抗凝血小板血栓

REFERENCE
抗凝药物分类
1．间接凝血酶和Xa因子抑制剂 肝素、低分子肝素，安卓（间接） 2．直接凝血酶（IIa因子）抑制剂 水蛭素及其衍生物（比伐卢定），达比加群 ，阿加曲班 3 . 维生素 K依赖性抗凝剂 主要为香豆素类，如华法林 (口服抗凝剂) 4. Xa因子抑制剂 拜瑞妥（ 利伐沙班, 直接）
磺达肝癸钠属于间接Xa因子抑制剂，也是通过与 抗凝血酶结合发挥作用的
普通肝素
平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性
低分子肝素 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性
磺达肝癸钠 分子量1728d 只有抗Xa活性
ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175
5-10天后发生，发生率 3-5%。具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT 肝素的局限性 (3) 的潜在可能。
低分子肝素的特点
普通肝素和低分子肝素的差异
低分子肝素的优势
结合靶点 蛋白 巨噬细胞 血小板 生物学效应 抗凝效应预测性更高 通过肾脏机制清除 受PF4影响小，肝素依 赖性抗体发生率较低 临床意义 无需监测抗凝效应 血浆半寿期较长，皮下 注射 每日1-2次 HIT发生率较低
其他释放的物质
组织型纤溶酶原激活剂(t-PA) 纤溶酶原激活剂的抑制剂(PAI-1) 血小板激活因子(PAF) V因子
血栓组成与形成机制
血栓的形成
凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带
血小板 激活 血小板 聚集
ADP
胶原
TXA2
凝血酶IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
组织 因子
凝血 瀑布


聚集受体

激动剂受体



凝血酶受体
5-羟色胺(5-HT) 受体 TXA2 受体 肾上腺素受体 花生四烯酸受体
血小板生理

粘附
GPIb/IX----vWF----胶原

聚集
GPIIb/IIIa---纤维蛋白原---GPIIb/IIIa

释放
-颗粒和致密颗粒内活性物质

合成
GPIIb-IIIa
致密颗粒
血小板
颗粒
GPIb-IX
VWF
胶原
血小板的粘附与聚集
血管壁 血小板 血小板 GpIIb/IIIa 受体拮抗剂
GpIIb/IIIa 纤维蛋白原 血小板聚集 Ib 受体
Ib Ib Ib Ib
损伤部位
血小板黏附
血小板表面的受体

粘附受体

GPIb/IX------vWF 受体 GPIa/IIa------胶原受体 GPIV、GPVI ----胶原受体 GPIIb/IIIa------纤维蛋白原等受体 二磷酸腺苷(ADP) 受体
肝素的作用机制及特点
肝素与凝血因子的作用
AT-III结合
催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、Ⅺa 和 XIIa 。只有 1/3肝素分子产生（只有含有特殊戊糖结构的肝素才能与AT-III结合）。
促进内皮细胞释放TFPI
灭活 组织因子+VIIa复合物
肝素辅助因子II
直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素
成骨细胞
破骨细胞活化减低
骨质减少发生率较低
抗XA/IIA比值的意义
作用机理
肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变
Acivity(U/mg)
200
Anti-Xa activity
100
.
MW
.
Anti-IIa activity
.
20,000
0
5,000
10,000
15,000
HEPARIN MECHANISMS
血栓素2
（TXA2）
血小板的释放

颗粒

P-选择素 -血栓球蛋白（-TG）


血小板第4因子（PF4）
血小板源生长因子（PDGF）等 粘附蛋白（共同的RGD 序列，如vWF） 5-羟色胺（5-HT） 二磷酸腺苷（ADP） Ca2+

致密颗粒

血小板的释放
合成的物质
TXA2
出血和止血
血小板血栓形成
生理促栓抗栓平衡
血栓形成
血栓溶解
凝血
抗凝
纤溶
抗纤溶
溶

防止自发性出血 局部形成血凝块避免血液从破口丢失
修复后定点清除血凝块保持循环血液正常流动
初级止血过程
•血管内皮细胞损伤
——暴露胶原、组织因子、vWF因子
•血小板粘附：通过GPIb-IX受体连接vWF因子粘附胶原
肝素的局限性(2)
物理学局限性
—— 对于与血小板或凝血酶原酶复合物结合的 Xa 因子不起作用

——无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合IIa

生物学局限性 —— 骨质减少症：是由于肝素与成骨细胞结合，导致破骨细
胞激活所致
——肝素诱导的血小板减少症：是由于肝素与血小板4因子
(PF4)结合形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应.多在应用肝素
THROMBUS
凝血酶原II
• Thrombin is a critical mediator in coagulation • Elicits multiple responses in platelets
动静脉血栓的构成
动脉 静脉
Fibrin
RBCs
Platelets
Fibrin
RBCs
Platelets
血栓的形成
延展
纤维蛋白原
IXa X VIIIa 激活的 血小板 Va Xa II
IIa
纤维蛋白
Assembled complexes continue cascade on surface of activated platelets Conversion of prothrombin to thrombin Conversion of fibrinogen to fibrin Clot stabilization
凝血酶IIa
Endothelium
Tissue Factor complexes with Factor VIIa formed at the site of tissue injury Activates Factor X and Factor IX Generates small amounts of thrombin
凝血与抗凝系统
内源性凝血系统 外源性凝血系统
XIIa 抗凝血酶III XIa
VIIa - III 组织因子途径抑制物
IXa
VIIIa 蛋白C/蛋白S Va
Xa
IIa
纤维蛋白
纤维蛋白原
肝素的局限性(1)
药代动力学局限性
——与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合， 使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测APTT
•血小板激活：释放多种因子，促进血小板聚集
•血小板聚集：通过GPIIb-IIIa受体连接纤维蛋白原再连
•形成白色血栓——血小板血栓
接成网
血小板的粘附、激活和聚集
血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活 血小板聚集 形成血栓
血小板血栓 血小板粘附到内 皮下 血小板
内皮细胞 内皮下
血小板的超微结构
白血栓
RBCs, red blood cells.
红血栓
凝血与抗凝系统
凝血与抗凝系统
内源性凝血系统 外源性凝血系统
XIIa 抗凝血酶III XIa
VIIa - III 组织因子途径抑制物
IXa
VIIIa 蛋白C/蛋白S Va
wenku.baidu.comXa
IIa
纤维蛋白
纤维蛋白原
血栓的形成
启动
IX VIIa TF IXa II X Xa
比伐卢定——直接IIA因子抑制剂
TF/VIIa
X VIIIa
Xa II 比伐卢定 纤维蛋白原 IIa IXa
IX
Va
纤维蛋白
利伐沙班—直接XA因子抑制剂
TF/VIIa
X VIIIa
利伐沙班 Rivaroxaban Xa II IIa 纤维蛋白原 IXa
IX
Va
纤维蛋白
血栓的形成
瀑布放大
IX
XI XIa
VIII
VIIIa 激活的 血小板
IXa
凝血酶IIa
V Va
Thrombin activates platelets Thrombin stimulates its own production: activates Factors V, VIII Coagulation Factors assemble on surface of activated platelet (VIIIa, Va, IXa)