溶出度
简要说明崩解时限与溶出度的关系
简要说明崩解时限与溶出度的关系一、引言在药物研发和制造过程中，崩解时限和溶出度是两个重要的指标。
崩解时限是指药片在消化道中完全崩解所需的时间，而溶出度则是指药物从药片中释放出来的程度。
崩解时限和溶出度的关系对于药物的疗效和安全性具有重要影响。
本文将从多个角度探讨崩解时限与溶出度之间的关系。
二、崩解时限与溶出度的定义1.崩解时限：药片在消化道中完全崩解所需的时间。
崩解时限的长短与药片的成分、制备工艺、药物形态等因素相关。
2.溶出度：药物从药片中释放出来的程度。
溶出度的高低与药物的溶解度、药片的制备工艺、药物的物化性质等因素相关。
三、崩解时限与溶出度的关系1. 影响崩解时限的因素崩解时限受到多个因素的影响，主要包括以下几个方面：•药物成分：药物成分的物理化学性质会影响药物的崩解速度。
例如，一些药物具有较高的溶解度和溶解速度，其崩解时限相对较短。
•药片制备工艺：制备工艺中的压片力度、压片速度等参数会影响药片的崩解时限。
压片力度越大、速度越快，药物颗粒间的结合越紧密，崩解时限相对较长。
•药物形态：药片的形状、大小、表面积等因素也会影响崩解时限。
例如，片剂相对于胶囊剂和颗粒剂，其崩解时限相对较长。
2. 影响溶出度的因素溶出度受到多个因素的影响，主要包括以下几个方面：•药物溶解度：药物的溶解度是影响溶出度的关键因素。
溶解度越高，药物从药片中释放出来的速度越快，溶出度越高。
•药片制备工艺：制备工艺中的成型工艺、溶出介质、溶出温度等参数会影响药物的溶出度。
合理的制备工艺可以提高药物的溶出度。
•药物物化性质：药物的晶型、晶粒度、溶解动力学等物化性质也会影响药物的溶出度。
一些物化性质良好的药物，其溶出度相对较高。
3. 崩解时限与溶出度的关系崩解时限与溶出度之间存在一定的关系。
一般情况下，崩解时限较短的药片，其溶出度较高。
这是因为崩解时限较短意味着药片更容易在消化道中崩解，药物从药片中释放出来的速度更快，溶出度相对较高。
溶出度在药品质量评价中的意义
溶出度在药品质量评价中的意义溶出度是指药品在特定溶液中的溶解性能，是评价药品溶解特性和生物利用度的重要指标之一、在药品质量评价中，溶出度具有以下的重要意义。
首先，溶出度可以反映药品的溶解速度和速率。
药品的溶出速度和速率直接影响其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而影响其药效的发挥。
药物需要以溶解态的形式进入生物体内才能发挥作用，因此药品的溶出速度和速率对于其药效的快慢和持续性具有重要影响。
衡量药品的溶出速度和速率，可以帮助评价药品的速效性和持效性，从而指导合理用药。
其次，溶出度可以反映药品的溶解度和溶解能力。
药品的溶解度决定了药物在溶液中形成饱和溶液时的最大浓度，而药物的溶解能力则决定了药物在溶液中的最终浓度。
溶解度和溶解能力直接关系到药物的生物利用度和药效的体现，是评价药品质量的重要指标之一、通过研究和评价药品的溶出度，可以判断药品溶解度和溶解能力的好坏，进而指导药物的剂型设计与优化。
再次，溶出度可以反映药品的稳定性和质量稳定性。
药品的理化性质会影响药物的溶解度和溶出度，而药品的溶解度和溶出度又会受到环境条件（如温度、湿度等）的影响。
因此，通过研究和评价药品的溶出度，可以判断药品在不同环境条件下的稳定性和质量稳定性。
对于药品的稳定性研究，有助于确定药品在不同储存条件下的合理保质期和储存环境，从而保证药品的质量和疗效。
最后，溶出度还可以反映药品的一致性和可比性。
药品的溶出度是一个重复性的指标，在不同的实验条件下，溶出度的测定结果应该具有较好的一致性和可比性。
通过研究和评价药品的溶出度一致性和可比性，可以判断不同批次和不同厂家的药品是否具有相同的溶出性能，从而保证药品的质量一致性和可比性。
综上所述，溶出度在药品质量评价中具有重要的意义，它可以反映药品的溶解速度和速率、溶解度和溶解能力、稳定性和质量稳定性、一致性和可比性。
研究和评价药品的溶出度，有助于保证药品的疗效、安全性和可控性，从而推动药品的合理用药和质量控制。
溶出度
溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。
它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标，对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。
同时，虽然制剂生物利用度的高低最终是依据临床效果来判定的，但多数情况下也与制剂体外溶出行为有关。
通过对试验仪器、溶出介质、转速等的研究建立有效的溶出度试验条件，是固体制剂质量控制研究的重要内容。
，本文介绍如何研究和建立一个有效的溶出度检查方法。
1. 原料药和制剂的相关理化性质在建立溶出度检查方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。
对于原料药，有两方面需要了解，一是药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性。
由于溶出度检查方法要求药物在选择的介质中可以满足漏槽条件的要求，因此，了解不同pH条件下的溶解度对介质的选择有重要意义。
需要注意的是，当通过调节介质组成(如表面活性剂、pH、缓冲液等)以达到漏槽条件时，需注意评估表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳定性的影响。
药物pH—溶解度曲线的测定应在(37±1)℃下进行，测定pH值1.0—7.5的水性介质中药物的溶解度。
pH值测定个数需依据药物的离子化特性来决定，例如，当药物的pka为3—5时，药物的溶解度应在pH=pka，pH=pka+1，pH=pka-1，pH=1和pH=7．5处测定，pH测定个数应可以满足准确绘制pH一溶解度曲线的需要。
每个pH处溶解度数值至少重复测定三次，并根据实验结果的偏差情况适当增加测定次数。
对于制剂，可能影响溶出的重要因素有制剂包衣、硬度、脆碎度、崩解时限、处方中增溶剂情况和其他辅料的影响。
辅料有时会影响药物的吸收速度与程度，如大剂量表面活性剂(如聚山梨酯80)通常会增加药物的溶解度和加速药物的溶出。
溶解度和溶出度的关系
溶解度和溶出度的关系
溶解度：单位体积溶剂中可以溶解的溶质质量。
溶解：是指一种或一种以上物质（溶质）以分子或离子状态分散在另一种物质（溶剂）中形成均匀分散体系的过程；
溶出度：系指在规定的溶剂中，药物从片剂、胶囊等固体制剂中溶出的速度和程度。
溶解度和溶出度的关系
1、影响产品溶出因素包含溶解度和溶解速度。
原料在酸性介质中溶解度虽然比中性介质高，但可能由于原料溶解慢导致溶出测定时间内酸性介质比中性介质慢。
2、溶解度是原料药在某个介质中的“溶解能力”，是个极限值，与时间无关。
溶出度主要指原料药在某个介质中的“溶出速率”，与时间相关。
药典规定溶出度的标准
药典规定溶出度的标准溶出度是指药物在某特定时间内从口服固体制剂中释放出来的量。
药典中对药物溶出度的标准进行了严格的规定，以确保药物的质量和安全。
1. 药典标准的意义药典标准是药物生产和使用的参考依据，对于药物溶出度的标准制定也不例外。
药典规定的溶出度标准可以反映药物在体内的释放速度和效果，从而保证药物的疗效和安全性。
药典标准的严格执行，可以确保不同批次的药物制剂具有一致的质量和效果。
2. 国际药典对溶出度的规定国际药典委员会（International Pharmacopoeia）是一个制定药物标准的国际性组织。
国际药典对溶出度的规定主要基于疗效和药动学研究的结果。
按照国际药典的规定，溶出度通常通过体外释放试验来测定。
这个试验会模拟药物在体内的环境，通过测定药物在一定时间内在特定条件下释放出来的量来评估药物的释放速度。
3. 常见的药典标准方法药典对溶出度的标准有多种方法，常见的包括：3.1. 离体液体浸泡法这种方法是将药物固体制剂置于某种溶剂中，然后通过摇床或其他装置使溶剂与药物充分接触和拖拽，最终测定溶出液中药物的含量。
通常会使用一定时间间隔来取样，然后通过测定样品中的药物浓度来计算溶出度。
3.2. 体外释放器法这种方法是将药物固体制剂放置在一个装有体液模拟液的释放器中，然后通过恒定的速度和温度条件来模拟药物在体内的释放过程，最终测定释放液中药物的含量。
3.3. 口服固体制剂溶解度法这种方法是将药物固体制剂放入模拟人体胃液或肠液的容器中，在特定的温度和pH条件下，通过测定药物的溶解度来评估溶出度。
4. 药典标准的具体要求药典对药物溶出度的标准根据药物的特性和用途有所不同。
一般而言，药典对药物的溶出度会规定如下内容：•测试方法和条件：药典会详细规定药物的测试方法和条件，如浸泡时间、溶剂种类和体积、温度、pH值等。
这些条件都是为了保证实验的可重复性和准确性。
•溶出度限制：药典会规定药物的溶出度限制，即规定一定时间内药物的释放量不能低于或超过一定范围。
溶出度的名词解释
溶出度的名词解释溶出度是化学术语，用来描述溶解物在溶剂中被溶解的程度，是测定溶解物在溶剂中含量的一个重要参数。
溶出度以一定条件下，溶解物在溶剂中溶解的数量或比例来表示。
它具有客观性、可量化性和非破坏性等优点，是衡量溶液浓度和质量的重要指标之一。
溶出度的定义和表示有两种：一种是按重量百分比（m/m%），即物质在溶剂中被溶解的百分比；另一种是按重量比（m/V），即物质在溶剂中所占重量比。
溶出性指示了溶解物与溶剂之间的相互关系，是用来表示溶解物在溶剂中被溶解的多少或比例的一个量度参数，具有比较强的客观性和可操作性，并且可以比较客观地反映物质在溶剂中的溶解度。
溶出度的大小取决于溶解物、溶剂和温度等若干因素。
溶出度是影响溶解物质在溶剂中溶解程度的重要因素，它可以反映出物质在溶剂中溶解度的大小，指示溶解物溶解程度，并有助于决定溶液的浓度及其质量。
在化学实验中，溶出度应该作为一个重要的指标来研究。
溶出度是反映溶解物溶解程度的一个量度参数，它的大小取决于溶解物、溶剂和温度等若干因素，并可以用来衡量溶液浓度和质量。
当化学实验需要测定溶出度时，应当考虑溶解物、溶剂和温度等因素，并选择相应的方法。
通常，溶出度测定方法有很多种，常用的有溶出表法、极化器法、滤纸法、电位计法、比重滴定法、滴定法等。
其中，滤纸法是研究溶出度的常用方法之一，它通过滤纸将溶解物从溶剂中分离，进一步测定溶液中的溶解物含量，以此计算溶液的溶出度。
滤纸法的原理是：将溶解物和溶剂混合，使溶解物从溶剂中溶出，通过滤纸将溶解物从溶剂中分离，然后测定滤纸上残留物的含量，由此计算溶出度。
溶出度是个大家都很关心的问题，由它可以更加精确地描述物质在溶剂中被溶解的程度。
它在许多科学研究中起到了重要作用，从而可以准确预测溶液的浓度及其质量。
因此，溶出度是必不可少的，为此，我们必须了解它的定义、表示方法和测定方法。
溶出度实验的判断标准
溶出度实验的判断标准
溶出度实验是一种常用的药品质量控制手段，在药品研发、生产过程中广泛应用。
溶出度实验的判断标准主要包括以下几个方面： 1. 溶出曲线形状：溶出曲线应呈现出稳定的趋势，且在一定时间范围内达到最大值。
2. 溶出度百分比：药品的溶出度百分比应根据实际需要进行设定，一般应在85%以上。
3. 溶出速率：药品的溶出速率应达到预期的效果，同时不应出现过快或过慢的情况。
4. 溶出度变异度：药品的溶出度变异度应在可接受范围内，一般应小于5%。
5. 溶出度对比度：药品的溶出度对比度应大于0.8，即在不同条件下的溶出度差异应不大于20%。
以上是溶出度实验的判断标准，药品生产企业在进行溶出度实验时应根据实际情况进行判断和调整，确保药品的质量符合标准。
- 1 -。
药物固体制剂溶出度测定概况
活性药物成分 固体制剂 规定条件 溶出 速率和程度
h
一、溶出度的基本概念
度？
何为溶出
溶出度测定法——
是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出度仪的转篮 （或溶出杯）中，在37℃±0.5℃恒温下，在规定的转速、 溶出介质中依法操作，在规定的时间内取样并测定其溶出 量。
——《中国药品检验标准操作规范》2010年版
转轴的偏心度，各国药典对此均有规定，USP规定偏离不得超过2mm 。
中国药典规定为转篮旋转时摆动幅度不得超过±1.0mm。 桨法摆动幅度不得超过±0.5mm。 转轴的倾斜度不得超过容器中心线±2mm,但是这个允许的摆动数值,
h
二、溶出度测定法在中国药典中的沿革
1、方法沿革
1985年版 篮法、桨法 1995年版 篮法、桨法、小杯法
2、品种沿革
1985年版 7个 1990年版 44个 1995年版 128个 2000年版 205个 2005年版 275个 2010年版 418个
3、仪器沿革
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11
h
12
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三、溶出度测定事项
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4.4 转速与允差范围
1. 溶出度测定通常选用低的转速,这样可接近胃的蠕动情 况，若无特殊规定时,一般桨法的正常转速50rpm,这样的 速度约与转篮法100rpm相当。
2. 四国药典均规定为转速允差范围应小于±4%。
3. 一般均采用同步驱动器,也就是恒定转速的变速箱来驱 动,为了减轻机械搅拌对轴的负荷,驱动应采用可伸缩连接 器,可用转速测定仪测定。
实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%
4、增加小杯法采用沉降装置的描述。
当在正文规定需要使用沉降装置时， 可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内
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溶出度总结
一、溶出度方法的确立
1、溶出方法的选择
（1）篮法(B)/浆法(P)，不提首选浆法或蓝法
非崩解型药物（B）
崩解型药物制剂中含有难以溶解、扩散的成分（P）
主药或辅料为一定胶性物质（P）
悬浮的制剂（B）,如辅料易堵塞网孔(P,使用沉降篮)
（2）小杯法:≥500ml浓度过低,较灵敏的方法仍难以进行定量测定(不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定)。
2、溶出介质的选择
（1）水:不提以水为主（pH 值无法控制，在试验过程中易发生改变，适合非pH 依赖释药）（2）人工胃液（0.01～0.1mol/L盐酸溶液, 必要时可加胃蛋白酶）（3）人工肠液（必要时可加胰蛋白酶）
（4）其他缓冲液（pH值一般不超过7.6）三羟甲基氨基甲烷(Tris):缓冲范围pH7.0～9.5，低离子强度(二氟尼柳胶囊)
（5）其他: 低浓度表面活性剂; 醇溶液（一般＜5％）人体生理pH值在胃内为1～3.5,小肠内约为7,结肠内约为7.5
（6）表面活性剂----尽量避免使用，种类和浓度需通过多个试验来验证。
•FDA 溶出度指导原则：对于难溶性药物不提倡使用有机溶剂，推荐SDS，但必须证明表面活性剂的选择和用量的合理性。
即应考察表面活性剂对药物的增溶量，以确定最少且最佳的使用浓度。
采用阳离子表面活性剂/非离子表面活性剂。
十二烷基硫酸钠(Sodium laurylsulfate SLS或SDS) —纯度；pH≦2.5聚山梨酯(吐温)20-80 (Tween20-80 ) —茴三硫片/吉非替尼片/盐酸雷洛昔芬片等溴化十六烷基三甲胺—粘度大月桂基二甲基氧化铵—替代SDS 用于胶囊剂（可以与酶配伍）
3、溶出介质体积的选择
使药物符合漏槽条件小规格品种一般不提倡将2粒/片投入1个溶出杯中来满足测定的灵敏度需要。
常用：大杯法：500 ～1000ml ，900ml为最普遍小杯
法：100～250ml。
漏槽条件：即所用介质的体积应达到被测物质在37℃时在此介质中达到饱和溶液浓度的体积的3～10倍。
指溶出到介质中的药物很快被介质稀释带走，药物的溶出不受溶出介质中药物浓度的影响，亦即浓度差不是药物溶出的限速步骤。
如何确定：制剂时，辅料往往可以增大药物的溶解度，单测定原料的溶解度无意义，需结合辅料测定。
4、转速的选择
低于20r/min不符合流体力学要求; 高于150r/min产生湍流，且转速过快造成与生物利用度不相关。
常规：转篮100r/min≈桨法50r/min ≈小杯35r/min(一般认为相当于正常胃肠道蠕动状态)。
常规: ☆无特殊要求时，一般为25r/min的整倍数浆法：50～75r/min;蓝法：50～100r/min;小杯法：35～50r/min;
5、溶出度指标制定
在选择的方法及溶出介质和预选的转速下测定不同时间的溶出量，建立溶出曲线，从图谱上来确定取样液时间，一般溶出曲线的拐点处后推10-15分钟；如果时间较长或太短，可适当提高或降低转速后重新测定溶出曲线，制定出合理可行的取样时间和释药量。
6、溶出度均匀性试验（批内）
在确定的条件下测定6片（粒）样品的溶出曲线，6条溶出曲线进行比较，应基本均匀一致。
确定工艺的稳定性。
7、溶出曲线试验（重现性，批间）
考察方法设定的取样时间以及限度是否合理。
通过溶出曲线也可以看出药物在何时能达到最大释放，以及是否能达到最大释放。
☆为避免多次取样造成的误差，取样点不宜过多，通常为5～6个点。
小杯法可采用3～4个点。
二、方法学验证
1、线性
作用：考察测定溶出液浓度是否符合测定要求。
要求：如溶出和含量测定同一种方法，可参考含量线性；当两者测定浓度有
区别时，增加线性范围。
当两者采用不同的方法时，
要求：溶出度测定以释放量的10%～120%间选取≥5个点即可。
☆可接受标准(常量):R≥0.998(0.990),Y轴截距在100％响应值的2%(25%)以内,响应因子RSD≤2.0%(10%)。
Y轴截距应在100％响应值的2％以内，响应因子的相对标准差应不大于
2.0%。
Y＝KX+b b/(kc+b)*100%≤2% A/C RSD2%
如果和含量测定方法一样，可不做；如果和含量测定的浓度不同，增加线性范围；如果和含量定方法不一样，要求要做此项。
2、辅料干扰实验
（1）2%以下可忽略不计；
（2）2～5%可考虑提高限度
（3）超过5%以上测定方法不可取
测定方法：取对照品溶液扫描，一份同等浓度的样品或样品浓度略低于对照品溶液。
如果没有干扰，二条紫外扫描图基本重合，如果有干扰，供试品的扫描图会高于对照品溶液。
3、胶囊壳干扰：UV法在短波长处干扰较多。
药典规定≤2%可忽略不计；
4、滤膜吸附试验：
注意事项：(1)过滤时滤膜与主成分间存在着一个吸附饱和过程，滤膜吸附一定量后达到饱和，不再吸附。
(2) 吸附量2%以下时可忽略不计；超过2%应注意。
(3) 0.45μm滤膜吸附率高于0.80μm。
(4)煮沸1.5h处理提高微孔滤膜的通透性,减小吸附作用效果好于浸泡24 h。
方法：（1）取溶出液，分别过滤不同体积的初滤液后测定，观察响应值的变化情况，以知晓被测药物与滤膜的吸附情况。
(2) 取样后一份不过滤，直接采用高速离心，取上清液，与过滤掉一定体积后的另一份续滤液比较，观察两者间的测定数据是否存在显著性差异。
判定自动取样溶出仪的固有滤膜是否存在吸附时，一般采用该法。
(3) 对照品溶液，经滤膜过滤一定体积后，与原溶液进行比较，观察测定前后数据的变化情况
5、溶液稳定性
当和含量的溶剂不同时，须重新考察。
主成分溶解于溶出介质后，因进行稳定性考察。
(1)如不稳定，则应在标准中注明取样后立即测定；(2)溶液不稳定时一般采用对照品平行操作法。
6、回收试验回收率范围规定为限度的±20％（高、中、低常设为50％、限度浓度、100％）☆可接受标准：98.0～102.0%(80 ～120% ) RSD≤2.0%(10%)(n=9)
7、重复性试验同含量测定
8、精密度同含量测定
其他：
1、溶出比较试验介质：建议首选900mL0.1M 盐酸溶液方法：转蓝法（100r/min），桨法（50r/min）如果15min > 85%如果15min < 85% 多种pH介质比较
2、按照规定，样品取出后应予以过滤，但考虑到滤膜吸附的影响（尤对于预经微粉化处理过的小规格难溶药物制剂，影响更甚），建议如下：如其后为HPLC 法测定，建议取出后勿过滤，直接离心后取上清液测定；甚至直接置于液相小瓶后静置一段时间进样亦可！如此，便可每次取样时仅量取2ml，由于体积甚小，故可省略结果累积。
如其后为UV法测定，每一时间点均应至少弃去5ml初滤液，
由此必须抽取10ml液体。
由于体积较大，则应进行结果累积，否则误差过大，不利于准确判断。
3、对于所选时间点溶出结果变异系数的规定以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数应不得过20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数均应不得过10%。
若超出，应从仪器的适用性予以考虑解决，如增加转速或增加表面活性剂浓度，直至满足精密度要求。
4、含量与参比制剂的差值应在5%以内。
选用的样品应在重量/装量差异所规定范围的1/2以内，以尽可能排除因个体差异给溶出度试验数据带来的影响。
如所选时间点的溶出结果变异系数超出规定，已说明该厂家产品批内差异的低劣性；则无需再进行批间差异比较，但仍计算出均值用于与参比制剂的比较。
5、 (1) 试验样品量虽然理论上讲、每一时间点应测定12个单位样品，但考虑到工作量的巨大，建议采用6个单位样品测定即可。
采用参比制剂摸索溶出度试验条件时，3个单位的样品亦是允许的！(2) 如无参比制剂，仅是进行不同来源同一制剂间内在品质的比较，仍可按照以上试验步骤。
6、易溶药物：会因制剂的处方和生产工艺不同而导致药物的溶出有很大差异，甚至同一厂家的不同批号的产品之间也存在着这种差异。
药物颗粒大小；药物的晶型；赋形剂的成分;制片的压力大小。
新药（仿制）研究和处方筛选研究阶段，易溶性药物制剂也应进行溶出度的研究和考察。
结合处方，工艺研究，以便改进处方和工艺。
可能做不出溶出曲线，可采用单点检测，比如：15分钟﹥85％。
主药易溶于水制剂，在质量研究中考察其溶出度后，确认制剂过程不改变溶解性能，溶出情况良好，溶出度可不一定订入标准中，以崩解时限间接反映溶出情况。