：收集2011年3月至2013年12月我院收治的ADHF患者并随机分为两组，即观察组和对照组，各62例，观察组给予左西孟旦治疗，对照组给予多巴酚丁胺治疗。
124例患者中接受Swan-Ganz导管检查并达到评价指标者[肺毛细血管楔压（PCWP）≥15mmHg、心脏指数≤2.5 L·min-1·m-2]进行有创血液动力学监测，每组各28例。
结果：治疗24h后，观察组左室射血分数（LVEF）较基线显著升高[（31.56±9.69）%与（28.44±7.08）%，P＜0.01]，LVEF相对于基线变化值在两组间差异无统计学意义[（3.11±6.90）%与（3.00±6.63）%，P>0.05]。
治疗24h后，观察组PCWP相对于基线下降值较对照组差异有统计学意义[（-8.90 ±7.14）mmHg与（-5.64±6.83）mmHg，P=0.04]。
用药3d后，血浆N末端B型利钠肽原较基线变化率在观察组显著大于对照组[（-22.36 4-38.98）%与（-8.56±42.42）%，P＜0.01]。
用药后24h，观察组呼吸困难改善较对照组显著。
结论：国产左西孟旦对ADHF患者提高LVEF 的作用与多巴酚丁胺差异无统计学意义，更显著降低PCWP和N末端B型利钠肽原水平，改善症状，耐受性和安全性良好。
标签：充血性心力衰竭左西孟旦多巴酚丁胺左西孟旦是一种新型正性肌力药物，具有钙增敏、开放KATP钾离子通道和抑制磷酸二酯酶Ⅲ等多重效应[1]，目前已成为急性心力衰竭指南允许应用治疗急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）的新药。
悦文简版
2008年ESC急性心衰指南建议:
左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰 Nhomakorabea患者心输出 量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环 阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效 治疗慢性失代偿性心力衰竭(Ⅱa类建议，B级证据)
2010年中国急性心衰诊疗指南：
左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、 全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率 (Ⅱa类建议，B级证据)
两组用药6个月后死亡率比较
40%
P =0.029
患者死亡率（%）
35%
降低 31.58%
38%
30%
25%
26%
20% 左西孟旦组 (n=103) 多巴酚丁胺组 (n=100)
Lancet 2002; 360: 196–202
LIDO研究：安全性良好
左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组
14
左西孟旦组（n=103）
悦文-治疗利益
Ca2+浓度依赖性结合 TnC，增强心肌收缩 激活血管平滑肌的K+通 道，扩张组织血管
双重机制
显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状
European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920
悦文—优势
左西孟旦VS传统正性肌力药物
不增加细胞内钙离子浓度 不引起心肌钙超载和耗氧量增加 不易导致恶性心律失常 不影响心室舒张功能
中华心血管病杂志 2010年 6月
国内研究
左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验
悦文增加患者每搏输出量
每搏输出量增加率（%）
治疗前后对比每搏输出量增加率
30% 25%
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激活血管平滑肌的K+ 通道，扩张组织血管
双重机制
显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状
European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920
左西孟旦—优势
左西孟旦VS传统正性肌力药物
不增加细胞内钙离子浓度 不引起心肌钙超载和耗氧量增加 不易导致恶性心律失常 不影响心室舒张功能 不增加患者远期死亡率
Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张
细肌丝
粗肌丝
左西孟旦机制-----Ca2+增敏作用
左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳 定性（而非直接增加Ca2+ 内流）；促进横桥与细肌丝的结 合，增强心肌收缩力。
左西孟旦---治疗利益
Ca2+浓度依赖性结合 TnC，增强心肌收缩
左西孟旦-临床应用
急性失代偿心力衰竭 心肌顿抑 心脏手术围术期 右心功能不全
左西孟旦--禁忌症
显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性 阻塞性疾病
严重的肝、肾（肌酐清除率<30ml/min）功 能损伤的患者
严重低血压和心动过速患者 有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的
患者
左西孟旦--不良反应
90～100 mm Hg
＜90 mm Hg
血管扩张剂和（或）正性肌力药物（多巴酚丁胺、磷 有 酸二酯酶抑制剂、左西孟旦）
此情况为心原性休克。 （1）在血流动力学监测（主要采用床边漂浮导管法） 有 下进行治疗； （2）适当补充血容量？ （3）应用正性肌力药物如多巴胺，必要时加用去甲肾 上腺素； （4）如效果仍不佳，应考虑肺动脉插管监测血流动力 学和使用主动脉内球囊反搏和心室机械辅助装置； PCWP高者可在严密监测下考虑多巴胺基础上加用少 量硝普钠、乌拉地尔
正常心肌细胞肌丝结构
粗肌丝示意图 细肌丝示意图
粗肌丝：
肌凝蛋白（收缩蛋白）
细肌丝：
肌动蛋白（收缩蛋白） 原肌球蛋白 肌钙蛋白(调节蛋白)： TN-C:与钙离子结合，调
节收缩过程 TN-I: 抑制肌动—肌凝蛋白 TN-T: 链接作用
心肌收缩机制动态图示
Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋 白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位 而发生收缩
Ca2+ 内流增加
增加死亡率
诱发恶性心律失常
扬长避短----左西孟旦上市
开发公司：芬兰Orion Pharma 名称：Levosimendan 上市时间：
2000年10月 瑞典 2005年：美国上市 2010年：齐鲁制药中国首家上市
悦文-左西孟旦注射液
目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用
15%
10%
9.24％
5%
0% 多巴酚丁胺组
（109）
悦文组 （119）
中华心血管病杂志 2010年 6月
国内研究
左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验
悦文增加患者左室射血分数
左心室射血分数增加率
30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00%
常见不良反应： 头痛、低血压
其它不良反应： 低钾血症、失眠、头晕、心动过速、 室性早搏等
悦文--指南推荐等级最高正性肌力药物
2008年ESC急性心衰指南建议:
左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出 量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环 阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效 治疗慢性失代偿性心力衰竭(Ⅱa类建议，B级证据)
Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669. European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442.
2010年中国急性心衰诊疗指南---血管活性药物的选择
收缩压
＞100 mm Hg
肺淤血
推荐的治疗方法
有 利尿剂（呋塞米）+血管扩张剂（硝酸酯类、硝普钠、 重组人B型利钠肽、乌拉地尔）以及左西孟旦
59%
41%
据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭
中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期
急性心衰治疗的首要目标
ACEP20071与ESC20082指南共同指出：
急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、 稳定血液动力学状况的即刻目标。
注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会
国内研究
左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验
目的
评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全 患者的有效性及安全性
研究方法
多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗 程为24小时，观察48小时
给药方法
试验药：负荷量为12μg/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1μg/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2μg/kg/min并持续23小时
心衰是我国重大的卫生问题
充血性心力衰竭的发生率逐年升高， 已成为本世纪最严重的医学难题之一
我国现有心力衰竭患者1100万 总体心力衰竭患病率为0.9%，其中男
性为0.7%，女性为1.0%
中华心血管病杂志2003年1月第31卷第1期
பைடு நூலகம்
急性心力衰竭 是心衰患者死亡主要原因
急性心力衰竭 所有其他因素
传统正性肌力药物存在弊端
洋地黄类
抑制Na+-k+-ATP酶
安全范围小 不能提高远期生存率 不能改善心室舒张功能
多巴胺、 多巴酚丁胺
激活腺苷环化酶 急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药
磷酸二酯酶抑制剂
抑制磷酸二酯酶
易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加
Ca2+内流是症结之所在！
增加心肌耗氧
影响心肌舒张
2010年中国急性心衰诊疗指南：
左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、 全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率 (Ⅱa类建议，B级证据)
左西孟旦临床研究
左西孟旦
国内研究 国外研究
LIDO
CASINO
RUSSLAN REVIVE-1
SURVIVE PORTLAND
REVIVE-2
对照药：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min静脉点滴；1小时 后增加到4μg/kg/min并持续23小时
中华心血管病杂志 2010年 6月
国内研究
左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验
悦文增加患者每搏输出量
每搏输出量增加率（%）
治疗前后对比每搏输出量增加率
30%
P < 0.05
25% 24.93％
20%