抗癫痫药物临床试验的有效性和安全性评价
新型抗癫痫药-左乙拉西坦的有效性与安全性评价
左乙拉西坦：接近理想的 药代动力学特点
100% 线形 一天二次 极少， <10% 不经过肝脏CYP系统 未发现
• 生物利用度：
• 达到稳态血药浓度时间： 快，<48 小时
• 酶动力学：
• 剂量：
• 蛋白结合率：
• 代谢产物：
• 药物相互作用：
• 剂量调整：
简单，起始剂量=有效剂量
常用ＡＥＤｓ：药代学特征的比较 ＬＥＶ：较理想
13640xxlossgainxxxxgain体重增加或减轻抑郁情绪和人格改变镇静记忆认知障碍抗痫药物可能出现的副反应新一代抗痫药物相关的不良反应体重增加水肿行为变化局部抽动症和失眠皮疹包括stevensohnson和中毒性表皮坏死溶解症在儿童中风险更高与丙戊酸盐联用时更常见缓慢加量风险降低过敏反应包括肝脏肾脏衰竭的风险dic关节炎代谢性酸中毒体重下降语言功能障碍肾结石开角型青光眼少汗症大部分发生在儿童低钠血症在老年人中更为常见皮疹奥卡西平易激惹行为变化左乙拉西坦一般性不良反应严重不良反应抗痫药物reportqsssubcommitteesaesneurology2004
8.6 4.7 6.3
1000 mg (n= 277)
2000 mg (n= 175)
3000 mg (n=269)
SKATE KEEPER (n=720) (n=936) 1000 to 3000 mg
Privitera MD et al. European Journal of Neurology 2002; 9 (Supplement 2): 177–178; Morrell MJ et al. Epilepsy Research 54 (2003) 153-161;
Report of the TTA and QSS Subcommittees of the AAN & AES Published in Neurology 2004;62:1261
对抗癫痫药物安全性评价的一点看法
发布日期20080618栏目化药药物评价>>综合评价标题对抗癫痫药物安全性评价的一点看法作者赵建中部门正文内容审评四部八室赵建中美国FDA于2008年1月31日发布了一则消息，称FDA分析了11种抗癫痫药物用于治疗癫痫、精神障碍以及其它疾病的安慰剂对照临床试验中有关自杀（自杀意念和自杀行为）的情况。
根据这份分析报告，接受抗癫痫药物治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，其出现自杀行为和自杀意念的风险升高接近1倍（0.43％：0.21％）。
这种风险的增加从服药早期的1周后就可以观察到，并可持续24周。
癫痫患者的相对风险比精神障碍或者其它疾病的患者更高一些。
消息提醒应严密观察所有当前服用和准备开始服用抗癫痫药物的患者，观察一些可能提示自杀想法、自杀行为或抑郁出现或加重的行为变化。
FDA还拟定了行动计划，准备对抗癫痫药物与自杀事件的关系进行更深入讨论，对说明书进行修订加入自杀事件相关内容，并于2008年2月底公布修订草稿并征求意见。
国家局药品评价中心也对此一情况给予了严密关注，并召开了神经内科、精神科专家和药政管理人员参加的会议，对此进行分析和讨论，并对我国的应对措施提出建议。
我们阅读了FDA这份分析报告的概要内容，这份报告中研究的药物包括卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、丙戊酸钠、唑尼沙胺、普瑞巴林、Febamate、Tiagabalin和Topiramate共11种。
其中前面6中已经在我国注册上市并广泛应用，唑尼沙胺完成临床试验处于申报生产阶段，普瑞巴林已经获准在我国进行临床试验，其它三种尚未进入我国。
报告对这11种药物的199个安慰剂对照临床试验进行了汇总分析，纳入5岁以上患者43892例，其中药物治疗组27863，安慰剂对照组16029。
涉及的适应症有癫痫（62，31％）、精神障碍（例如双相障碍、抑郁和焦虑，56，28％）和其它疾病（例如偏头痛和神经病理性疼痛综合征，81，41％）。
临床观察癫痫患者的药物治疗效果评估
临床观察癫痫患者的药物治疗效果评估癫痫是一种常见的神经系统疾病，对患者日常生活、学习和工作带来了很大的影响。
药物治疗是目前主要的治疗方式之一，因此临床观察癫痫患者的药物治疗效果评估显得尤为重要。
本文将探讨癫痫患者药物治疗效果评估的方法和相关指标，以提供临床工作者合理评估及指导治疗的参考。
一、药物治疗效果评估的方法1. 临床观察法：这是最常见、最基础的评估方法，通过对癫痫患者在药物治疗过程中的病情观察，综合考虑症状、发作频率和发作特点等进行评估。
观察周期一般为数月至一年。
2. EEG（脑电图）监测法：通过定期进行脑电图监测，观察患者的脑电活动情况，评估药物治疗对脑电图的改善效果。
该方法对于评估药物治疗的疗效具有较高的客观性。
3. 抗癫痫药物浓度检测法：通过检测患者体内抗癫痫药物的血药浓度，评估药物的有效性和剂量是否合适。
二、药物治疗效果评估的相关指标1. 发作频率：评估药物治疗效果的最直接指标之一是癫痫发作频率的变化。
通过记录患者的发作次数及持续时间，可以评估药物治疗的有效性。
2. 发作类型：癫痫发作类型的改变也是评估药物治疗效果的重要指标之一。
某些特定类型的癫痫发作对特定抗癫痫药物更敏感，因此药物治疗可以导致发作类型的改变。
3. EEG改变：通过定期进行脑电图监测，观察脑电图在治疗过程中的变化，可以评估药物治疗的效果。
例如，脑电图中出现癫痫放电活动的减少或消失可以表明药物治疗有效。
4. 生活质量：评估药物治疗效果时，也需要考虑患者的整体生活质量。
通过评估患者的日常生活能力、学习和工作状况等，反映药物治疗对患者生活质量的影响。
三、药物治疗效果评估的意义和局限性准确评估药物治疗效果对于制定合理的治疗方案、调整药物剂量以及预测病情进展具有重要意义。
然而，药物治疗效果评估也存在一定的局限性。
1. 个体差异：不同患者对同一种药物的疗效可能存在差异，有些患者对某种药物可能无效或不耐受。
2. 时间延迟性：药物治疗的效果通常需要一段时间才能显示出来，因此需要持续观察和评估。
系统评价左乙拉西坦(LEV)和托吡酯(TPM)治疗癫痫的临床疗效与安全性
系统评价左乙拉西坦 (LEV)和托吡酯(TPM)治疗癫痫的临床疗效与安全性【摘要】目的分析左乙拉西坦(LEV)和托吡酯(TPM)治疗癫痫效果及安全性。
方法选取2019年11月-2020年10月就诊的70例癫痫患者进行研究，以随机数字表法分组，各35例。
对照组采用TPM治疗，观察组采用LEV治疗。
对比治疗效果及安全性。
结果观察组治疗有效率与对照组相比无统计学差异（P>0.05）。
观察组患者认知障碍发生率较对照组低(P<0.05)，用药不良反应总发生率与对照组相比无统计学差异（P>0.05）。
结论 LEV与TPM治疗癫痫的效果相当，但LPM可造成认知功能障碍，安全性稍低，还需在用药过程中进行不良反应监护。
【关键词】癫痫；LEV；TPM；效果；安全性[Abstract] Objective To analyze the efficacy and safety of levetiracetam (Lev) and topiramate (TPM) in the treatment of epilepsy. Methods 70 patients with epilepsy from November 2019 to October 2020 were randomly pided into two groups, 35 cases in each group. Thecontrol group was treated with TPM, and the observation group was treated with LEV. The therapeutic effect and safety were compared. Results there was no significant difference in the effective rate between the observation group and the control group (P > 0.05). The incidence of cognitive impairment in the observation group was lower than that in the control group (P < 0.05), and there was nosignificant difference in the total incidence of adverse drugreactions between the two groups (P > 0.05). Conclusion Lev and TPM have the same effect in the treatment of epilepsy, but LPM can cause cognitive dysfunction, and the safety is slightly low. It is necessary to monitor the adverse reactions during the course of medication.[Key words] epilepsy; Lev; TPM; effect; safety癫痫为一种脑功能失调综合征，该疾病反复发作，是导致患者脑神经功能短暂性障碍的病变之一【1】。
癫痫疗效评价标准
癫痫疗效评价标准
各地文献报道采用的疗效标准很不统一，对疗效评定的标准，差异较大。
今参照1979年青岛会议所订抗癫痫药物（西药）试用临床疗效评价标准，结合各地情况，取长补短，分四级评定。
显效：用药后，癫痫发作控制，或发作次数在相同周期内较治疗前减少75％以上，发作时症状和持续时间均明显减轻和缩短，脑电图改善。
有效：用药后，癫痫发作次数在相同周期内较治疗前减少50％～75％，发作症状和持续时间有不同程度的减轻和缩短，脑电图略有改善。
效差：用药后，癫痫发作次数在相同周期内较治疗前减少不足50％，发作症状和时间无明显改善，脑电图无变化。
无效：用药后，癫痫发作的次数、临床症状等均无变化，甚或趋向严重。
中西医结合疗法治疗癫痫疗效及安全性评价
中西医结合疗法治疗癫痫疗效及安全性评价目的：探究癫痫病人使用中西医结合方法的安全性和临床疗效。
方法：从2011年到2013年期间来我院就诊的癫痫发作病人100例，随机选择50例作为观察组，给予中西医结合方法治疗，其余50例病人作为对照组，只给与西药治疗，观察比较两组病人的临床疗效。
结果：结果：对于临床上的癫痫患者的治疗，采用中西医结合治疗的方法，可以明显地提高患者的治疗效果，改善患者的生存质量，具有明显的治疗优势，可以考虑临床上广泛地加以应用。
标签：中西医结合疗法;癫痫;临床疗效【Abstract】Objective：To explore the epilepsy patient safety and clinical efficacy of the use of integrative medicine approach. Methods：The period from 2011 to 2013 to our hospital 100 cases of epilepsy patients，50 cases were randomly selected as the observation group，given Integrative method of treatment，and the remaining 50 patients as the control group，only give medicine treatment，observation comparison of the clinical efficacy of the two groups of patients.Result：for the clinical treatment of patients with epilepsy，combined with the method of treatment using traditional Chinese and Western medicine，can improve the patient’s treatment effect，improve the quality of life of patients，with clear therapeutic advantage，can be considered clinically widely applied.【Keywords】Integrative Therapy; epilepsy; clinical efficacy癲痫是神经系统中的一种常见疾病，是一种慢性反复发作的短暂性脑功能失调综合征，特征是病人脑神经元的过度异常放电，病人表现不一，可有精神、感觉、行为、运动、意识以及自主神经功能紊乱等，一般不伴有或仅有轻微的精神症状。
临床分析癫痫患者的用药疗效评估与调整
临床分析癫痫患者的用药疗效评估与调整癫痫是一种常见的神经系统疾病，临床上常采用抗癫痫药物来控制患者的发作。
然而，不同患者对药物的反应存在差异，因此对癫痫患者的用药疗效进行评估和调整显得十分重要。
本文将从临床角度出发，对癫痫患者的用药疗效评估与调整进行分析。
一、疗效评估疗效评估是衡量癫痫患者用药效果的重要指标。
通常我们可以依据以下几个方面进行评估：1.1 发作次数癫痫患者的主要症状是发作，因此统计患者在用药期间的发作次数是评估疗效的重要参考依据。
可以通过详细记录患者的发作情况，并结合用药时间进行统计分析。
1.2 癫痫类型不同类型的癫痫患者对药物的敏感性也存在差异。
因此，通过明确患者的癫痫类型，可以更准确地评估疗效。
常见的癫痫类型包括：良性发作性顶叶癫痫、复杂性部分癫痫发作和全面性癫痫发作等。
根据患者的癫痫类型，可以选择相应的治疗方案，从而提高疗效。
1.3 EEG检查脑电图(EEG)检查是评估癫痫患者用药效果的重要手段。
通过记录患者脑电活动的变化，可以判断患者是否存在异常放电，以及用药对脑电图的改变情况，从而评估用药疗效。
二、药物调整基于疗效评估结果，我们可以对癫痫患者的药物进行调整以提高疗效。
具体的调整方法包括以下几个方面：2.1 药物剂量根据药物的疗效和不良反应，可以适当调整药物剂量。
一般情况下，初始用药剂量应该逐渐增加至维持剂量，以达到最佳疗效，但要注意避免副作用的发生。
2.2 联合用药对于疗效欠佳的患者，可以考虑联合应用不同的抗癫痫药物。
联合用药可以增加抗癫痫药物的疗效，提高癫痫的控制率。
但联合用药也需要患者长期监测，以免出现不良反应。
2.3 个体化治疗不同患者对药物的反应存在差异，因此，应该根据每个患者的具体情况进行个体化治疗。
可以从患者的年龄、性别、体重等因素入手，结合药物的代谢特点和副作用，选择最合适的治疗方案。
三、安全性监测在用药疗效评估与调整的过程中，必须要进行安全性监测，以确保患者的用药安全。
抗癫痫药物临床试验的有效性和安全性评价
伦理审查的监管和管理
伦理审查的监管机构：国家食品药品监督管理总局、国家卫生健康委员会等
伦理审查的管理制度：伦理审查委员会负责制定伦理审查标准和程序，对临床试验进行审 查和监督
伦理审查的流程：临床试验申请、伦理审查委员会审查、试验批准、试验实施、试验结果 报告等
伦理审查的监管措施：对违反伦理规定的行为进行处罚，包括撤销试验批准、暂停或终止 试验等
安全性评价结果
受试者人数：共招募了100名癫痫患者参与试验
试验周期：为期6个月
安全性指标：监测不良事件、生命体征、实验室指标等 结果：所有患者均未出现严重不良事件，生命体征稳定，实验室指标未见 异常
抗癫痫药物临床试验的伦理审查
伦理审查的目的和意义
确保受试者的权 益和安全
促进科学研究的 健康发展
试验实施监管：确保试验按照 方案和法规要求进行
数据监测与报告：对试验数据 进行实时监测，及时报告不良 事件和严重不良事件
临床试验的数据监管和报告要求
临床试验数据监管的目的：确保数据的真实性、准确性和完整性，保障受试者的权益和安全。
数据监管的环节：试验设计、数据采集、数据核查和监查、统计分析、结果报告等。
量等方面。
通过对抗癫痫 药物临床试验 数据的分析， 可以评估药物 对患者的疗效
和安全性。
评价结果可以 为医生提供参 考，帮助医生 选择最适合患 者的抗癫痫药
物。
评价结果还可 以为药物研发 提供数据支持， 促进抗癫痫药 物的研发进程。
抗癫痫药物临床试验的安全性评价
评价方法
安全性评价的指标：包括不良反应的发生率、严重程度、持续时间等 安全性评价的方法：包括量表评价、专家评估、患者自评等 安全性评价的流程：包括试验前评估、试验中监测、试验后随访等
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发布日期20051108
栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题抗癫痫药物临床试验的有效性和安全性评价
作者赵建中
部门
正文内容
审评四部八室赵建中
摘要：本文主要就抗癫痫药物临床试验有效性、安全性和统计分析中需要特别关注的一些问题进行讨论。
关键词：癫痫临床试验药物治疗
1.介绍
世界范围内有超过5000万的成人和儿童罹患有癫痫。
两个发病率高峰是儿童和65岁以上的老年人。
癫痫在整个人群的流行性评估为4－8/1000。
抗癫痫药物是主要的治疗方式。
大约新诊断病人的60％单药治疗能够控制发作。
估计大约40％的病人控制不满意，而且还有25％经受着显著的不良反应。
近来已有开发了新药用以改善标准治疗的利益/风险比。
最近的所有新药，都在加药试验中
进行了研究。
一般而言，20－40％的病人与基线相比获得50％或者更高的发作频率的减
少。
在这些研究中，很少的病人获得了完全控制，完全控制是药物治疗最终的目标。
有些
新药已经获得批准进行单药治疗。
尽管有些新药比老药耐受性更好，但是没有一个在单药治疗的试验中比对照药显示出更好的疗效。
由于癫痫病的临床特点和对治疗反应的差异，抗癫痫病新药的临床试验中安全性和有效性的评价也有其特点。
2. 有效性评价
2.1有效性评价首先要基于癫痫发作频率
在加药治疗，评价癫痫发作频率的时间间期应该提前确定（例如，每4周的癫痫发作次数）。
应在方案中特别关注两个重要的指标：一个是主要研究终点，应该把数据分为有反应者和无反应者，有反应者是指癫痫发作频率降低，并且降低的百分率达到有效的标准；另一个指标应该是一些反映癫痫发作频率实际变化的参数。
这些主要指标和次要指标应该能够进行全面的治疗后发作频率变化分布的观察。
另外，应该评价癫痫可能的加重（例如，加重25％或者更多）。
－－单药治疗
1)在新诊断病人，主要有效性指标应该是基于癫痫控制至少6个月的病人的比例（不包括剂量增加期）。
试验的周期至少1年，以便评价安全性和疗效的维持时间。
2)在转换为单药治疗的试验，保持治疗的时间是一个可以接受的主要指标。
－－次要有效性指标可以是：
1）在加药试验：癫痫病人发作控制的比例是一个非常重要指标；有反应者的分布情况也要评价（发作减少小于50％，50％到75％，大于75％）。
2）治疗保持时间，记录疗效失败和不能耐受的时间，以评价药物的整体临床效果。
已有的评价疗效消失的标准可以由研究者进行修改。
3）发作严重程度，包括癫痫发作持续时间，有无前驱症状，意识的丧失，摔倒，受伤，发作后混沌状态，或者神经集中不能。
4）基于药物血浆浓度测定的剂量/有效性研究。
5）测量社会和工作能力的量表。
6）还有一个次要终点可以是一个混合量表，发作频率、发作类型、不良事件等以评分的方式被评估和表达。
所有的量表应该是有效的、合法的，被证明了的。
2．2评价有效性的其他方法
癫痫临床发作的计数是描述癫痫病的一个主要形式，也是判断疗效的主要指标。
一般癫痫发作计数由病人和/或看护者进行。
在那些发作非常频繁的病人（癫痫失神小发作），建议开发更多精确定量的癫痫发作频率计数工具，例如定量脑电图和遥测视频/脑电图。
3．安全性评价
3．1一般考虑
确定的不良事件需要明确与治疗周期、剂量、恢复期、年龄以及其它相关指标的关系。
必需尽可能完全彻底地评价不良事件特质的和剂量依赖的特点。
临床试验期间发生的所有不良事件应该全部记录下来，严重不良事件（包括死亡）和不良事件导致的脱落要进行单独的分析。
任何关于意外过量和服药自杀的临床特点和治疗方法的可以获得的信息都应该提供。
还应做一些特殊的努力，评价根据药物药效学特点、作用机制和作用的受体分类的潜在的不良反应。
任何其它药物引起的肝脏、血液和皮肤的变化等都应该仔细观察并详细记录。
至于抗癫痫药物，应该特别注意代谢和内分泌功能，和以下可能的不良事件：
3．1．1神经系统不良事件
应特别关注神经病学不良事件的发生和恶化（包括认知功能，思维过程，记忆功能，行为和情感反应，步态，语言，协调，眼震或者呆滞）。
类似地，也要特别注意记录新药逐渐减量后癫痫症状的反弹和/或行为的变化。
视觉功能，包括视野缺损，应进行临床观察。
如果这方面出现了预期的问题，有必要通过使用足够的眼科学检查程序进行系统的视觉功能研究。
3．1．2癫痫发作加重
随着认识的深入，现在已经知道抗癫痫药物可能有时会加重癫痫，并且这种可能发生的情况应该在临床试验的设计中加以考虑。
这种疾病的恶化可以包括癫痫发作频率增加，有时是特殊癫痫类型（失神小发作，或者阵挛发作），或者出现新的癫痫类型的表现。
应该努力鉴别加重的原因、机制，例如：药物选择不合适；环境的自然波动；药物过量或着非过量的中毒；合并用药的调整。
当这些情况不能解释病情加重的原因时，可能就是抗癫痫药物引起的病情加重。
这种恶化病情的潜在可能性应该尽可能在新药开发的早期研究清楚。
3．1．3 精神病学不良事件
行为和/精神病学不良事件的记录其术语应该是清楚的和一致的。
应特别关注认知下降、精神病或抑郁症状的发生。
这方面的特别声明应该基于合适的研究。
3．2长期安全性
生产商和研究者可以认真仔细地并可不考虑任何法律责任地在产品上市后继续进行这一类新药的研究，以便观察不常见的反应，长期的不良反应，经过长期和/或非预期的相互作用在治疗效应上的变化，癫痫发作的可能加重，孕期妇女服用试验药物的信息。
总的临床经验必需包括这样的数据，基于一个大型的并有代表性的病人人群。
4．统计学分析
ICH-E9有关临床试验统计学原则可作为参考。
有效性分析应该基于这样一个间期，无论在试验药或者安慰剂都建立起一个固定剂量。
由于癫痫发作频率的分布可能严重不均衡，应该仔细考虑对照药物和主要终点分析的选择。
已知干扰试验结果的因素例如癫痫发作类型，基线发作频率，癫痫严重程度，癫痫综合症等，在主要分析中都要考虑进去。
合并使用的抗癫痫药物应该简化，其潜在的有效性也应该进行讨论。
发作频率低的癫痫类型，个体化的研究不可能有足够的效能检测出真实的疗效。
在这些种类癫痫的疗效可以通过对个体研究的meta-分析。
meta-分析中所汇集的这些个体研究在试验设计上应该是相似的，并且在产品开发的计划中就包含进行meta-分析的计划。
（本文为EMEA《抗癫痫药物临床研究指导原则》节选）。