正性肌力药物的临床应用评价
正性肌力药物概述
“SURVIVE” 结果
尽管左西孟坦组较多巴胺组明显降低BNP水平，左西孟坦并未显著减 少180天内全因死亡率、未显著影响任何一个次要临床事件
1、“SURVIVE”随机试验 2、左西孟坦与多巴胺对DHF左房功能影响的比较 3、meta-analysis 4、小型单中心研究-晚期心力衰竭病人间歇性左 西 孟坦输注对心功能影响
European Heart Journal (2013) 34, 1481–1488
非洋地黄类正性肌力药物
左西孟坦、米力农、多巴胺比较
INDIAN PEDIATRICSVOLUME 46__JULY 17,
非洋地黄类正性肌力药
多巴胺及多巴酚丁胺是20世纪70年代中期开发并应
用于临床治疗心力衰竭的药物，为静脉用药
Huang et al. / J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2013 14(5):400-415
Forest plot for the risk of mortality in the cardiac surgery setting
和多巴胺相比，左西孟坦在整个人群中提高获益，也在行心 脏手术及缺血性心力衰竭子亚人群中提高获益
arrhythmic effects（Int J Clin Pract. 2010 Jul;64(8):1148-54
）
Dosage and administration of Levosimendan
HF 病 人 首 先 The usual dosage of intravenous levosimendan used in clinical trials of patients with heart failure is 6 to 12 μg/kg loading dose over 10 minutes followed by 0.05 to 0.2 μg/kg/min as a continuous infusion.
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种，由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点，被认为很有临床应用前景的新药。
本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。
一、左西孟旦的作用机制目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类，它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应，从而增加心肌细胞的收缩力。
左西孟旦则不同，它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力，而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。
Tnc与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发生改变，解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。
横桥与细肌丝结合，肌丝出现扭动，心肌纤维收缩。
另外，与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同，左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性，即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时（心肌细胞收缩时）它与Tnc的亲和力高，而心肌细胞内的Ca2+浓度低时（心肌细胞舒张时）它与Tnc的亲和力低。
所以它在收缩期的作用较强，舒张期的作用较弱，因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。
除了对心肌肌丝的钙敏作用外，左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介导的信息传递，使细胞内cAMP的含量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到加强。
但是，只有在左西孟旦的浓度≥μmol／L时才发挥此作用，临床推荐使用的剂量范围（～μmol／L）内并不出现此作用[3]。
正性肌力药
2.1 Na +/K +-ATP酶抑制剂 即强心苷(cardiac glycosides)类正性肌力药，此类药物来源于植物，主 要为洋地黄类,包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K。主要通过抑制心肌细胞膜上的Na+ -K +-ATP酶, 使细胞内Na+浓度升高, K+浓度降低,Na+与Ca+2进行交换,使细胞内Ca+2浓度升高而使心肌收缩力增强。在一般 治疗剂量下,并可抑制心脏传导系统。洋地黄类还有对迷走神经系统直接的兴奋作用。在急性心衰,强心苷使心输 出量少量增加并降低充盈压。在严重心力衰竭急性失代偿发作的患者,强心苷可有效地防止急性失代偿复发。对急 性心肌梗死,在急性期24h内使用洋地黄可产生致死性心律失常,故不宜用洋地黄类药物。二尖瓣狭窄所致肺水肿 洋地黄类药物无效。但后二者如伴心房颤动快速心室率则可应用洋地黄类减慢心室率,有利于缓解水肿。强心苷最 适合用于有心房颤动伴有快速心室率并已知有心室扩大伴左心室收缩功能不全者。对于急性心衰,通常选用速效制 剂,应用毛花苷C静脉给药,首剂可给0.4～0.8mg,以20ml 25 %～50 %的葡萄糖溶液稀释后缓慢静脉注射。以后根 据情况1～2h再注射半量。此类药物安全范围小,治疗剂量接近中毒剂量的60 %,因此用药期间要监测症状及血药 浓度。主要中毒症状包括胃肠道反应,中枢神经系统反应及各种心律失常强心苷使用的禁忌证包括:心动过缓, Ⅱ 度和Ⅲ度房室传导阻滞,病态窦房结综合征,颈动脉窦综合征,预激综合征,肥厚梗阻型心肌病,低钾血症和高钙血 症。
1.1.2多巴酚丁胺:多巴酚丁胺是多巴胺的衍生物,主要通过兴奋β1受体和β2受体产生剂量依赖性的正性肌 力和变时作用,并反射性地降低交感紧张从而降低血管阻力。在小剂量时,多巴酚丁胺引起缓和的血管扩张,导致 后负荷下降而使每搏输出量增加。而大剂量多巴酚丁胺导致血管收缩。心力衰竭患者中,多巴酚丁胺增加心输出量 从而使肾血流量增多,可以观察到利尿作用的改善。多巴酚丁胺用于增加心输出量。通常从2～3μg/(kg·min)开 始输注,无需给予负荷量。然后根据症状,利尿反应或血流动力学逐步调整输注速度。
正性肌力药物整理
多巴胺（dopamine）是去甲肾上腺素生物合成的前体，药用的是人工合成品。
【体内过程】口服易在肠和肝中破坏而失效。
一般用静脉滴注给药，在体内迅速经MAO 和COMT的催化而代谢失效，故作用时间短暂。
因多巴胺不易透过血脑屏障，故外源性多巴胺难于引起中枢作用。
【药理作用】1、心脏主要激动心脏β1受体，也具释放去甲肾上腺素作用，能使收缩性加强，心输出量增加。
一般剂量对心率影响不明显，大剂量可加快心率。
与异丙肾上腺素比较，多巴胺增加心输出量的作用较弱，对心率影响较少，并发心律失常者也较少。
2、血管和血压能作用于血管的α受体和多巴胺受体，而对β2受体的影响十分微弱。
多巴胺能增加收缩压和脉压，而对舒张压无作用或稍增加（图10-2），这可能是心输出量增加，而肾和肠系膜动脉阻力下降，其它血管阻力微升使总外周阻力变化不大的结果。
多巴胺的血管舒张作用是选择性地作用于血管的多巴胺受体（D1受体）之故。
大剂量给药则主要表现为血管收缩，引起外周阻力增加，血压上升，是激动α（α1受体）受体的结果。
3、肾脏多巴胺能舒张肾血管，使肾血流量增加，肾小球的滤过率也增加。
有排钠利尿作用，可能是多巴胺直接对肾小管多巴胺受体的作用。
用大剂量时，也可使肾血管明显收缩。
【临床应用】用于抗休克，对于伴有心收缩性减弱及尿量减少而血容量已补足的休克患者疗效较好。
此外，本品尚可与利尿药合并应用于急性肾功能衰竭。
也可用于急性心功能不全。
【不良反应】一般较轻，偶见恶心、呕吐。
如剂量过大或滴注太快可出现心动过速、心律失常和肾血管收缩引致肾功能下降等，一旦发生，应减慢滴注速度或停药。
（1）小剂量的多巴胺：即用量2-5微克／（公斤·分）。
主要是通过激动多巴胺受体起作用。
多巴胺受体除存在于中枢神经系统外，还存在于肾、肠系膜、脑和冠状血管。
多巴胺受体被激动的结果是使血管扩张，肾血流量增加尤其明显，肾小球滤过率增加，从而产生强大的利尿作用，并使尿钠增加。
非洋地黄类正性肌力药物的临床应用现状
临床观察表明：
① 氨力农＋地高辛治疗心衰效果不如 单用地高辛
② 氨力农＋ACEI或血管扩张剂可引起 低血压
③ 氨力农＋多巴酚丁胺，疗效有相互 叠加作用
41
1985年Massie等人采用随机、双 盲、安慰剂对照研究，比较氨力农治 疗 心 衰 Ⅲ-Ⅳ 级 患 者 99 例 ， 结 果 显 示 氨力农无效。
10
1978年，Leier等采用交叉对比的方 法，对13例心肌病合并心衰的患者， 静脉应用多巴胺＋多巴酚丁胺观察对 肺循环和局部血流动力学的影响。
11
结果显示
多巴胺 当 4μg/㎏.min时，心输出量↑ 当＞4μg/㎏.min时，心输出量则不再继续增加，
肺毛细血管楔嵌压↑ 当＞6μg/㎏.min，心率↑
34
皮布特罗(pirbutero)
——人工合成非儿茶酚胺化学结构拟交 感胺类药物，选择性β2受体激动剂，属 平喘药。长期应用多有恶心、寒颤，随 着用药时间的延长可逐渐降低，故宜短 期使用。
35
磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）
36
PDEI为非强心甙非儿茶酚胺类强心药， 通过抑制cAMP在心肌及周围血管平滑肌 中的降解，而发挥正性肌力作用。代表药 物为氨力农和米力农,此类药物还有威斯力 农、乙马唑坦、乙诺昔酮等
19
值得重视的是
多巴酚丁胺通过直接增强心肌正性肌力 作用而改善左室功能，故对低心排且左心 室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺。
20
多巴胺有增加左室充盈压及增加平均 动脉压的作用，故对低心排血量伴明显血 压偏低的患者，多巴胺缩血管作用优于多 巴酚丁胺。
21
1998年Elis等人报道多巴酚丁胺 治 疗 难 治 性 心 力 衰 竭 ( 心 功 能 Ⅲ/Ⅳ 极)19例,认为间断输入多巴酚丁胺无 效,并增加患者住院率和死亡率.
2024脓毒性休克中的正性肌力药物
2024脓毒性休克中的正性肌力药物脓毒性休克是一种危及生命的疾病，其特征在于复杂的潜在机制，需要多维度的治疗方法。
脓毒性性心肌病在多器官功能衰竭的发生发展中起着重要作用。
本综述的重点在于确定临床低灌注和心肌功能降低的败血性休克治疗中常用正性肌力药物的循证数据。
最新指南推荐在去甲肾上腺素中加入多巴胺或单独使用肾上腺素治疗脓毒性性心肌病，同时建议避免使用左西孟旦。
虽然多巴胺可以增加心肌收缩力和心率，但也会降低全身血管阻力。
肾上腺素比多巴胺效力更强，但在血流动力学改善方面没有显示出临床差异。
米力农更适用于肺动脉高压和右心衰竭病例，但肾功能不全时应避免使用。
左西孟旦可改善心功能并促进冠状动脉血流，但后期证据显示其与其他正性肌力药物相比，会引起明显的心律失常。
由于这些药物的治疗窗口较窄，因此精确的治疗目标至关重要。
介绍脓毒性休克被定义为机体对感染的失调反应，在这种情况下，循环和细胞代谢异常导致组织供氧不足，引发全身炎症和器官功能障碍o脓毒性休克是脓毒症症的一种亚型，死亡风险更高。
在全球范围内，脓毒性休克是重症监护病房（ICU）发病率和死亡率的主要因素之一，带来巨大的经济负担。
脓毒性休克常见的死亡原因是难治性休克和多器官衰竭。
大约10-20%经历难治性低血压（需要多巴胺＞15mg∕kg∕min或去甲肾上腺素＞0.25mg/kg/min以维持平均动脉压（MAP）高于60mmHg或80mmHg,如果之前有高血压）的患者可能因严重心肌功能障碍而心输出量减少的可能性很大。
多项研究表明，超过40%的脓毒症病例存在脓毒症性心肌病。
脓毒症诱发心肌病的病理生理学脓毒症诱发心脏功能障碍的病理生理学可由多种因素引起。
一些建议的机制包括心肌循环受损、直接心肌抑制和线粒体功能障碍。
脓毒性休克期间，流向全身和心肌区域的血流量减少，导致大循环和微循环功能障碍。
此外，脓毒性休克期间释放的多种细胞因子会导致内皮功能障碍和体液分布不良，从而造成心肌循环障碍。
正性肌力药
✓ 由于慢性心衰急性失代偿患者长期应用β受体阻滞剂， 不适合使用多巴酚丁胺和多巴胺，而磷酸二酯酶抑 制剂的作用位点在β1受体的下游，不受β受体阻滞 剂的限制，从药理学的角度而言是一种合适的选择
✓ 急性心梗后24h内、严重心肌缺血、重症心肌炎伴严重心肌损 伤的疾病早期应尽量避免使用。低钾血症和低镁血症易引起 洋地黄中毒，应监测血钾、镁水平。
II 儿茶酚胺类
多巴胺和多巴酚丁胺是目前临床上应用最普遍的儿茶酚胺类正性肌力药物。
儿 茶 酚 胺 代 谢 图
多巴胺
✓ 在低浓度〔<2μg/(kg·min)〕时, 多巴胺仅作用于外周多巴胺受体, 直接和间接 降低外周阻力, 改善肾脏血流和肾小球滤过率, 增加尿量和钠排出率, 并增强 对利尿剂的反应。
Farmakis D, et al. A pragmatic approach to the use of inotropes for the management of acute and advanced heart failure: An expert panel consensus. Int J Cardiol. 2019
✓ 米力农，可用于顽固性心力衰竭的短期循环支持治疗，促进心肌收缩力，加快心肌舒张，促进动脉和静脉扩 张，平衡体循环和肺循环阻力。
✓ 米力农负荷剂量25～75μg/kg（＞10min），随后0.375～ 0.75μg/（kg•min）静脉滴注。米力农静脉注射迅速分布到各组 织，起效时间1～2分钟，达峰时间5～15分钟，持续时间2～8小 时，消除半衰期2～3小时，蛋白结合率70%，经肾脏排泄 70%～80%，蓄积性较小。其疗效与治疗剂量（0.25～0.75 μg/kg/min）呈线性关系，具有正性肌力作用和扩血管作用。
正性肌力药物在心力衰竭中的应用-课件,幻灯,ppt-35页PPT文档资料
急性心衰时有外周低灌注的表现(低血压,肾功 能减退)伴或不伴充血或肺水肿(在利尿剂和血管 扩张剂剂量合理时无效)的病人,可以用正性肌力 药,
IIa类推荐 ESC急性心衰诊断和治疗指南
MERIT-HF, AHA nov 98
10
正性肌力药物分类
力衰竭恶化住院率和死亡或心力衰竭恶化住院的总发生率
MERIT-HF, AHA nov 98 N Engl J Med 2019;336 :525- 533 5
米力农生存率前瞻性随机评估试验 （PROMISE )
为多国家、多中心、随机双盲、安慰剂对照的临 床试验，旨在评估米力农长期口服治疗对严重心 力衰竭患者生存率的影响。
MERIT-HF, AHA nov 98
3
正性肌力药的应用历程
1775年12月8日，William Withering首次给一位 50岁左右的男性“气喘”患者服用洋地黄叶的煎剂， 取得了缓解症状和“大量排尿”的治疗效果
1785年，在其传世之作《洋地黄在医学中的某 些应用》中就详细描述了洋地黄中毒的临床表现，
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普瑞特罗
普瑞特罗 是人工合成非儿茶酚胺化学结构的拟交 感胺类药物,
有β1 受体部分激动剂作用,类似多巴酚丁胺。 此药易致心律失常,不能长期使用。
MERIT-HF, AHA nov 98
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二.磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)
PDEI 为非洋地黄非儿茶酚胺类正性肌力药,通过 抑制c-AMP在心肌及周围血管平滑肌中的降解, 而发挥正性肌力作用。
在改善心脏泵功能时，并不增加心率，能 有效缓解症状，改善预后。
（ 53.3% ）、Ⅲ级（ 30.7% ）、Ⅳ级（ 2.2% ）. 平均EF＜45%
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• 去甲肾上腺素没有明显的对周围组织的ß受体的激 动作用，总体的血流动力学作用是升高血压
磷酸二酯酶抑制剂
• 代表药物：米力农(Milrinone) • 作用机制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解减少，
常用的正性肌力药物
• Ⅰ类：ß-肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶 抑制剂，即增加细胞内的cAMP浓度
cAMP 蛋白激酶A 调节蛋白的磷酸化 钙的摄取和利用 增加心肌的收缩力
1. 不同的ß肾上腺素能受体激动剂不仅是对α、ß的选择 性不同，而且有不同的剂量依赖性药理学反应
2. 衰竭的心脏，对于ß肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯 酶抑制剂的反应，都要弱于正常的心脏
作用机制及对血流动力学影响
• 理解各类正性肌力药物的作用机制和对血流动力学 的影响对于临床使用，是非常必要的。大部分正性 肌力药物都有周围血管的药理效应，共同影响血流 动力学
• 心衰患者的症状就是血流动力学变化的一种反应， 血流动力学改善与症状改善与住院期间生存率提高 相关
• 然而，急性或慢性心力衰竭患者，应用正性肌力药 物以后带来的血流动力学的改善，并未转化为患病 率和死亡率的降低，血流动力学并不能成为反映长 期生存率的指标
4.6 1.5
P = 0.19
3.8 2.3
房颤
死亡
(%)
JAMA. 2002;287:1541–1547.
洋地黄类
心脏作用：抑制心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶 • 正性肌力 • 负性频率 • 负性传导 神经内分泌作用： • 抑制神经系统的Na+-K+-ATP酶，交感活性降低 • 抑制肾脏的Na+-K+-ATP酶，肾素分泌下降
ß-肾上腺素能受体激动剂
• 代表药物：多巴酚丁胺（dobutamine）、多巴胺（ dobamine）
• 作用机制：兴奋β1受体，细胞内cAMP增加，细胞内 Ca2+增加，心肌收缩力增强
• 药理作用：增加CI；小剂量时扩张动脉，降低血压 ；大剂量时收缩血管，升高血压；增加心率和房颤 时的心室率；增加心肌耗氧量
细胞内cAMP浓度升高，细胞内Ca 2+增加，心肌 收缩力增强 • 药理作用：增加心输出量；可均衡扩张动静脉血管 ，降低肺动脉阻力和外周血管阻力，不增加心肌耗 氧量 • 副作用：低血压、心律失常
米力农治疗AHF的临床疗效评价 —— 安慰剂对照研究
951例（2例退出）ADHF患者，随 机接受米力农（477例）或安慰剂 （472例）静脉点滴48小时 结果：住院病死率、60天的死亡和 再住院率与安慰剂比较没有优势 结论：不建议常规使用米力农
体循环阻力
心指数
心率 （b/min）
(dyn·sec·cm–5) (L/min/m2)
150
100
50 3
2
20100
1500
常用的正性肌力药物
• Ⅲ类正性肌力药物通过作用于细胞内的钙稳态而起 到增强心肌收缩力的作用
• 左西孟旦通过连接和稳定钙离子导致的肌钙蛋白C 的构象改变，使细肌丝更容易穿过横桥，从而增加 心肌收缩力，起到正性肌力作用
• 左西孟旦的快速的血流动力学效应是呈剂量依赖性 的，它可以增加每搏输出量和心指数，降低肺毛细 血管压、平均肺动脉压和外周血管阻力
JAMA. 2002;287:1541-1547
OPTIME-CHF 研究
20 事 15 件 发 生 10 率
5 0
米力农增加患者不良反应事件和死亡率
P < 0.001
12.6
P < 0.001
10.7
3.2 2.1 不良反应 持续性低血压
P = 0.18
1.5 0.4
急性心梗
米力农组 安慰剂组
P = 0.004
左西孟旦临床研究
左西孟旦
国内研究 国外研究
LIDO
CASINO
RUSSLAN REVIVE-1
SURVIVE PORTLAND
REVIVE-2
左西孟旦降低BNP水平
BNP水平降低（%）
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
48小时
左西孟旦 多巴酚丁胺
5天 *
* P < 0.05
The European Journal of Heart Failure 7 (2005) 882–887
正性肌力药物的范畴
• 正性肌力药物是为一类可以增加心肌收缩力，使 心肌收缩的强度和频率增加的药物
• 按照正性肌力药物作用于兴奋收缩偶联机制划分 ➢ Ⅰ类：增加细胞内的cAMP浓度 ➢ Ⅱ类：影响离子泵和离子通道 ➢ Ⅲ类：增加收缩蛋白对钙离子的敏感性，或增加
钙离子的释放； ➢ Ⅳ类：通过以上多种机制作用
• 副作用：室性心动过速和室性早搏增加
多巴酚丁胺/多巴胺
• 刺激心肌细胞的α受体介导变力作用，刺激ß受体则产生 变时和变力的双重作用，增加 心率和心肌收缩力
• 在周围血管中，多巴酚丁胺刺激α1和ß2受体，两者的作 用几乎相抵消，对外周血管阻力的调节作用很小
• 多巴胺与多巴酚丁胺区别在于多巴胺可以作用肾脏、肠 系膜和冠状动脉系统的多巴胺能受体
• 在心肌细胞，多巴胺可以刺激ß1、ß2受体；在周围血管 ，多巴胺作用于α受体
• 多巴胺的药理学作用是高度剂量依赖性的有关多Fra bibliotek酚丁胺的临床研究
• O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1999;138:78–86.
• FIRST研究结果：在重症心衰患者持续静脉应 用多巴酚丁胺增加死亡危险
肾上腺素/去甲肾上腺素
• 肾上腺素是一种非选择性的α、ß受体激动剂，在 低剂量的时候肾上腺素仅激动ß受体，导致心率和 心肌收缩力增加和周围血管扩张。在较大剂量的时 候，激动周围血管的α1受体和心脏的ß1受体，导 致血压的升高