当代有机药物合成关环和开环
有机合成方法学环化反应
有机合成方法学环化反应有机合成方法学是有机化学中的重要分支，主要研究如何有效地合成有机分子，以满足人类对化学品的需求。
在有机合成中，环化反应是一类常用且重要的反应，它可以将直链分子合成为环状分子，或者在已有环状结构上进行进一步的环化。
一、环化反应的定义环化反应是将分子中的直链结构转化为环状结构的化学反应。
环化反应可以在不同的条件下进行，如加热、光照、催化剂存在等。
根据反应类型的不同，环化反应可以分为碳－碳键形成的环化反应和碳－杂原子键形成的环化反应。
二、碳－碳键形成的环化反应1. Diels-Alder 反应Diels-Alder 反应是一种重要的环化反应，它可以将二烯与烯丙基化合物通过一个环加成反应合成出环状化合物。
这个反应常用于合成大环化合物和复杂天然产物。
2. 化学诱导的双键内运动反应化学诱导的双键内运动反应是一类通过双键内的旋转、迁移和扭转等运动实现环化的反应。
这类反应可以通过光照或者催化剂的存在加速反应速度。
3. 金属催化的碳－碳键形成反应金属催化的碳－碳键形成反应是一类以金属催化剂为催化剂，通过金属与碳原子之间的配位来促进碳－碳键形成的反应。
这类反应通常能够实现选择性高、反应底物广泛的特点。
三、碳－杂原子键形成的环化反应1. 氧杂原子环化反应氧杂原子环化反应是一类以氧原子为杂原子，实现碳－氧键形成的环化反应。
这类反应多用于合成含氧杂环化合物，如环醚、环酮等。
2. 氮杂原子环化反应氮杂原子环化反应是一类以氮原子为杂原子，实现碳－氮键形成的环化反应。
这类反应常用于合成含氮杂环化合物，如吡咯、噻吩等。
3. 硫杂原子环化反应硫杂原子环化反应是一类以硫原子为杂原子，实现碳－硫键形成的环化反应。
这类反应常用于合成含硫杂环化合物，如噻吩、噻唑等。
四、环化反应在有机合成中的应用环化反应在有机合成中具有广泛的应用价值，可以用于构建复杂的有机分子骨架，合成天然产物和药物等。
比如，利用环化反应可以高效地合成多糖类抗生素链霉素；又如，通过金属催化的环化反应可以构建二氢吲哚类化合物，用于药物的合成。
新型药物的合成与评价
新型药物的合成与评价随着科学技术的不断进步，新型药物的合成与评价成为了医药领域的热门话题。
本文将介绍新型药物的合成方法以及评价标准，并探讨其在治疗疾病中的应用前景。
一、新型药物的合成方法新型药物的合成是通过化学手段将具有生理活性的化合物合成为药物分子的过程。
近年来，随着化学合成技术的发展，人们能够创造出更多具有疗效的新化合物。
1.1 有机合成法有机合成法是目前最常用的方法之一。
它通过有机化学反应，将简单的化合物转变为具有特定结构和性质的复杂化合物。
例如，活性酮类药物的合成常常通过酮化反应、亲核加成反应等实现。
1.2 缩合反应法缩合反应法是将两个或多个分子结合成一个新的分子的方法。
这种方法广泛应用于合成肽类药物和含有环结构的芳香化合物等。
通过将不同的化合物缩合，可以形成更复杂的化合物。
1.3 酶催化合成法酶催化合成法是利用酶作为催化剂，在温和的条件下合成药物分子。
相比于传统的化学合成方法，酶催化合成法具有高效、选择性好的特点。
这种方法在合成抗生素等药物中得到了广泛应用。
二、新型药物的评价标准对新型药物进行评价是确保其安全性和有效性的关键环节。
评价指标主要包括生物活性、毒理学、代谢动力学等方面。
2.1 生物活性评价生物活性评价是评价药物分子与靶标相互作用的能力。
通过体内和体外的实验手段，确定药物对靶点的亲和力以及对疾病的治疗效果。
生物活性评价可以帮助筛选出具有潜在药理活性的化合物。
2.2 毒理学评价毒理学评价是评估药物对人体和环境的毒性。
通过实验观察药物对生物体的损害程度，判断其安全性。
毒理学评价有助于对药物的潜在风险进行预测，为药物研发提供参考。
2.3 代谢动力学评价代谢动力学评价是评估药物在体内的代谢过程。
了解药物的代谢途径、代谢产物以及代谢酶的活性水平，有助于预测药物在人体内的药效和药物代谢产物的毒性。
三、新型药物的应用前景新型药物的合成与评价为疾病的治疗提供了更多的选择。
不仅可以有效缓解传统治疗方法的痛苦，还可以针对一些疾病的难点进行精确治疗。
现代有机合成第4章
第四章 潜在官能团
现代有机合成化学
第四章 潜在官能团
近年来,关于烯烃的反应层出不穷,其中一个代表性的反应称为RCM (Ring Closi ng Metathesis) 反应.这一反应利用催化量的Ru络合物即可完成关环,因此分子 内如果存在两个烯烃单元,就可以经RCM反应转化为一个环状化合物.这样,如 果我们将前体中的两个烯烃单元作为潜在基团,那么RCM反应就是一种展示方 式,而生成的环状产物就是目标.这类反应在许多敏感的底物上应用越来越多.
第四章 潜在官能团
复杂分子合成中,多官能团分子反应时如果存在反应活性重叠,将 出现给定的试剂不能按计划只进攻某一部位或官能团的情况.为解决 这一问题,通常采纳三种策略:
①选择性反应. ②可逆性去活化.包括保护(protecting)、堵塞(blocking)和掩蔽(mas king). ③潜在官能团(latent functionality). 我们在前面已经讨论了第一和第二种策略.当前两者都达不到效果 时,更多的会使用第三种方式,即潜在官能团方法.本章我们将就此作 一些论,潜在官能团是一条完全不同的途径,这一名词最初是由Ledni
上述选择性氧化苯环作为潜在官能团的展示反应显然是十分出色的,但是使用 还原方法使苯酚醚去芳香化则更具有普遍意义.
1944年Birch发现苯酚醚在液氨中并在质子供体如醇或铵盐的存在下可以被碱 金属,最好为金属锂还原为非共轭的1-烷氧基-1,4-环己二烯.由这一化合物可以转 化为许多合成的中间体,从而使苯酚醚广泛用于天然产物的合成,特别是含六员 环化合物的全合成.如甾体的A、B和D环都曾以苯酚醚为前体而获得.
t-BuOK在t-BuOH中 70℃,2h,86%
烯丙基醇就氧化态而论相当于1,3-二醇,它们的烯醇醚可以通过加热引发Σ (3, 3)Claisen重排[18]转化为 γ,β-不饱和羰基化合物,视羰基α-位碳原子上的取代基情况 可得不同氧化态的不饱和羰基化合物.
当代有机药物合成关环与开环
: 1β-甲基碳青霉烯双环母核
• 1β-甲基碳青霉烯类抗生素不仅抗菌谱广, 抗菌活 性强, 且对肾脱氢肽酶-1 稳定。
构建方法
分子内卡宾插入环合法
Dieckmann反应法
步骤短 , 收率高 , 适于制备
分子内卡宾插入反应环合法
• 1 在碱性过氧过氢作用下, 得到羧酸6。此反应可用一水合 氢氧化锂, 反应温和, 收率有所提高。以羰基二咪唑活化6 的羧基, 再在乙腈中与丙二酸单对硝基苄酯镁盐于60℃反 应18h 得到7, 收率72%。也可改用氯甲酸乙酯, 在三乙胺 作用下, 先与6 形成二羰基化合物再用咪唑取代的方法进 行活化, 只需在65℃反应4h, 即可完成, 收率提高到84%。
• 7.1 通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化 • 7.2 环加成反应 • 7.3 电环化闭环 • 7.4 开环 • 7.5 实例
1 通过亲电试剂和亲核试剂相
互作用的分子内环化
• 1.1 引言 • 成环反应 分为以下三类： • 第一类 是以分子间反应形式的各种分子内
的变型反应，无疑这也是最大一类。在这 些过程中，n个原子组成的链环化成为员环。 • 第二类 是发生在分子间的，常常是涉及两 个不同的分子之间同时形成两个化学键。 这种过程通常称为环加成反应，如反应 () 。 • 第三类 包含电环化反应，它是发生在分子 内的反应而与那些环加成反应在机理方面 具有相互联系。
4
• 键可以通过碳亲电试剂与氮亲核试剂(是胺离子而 不是酰胺离子)相互作用而形成。硝化和亚硝化涉 及到亲电氮物种[分别为2+和 (或) ]在亲核碳原子 上的反应。
5
• 键的形成常常涉及到亲核的磷试剂与亲电碳物种， 在磷卤化物的反应中，P是作为亲电组分
• 如与有机金属试剂反应时 。
化学反应中的环化反应机理解析
化学反应中的环化反应机理解析化学反应是物质之间发生变化的过程，其中一种常见的反应类型是环化反应。
环化反应是指分子内部的化学键发生变化，形成一个环状结构。
本文将对环化反应的机理进行解析。
1. 环化反应的定义和特点环化反应是指分子内部的化学键发生改变，形成一个环状结构的化学反应。
环化反应具有以下特点：首先，环化反应是一个分子内部的反应，其中的原子通过断裂和重新形成化学键，使分子重新排列形成环状结构。
其次，环化反应中的化学键可以是碳-碳键、碳-氧键、碳-氮键等。
不同的键的环化反应机理有所不同。
最后，环化反应会发生在合适的条件下，如适当的温度、反应物浓度、反应物配比等。
2. 环化反应的机理解析环化反应的机理可以分为几个步骤：首先，环化反应中的起始物质（反应物）会发生断裂，形成反应中间体。
这一步骤通常被称为起始反应。
其次，反应中间体会发生一系列的重排、脱水、加氢等反应步骤，最终形成环状结构。
这一步骤通常被称为环形化反应。
最后，环化反应生成的环状产物可以进一步发生其他反应，如开环反应，重新生成起始物质。
3. 环化反应的具体例子与机理解析例子1：苯环化反应苯是一个六元环芳烃，其环化反应例如硝基苯转化为苯的反应机理如下：首先，硝基苯通过加热和浓硫酸作用发生硝基离子的产生，硝基离子脱去一个氢离子后生成亲电子（电子亲和性较大）的苯环体。
其次，亲电子的苯环体与亲核物质如水进行亲核取代反应，生成亲核取代产物。
最后，亲核取代产物通过失去质子，即去质子化，还原成苯环。
例子2：胺的环化反应胺是一类含有氮原子的有机化合物，也可以发生环化反应。
例如恩格勒-樟脑化法，其中异丙基胺经过热处理转化为樟脑，反应机理如下：首先，异丙基胺通过加热发生分子内酰胺复位，生成一种含氮的环中间体。
其次，环中间体通过两步接连进行亲核取代反应，形成噁唑环。
最后，噁唑环发生酰胺复位后脱去一分子甲酸，形成樟脑结构。
4. 环化反应的应用环化反应在有机合成领域具有重要的应用价值。
现代合成技术在农药研发中的运用
现代合成技术在农药研发中的运用现代合成技术在农药研发中的运用随着人口的增长和农业需求的增加，农作物保护和病虫害防治成为了现代农业的一项重要任务。
农药作为一种重要的农业生产工具，其研发和应用对于保证粮食安全和农产品质量至关重要。
近年来，随着合成技术的不断发展和进步，现代合成技术在农药研发中的应用取得了巨大的突破。
现代合成技术，特指通过人工合成或改进自然合成过程的化学方法，是农药研发的重要手段之一。
它通过分子设计和合成化学方法，能够合成出具有高活性和高选择性的农药分子，从而提高农药的效果和效率。
现代合成技术在农药研发中的运用主要体现在以下几个方面。
首先，现代合成技术能够合成出更高效的农药分子。
传统的农药合成方法往往效率低下，且合成步骤繁琐。
而现代合成技术通过合成方法的改进和优化，可以大幅度提高农药的合成效率。
例如，传统方法合成一个农药分子可能需要数十个步骤，而现代合成方法可以将步骤减少到数步甚至几步，从而节约了时间和成本。
通过合成技术的改进，可以合成出更高效的农药分子，提高农药的防治效果和使用效率。
其次，现代合成技术能够提高农药的选择性和环境友好性。
农药的选择性指的是农药对害虫或杂草具有选择性杀灭作用而对农作物或非目标生物具有较低的毒害作用。
传统农药合成方法往往缺乏选择性，会对周围环境和生物造成较大的损害。
而现代合成技术可以通过分子设计和合成化学方法，合成出更具选择性的农药分子。
通过合成技术的优化，可以提高农药的选择性，减少对农作物和非目标生物的毒害作用，从而保护生态环境的安全。
再次，现代合成技术能够提高农药的持效性和稳定性。
传统农药合成方法往往不能合成出具有长效和稳定性的农药分子，导致农药在实际应用中的持效时间较短。
而现代合成技术可以通过改进农药分子的化学结构，增强农药的持效性和稳定性。
通过合成技术的改进，可以使农药在环境中的降解速度减慢，从而提高农药的持效时间。
同时，现代合成技术还可以合成出具有较高稳定性的农药分子，提高农药对外界条件的稳定性和适应性。
当代天然产物开发及进展
当代天然产物开发及进展天然产物是指存在于自然界中的有机物质，如植物、动物、微生物等所产生的物质。
这些天然产物具有多样的结构和功能，广泛应用于药物、化妆品、食品、农药等领域。
近年来，随着对天然产物研究的不断深入，天然产物开发与应用逐渐成为热门话题。
天然产物开发的目标是发现具有重要生物活性的化合物，并将其应用于医药、农业等领域以满足人类的需求。
医药领域是天然产物开发的重要应用方向之一。
许多重要的药物都源于天然产物，如阿司匹林、奎宁等。
目前，对天然产物的研究主要集中在以下几个方面：对天然产物的活性成分进行研究和开发。
通过对植物、动物、微生物等天然产物进行分离、提取和纯化，获得天然产物中的活性成分，并进一步对其进行结构鉴定和生物活性评价，为新药物的研发提供重要的基础。
对天然产物的合成进行研究和开发。
天然产物通常存在于自然界中的含量较低，且难以通过传统的提取和纯化方法获得足够的量用于研究和开发。
研究人员通过化学合成的方法合成具有天然产物活性的化合物，以满足研究和应用的需求。
探索天然产物的生物合成途径。
天然产物的合成通常涉及多个酶的催化反应和基因调控，了解其合成途径有助于揭示其产生机制，并为实现生物合成提供重要的理论基础。
利用生物技术手段对天然产物进行改良和优化。
通过基因工程和代谢工程等手段，可以增加天然产物的产量和活性，提高天然产物的稳定性和耐受性，使其更适用于工业化生产和应用。
随着对天然产物开发研究的不断深入，人们对其应用的范围也在不断扩大。
目前，天然产物已广泛应用于药物、化妆品、食品、农药等领域。
以医药领域为例，利用天然产物开发的药物已取得了显著的疗效，如新一代抗肿瘤药物紫杉醇等。
天然产物还被用于化妆品和食品添加剂的生产中，为相关行业提供了更多的选择。
天然产物开发和应用也面临一些挑战。
天然产物的提取和纯化过程比较复杂，成本较高。
天然产物的结构复杂多样，因此对其进行结构鉴定和活性评价较为困难。
由于资源的过度开发和环境的破坏，一些天然产物的来源正在逐渐减少，对其开发和应用提出了新的要求。
化学合成新药物的前沿技术
化学合成新药物的前沿技术药物合成是化学合成的一种重要应用，它可通过化学手段合成各种新的化合物和药物，这些化合物和药物都具有特定的生物活性和临床价值。
目前，随着科技水平不断提升，新药物研究和药物合成技术也得到了很大进展。
1. 合成荧光探针荧光探针是一类荧光染料，它可以通过吸收、发射和散射光线来检测环境中的各种细胞和化合物。
研究人员发现，通过荧光探针的技术还可以达到在特定位置定量检测不同成分药物的目的。
荧光探针的精确定位和观测，为药物精准治疗提供了新思路和方法。
2. 新型连酰胺类抗生素研究抗生素是临床治疗中最常用的药物之一，但目前已知的抗生素种类和疗效有一定的局限性。
新型连酰胺类抗生素是一类新的抗生素，具有治疗耐多药菌感染的优势。
此类抗生素的合成涉及到药物中含氮芳香链环裂合成、C-H官能团选择性氧化及硝基呋喃合成等多个关键反应步骤。
近年来，研究者们在新的反应性基团引入等方面取得了很大突破，将有望开发出更多的新型连酰胺类抗生素。
3. 针对慢性疼痛的药物研究慢性疼痛是很多慢性疾病的主要症状之一，其抑制可显著缓解患者的痛苦。
同时，由于慢性疼痛发生机制的复杂性，研究和开发治疗慢性疼痛的药物也是十分的具有挑战性。
目前，研究人员针对慢性疼痛的药物研究主要集中在研究神经递质等生物学基础和慢性疼痛发生机制上。
同时，利用分子模拟等技术剖析慢性疼痛药物和蛋白质之间的作用机理，有助于加速新型药物研发并提高疗效。
4. 新型化合物的筛选与鉴定药物合成需要大量的时间和成本，其环节较为繁琐。
为了提高药物合成的效率，研究人员提出了一系列新型化合物的筛选和鉴定方法，其中包括计算机模拟筛选方法和化学高通量筛选方法。
这些方法不仅可以缩短合成药物的时间，并且可以显著减轻实验难度，使合成药物的研究效率更高、更快。
总的来说，随着技术的不断发展，新药物合成技术也不断地得到了进展，临床人员可以通过这些技术制造出更为安全、有效和快捷的药物，这些药物可以有效地治疗患者的疾病，并提高临床治疗的整体效果。
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Summary-3
• C-S键可以通过亲电的碳原子物种和含硫原子的 亲核试剂(HS-或RS-)反应而得；然而，硫的三氧 化物(正如在磺化反应中)和磺酰氯是亲电试剂， 可以和亲电的碳反应。碳-硒键可通过涉及亲电试 剂和亲核硒试剂的反应来形成。
Summary-4
• C-N键可以通过碳亲电试剂与氮亲核试剂(是胺离 子而不是酰胺离子)相互作用而形成。硝化和亚硝 化涉及到亲电氮物种[分别为NO2+和NO+ (或RN=O) ]在亲核碳原子上的反应。
O
O
NaOC2H5
O O
N
O
O N
(62%)
Example: 洛索洛芬钠 (Sodium Loxoprofen) 的中间体的合成
O
C O O E t N aO E t
C O O E t
C O O E t D ickm ann缩 合
Side product analysis: Claisen condensation.
分子内 Dieckmann 环合法
• 1 在低温(-60℃)、强碱(NaN(TMS)2) 作用下与溴乙酸烯丙 酯反应转化成烯丙酯10, 反应后, 加入10%柠檬酸溶液中和 (放热迅速, 升温快, 产物易被破坏), 可改用磷酸盐缓冲液和 乙酸乙酯进行缓解处理, 反应温和, 收率96%。再在强碱(N aN(TMS)2) 的作用下, 进行分子内Dieckmann环合反应, 经 二苯磷酰氯对羰基活化, 一步即可得到双环母核的烯醇磷酸 酯产物11, 收率80% 。
无疑这也是最大一类。在这些过程中，n个原子组成的链 环化成为n-员环。 • 第二类 是发生在分子间的，常常是涉及两个不同的分子 之间同时形成两个化学键。这种过程通常称为环加成反应， 如D-A反应 (Diels-Alder) 。 • 第三类 包含电环化反应，它是发生在分子内的反应而与 那些环加成反应在机理方面具有相互联系。
• 开环反应 在合成上较少使用，在某些特殊情况很有价值。
烷基化反应
H OTs +
H OTs
OO
O
O
2 NaOC2H5
H O
H
O
OO
(75%)
酰基化反应
O O
O O
3
NaOC2H5
O O
O 4
(81%)
与克莱森酰基化反应等同的分子内反应称为 迪克曼反应(Dieckmann reaction)
O
O
N
Summary-5
• C-P键的形成常常涉及到亲核的磷试剂与亲电碳 物种，在磷卤化物的反应中，P是作为亲电组分
– 如与有机金属试剂反应时 。
Chapter 6 Ring closure and opening
Ge Meng School of Pharmacy Xi’an Jiaotong University
辅助侧链螺酮的制备
• 螺[ 2,3-二氢-4H-1, 3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮 (3) 可用水杨酰胺与环己酮缩合而得。方法采用立 体选择性的Reformasky 反应合成1, 用锌粉为催 化剂, 操作简便, 收率高。
Example:重要中间体3-奎宁环酮 (3-Quinuclidone)
2013,12,01
Topics
• 7.1 通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化 • 7.2 环加成反应 • 7.3 电环化闭环 • 7.4 开环 • 7.5 实例
1 通过亲电试剂和亲核试剂相 互作用的分子内环化
• 1.1 引言
• 成环反应 分为以下三类： • 第一类 是以分子间反应形式的各种分子内的变型反应，
Cevimeline
Azasetron
Sequifenadine Mequitazine
• 3-奎宁环酮是西维美林、盐酸阿扎司琼、美喹他 嗪及司奎那定等上述药物的重要中间体。
Synthesis of 3-quinuclidone
• 4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化、与溴乙 酸乙酯进行N-烷基化反应制得1-乙氧甲酰基甲基 哌啶-4-甲酸乙酯，再经Dieckmann反应得3-奎宁 环酮，总收率约70％。
Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢 -1H-1-苯并氮的合成
• 非肽类选择性 V2 受体拮抗剂：托伐普坦 (Tolvaptan) 的 关键中间体（2009，FDA）
• 治疗由充血性心衰(CHF)、肝硬化及抗利尿激素分泌不足
综合征所致高容性或等容性低钠血症。
Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢 -1H-1-苯并氮的合成
Review of Chapter 6
Summary-1
• 形成C-X或可通过亲电的碳原子物种，如碳正离 子，和卤离子反应，或可通过亲核的碳与正电荷 的卤素物种或卤素自由基反应。
Summary-2
• C-O键常常是通过亲电碳物种和氧亲核试剂反应 而形成，后者或是阴离子(如RO-)或不带电荷(如 H2O)。
Example: 1β-甲基碳青霉烯双环母核
• 1β-甲基碳青霉烯类抗生素不仅抗菌谱广, 抗菌活 性强, 且对肾脱氢肽酶-1 稳定。
构建方法
分子内卡宾插入环合法
Dieckmann反应法
步骤短 , 收率高 , 适于制备
分子内卡宾插入反应环合法
• 1 在碱性过氧过氢作用下, 得到羧酸6。此反应可用一水合 氢氧化锂, 反应温和, 收率有所提高。以羰基二咪唑活化6 的羧基, 再在乙腈中与丙二酸单对硝基苄酯镁盐于60℃反 应18h 得到7, 收率72%。也可改用氯甲酸乙酯, 在三乙胺 作用下, 先与6 形成二羰基化合物再用咪唑取代的方法进 行活化, 只需在65℃反应4h, 即可完成, 收率提高到84%。
Example: 3-氨基吡咯烷的合成
• 3-氨基吡咯烷是喹诺酮类抗菌剂中有效的取代基, 其二盐酸盐与3-位氨基乙酸化衍生物都可用于合 成托氟沙星和其它喹诺酮。
３-苄胺基丙酸乙酯
Ｎ-烷基化
Dieckmann环合
Ex类镇痛药芬太尼(Fentanyl)的重要中间 体。以-苯乙胺和丙烯酸甲(乙)酯为原料,经Michael加成、 Dieckmann缩合及酸性水解得N-苯乙基-4-哌啶酮(4),再与 苯胺反应生成亚胺后由四氢锂铝还原(或三乙酰氧基硼氢 化钠或雷尼镍还原氨化) 得到。