痛风动物模型的研究现状及评价

痛风动物模型的研究现状及评价

（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

【摘要】通过对痛风性关节炎和痛风性肾病的动物模型相关文献的系统回顾，对模型制作的现状，常用模型的特点及应用进行了总结和评价。目前常见的痛风动物模型在稳定性，持久性，制作程序的标准化等方面需要继续努力改进，复制出更接近于人类嘌呤代谢障碍和（或）尿酸排泄障碍所形成的持久稳定的高尿酸血症模型是基础和关键。应用现有模型进行相关的实验研究需注意根据模型特点和研究目的合理选择，加强多种模型的联合应用，并注意实验结果的合理评价。

【关键词】痛风；动物模型；痛风性关节炎；痛风性肾病

痛风(gout)是由于嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所导致的一种异质性疾病，其临床特点是高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石形成。随着人们生活方式的改变，痛风患病率有明显上升趋势，20年间，痛风在我国发病率已上升至7.6/10万，南方和沿海经济发达地区发病率尤高［1，2］，因此越来越受到医学界的重视。几十年来国内外学者不断努力，已探索性地建立了一些疾

病动物模型，可供研究参考。高尿酸血症是引起痛风重要的前提和生化基础，但是痛风的患病率远低于高尿酸血症［3］，故本文主要讨论痛风性关节炎和痛风性肾病的动物模型制作。

1 痛风性关节炎的动物模型

1.1 鼠兔等哺乳动物痛风性关节炎模型由于鼠兔等哺乳动物体内嘌呤代谢途径与人类不同，难以从嘌呤代谢紊乱方面来复制痛风性关节炎的模型，因此人们将尿酸钠盐（MSU）直接注射局部关节以获得类似临床痛风性关节炎的动物模型。

早在19世纪80年代，Coderre等［4］就采用MSU 0.2 ml 注射大鼠踝关节的方法，造出急性痛风性关节炎的动物模型。陈文照等［5］在研究痛风宁疗效时，采用MSU溶液0.2 ml注入大鼠右侧踝关节腔，模型动物受试关节周围软组织明显充血水肿，受试关节滑膜细胞内线粒体、内质网等细胞器明显肿胀，确认造模成功。金红兰等［6］将5％尿酸盐溶液50 μl，注入痛风模型组大鼠右后肢内踝的胫跗关节腔内，每个动物仅注射1次，24 h后，模型大鼠内踝的胫跗关节均出现不同程度的关节肿胀、行走迟缓、足爪卷曲、肢体不愿着力负重，个别动物后肢过度俯屈甚至跛行。踝关节及其周围组织的钾离子浓度明显高于正常，局部解剖发现尿酸盐结晶沉着于踝关节腔内，光镜下可见明显的关节炎病理改变。王斌等［7］将大鼠双侧后腿膝关节周围剃毛，消毒皮肤，轻度弯曲膝关节，经关节正中进针，用TB注射器6号针头将2％尿酸钠晶体溶液0.2 ml通过髌上韧带注

入大鼠膝关节腔，制成痛风性关节炎模型。最近，姚丽等［8］对大鼠急性痛风性关节炎动物模型进行了改良：模型A组：用3％氧嗪酸钾溶液行腹腔内注射，3 ml/100 g；模型B组：用1 g/ml次黄嘌呤腹腔内注射，1 000 mg/kg；两组分别于15 min后用6号注射针在大鼠右侧踝关节后侧插入至跟腱内侧，将0.2 ml尿酸钠溶液注入到关节腔内。结果发现与模型A组相比，模型B组血尿酸水平变化大，维持时间长，关节滑膜组织形态学及不同时相大鼠步态改变明显。

1993年，国外学者Mc Cartney-Francis N等即通过注射尿酸钠结晶造成兔的急性痛风性关节炎模型。王文娟等［9］将家兔用2%戊巴比妥钠(30 mg/kg，静脉注射)麻醉后，将双侧后腿膝关节周围剃毛，消毒皮肤，稍弯曲膝关节，经关节正中或侧面进针，用TB注射器6号针头将MSU溶液0.4ml及多粘菌素B 0.1 ml(10U/ml)通过髌上韧带注入膝关节腔，造成痛风性关节炎模型。

痛风性结节肿形成是慢性痛风性关节炎的重要表现与特征，故有人就以鼠气泡模型来模拟痛风性关节炎。Ryckman等［10］将小鼠麻醉后背部皮下注射灭菌过滤空气 5 ml，形成适当大小的气囊，一周内形成一层滑膜样膜，随后每天注入3 ml空气，使膨胀3 d，第7天将粒径5～15μm的无热原MSU结晶(10 mg/1 ml)注入气囊，引起模拟痛风性滑膜炎模型。Rull等［11］报告大鼠MSU结晶皮下气囊模型的复制：动物麻醉后背区剃毛，皮下注入10 ml灭菌空气形

成气囊，每2～3 d重复注射以维持气囊胀大，第6天气囊内注入MSU 15 mg。

评价：以上模型是外源性尿酸钠所致的局部关节症状模拟的模型，目前已经证实尿酸盐结晶体是痛风性关节炎重要的致炎因子，当这种结晶体沉积到关节腔周围时，可以诱使炎症细胞聚集到其周围发生吞噬反应，且吞噬细胞破裂释放出多种致炎致痛因子，引起关节周围组织广泛的炎症反应。以上鼠兔模型已被广泛应用于药理、药效等方面的研究，可用于比较药物对关节症状和结节肿组织形态学上的影响。但只是一定量的尿酸盐在关节腔的沉积所致一种非特异性炎症反应，未涉及痛风的关键因素—高尿酸血症，姚丽等的改良模型虽然同时具备了高尿酸血症与痛风性关节炎，在药效评价方面有一定优势，但高尿酸血症仍不稳定且与关节炎模型非因果关系。总之现有痛风性关节模型有别于人类因代谢障碍而形成的痛风性关节炎，尚不能准确评价抗痛风药物的效果和作用机制。

1.2 鸡痛风性关节炎模型苏友新等［12］探讨采用100日龄蛋鸡，在产蛋日龄前喂以产蛋高峰期的高核蛋白、高钙饲料，并限制进水量，诱发鸡痛风性关节炎。从而建立起一个维持较高血尿酸水平达数周以上的较稳定的高尿酸血症动物模型。模型组鸡出现腿污无光泽、关节肿大、轻捏挣扎哀鸣痛叫、运动跛行、站立不稳等，较正常对照组血尿酸升高(80 mg/L以上)，大于正常时的3～5 mg/100 ml，跗踝关节周径明显增大，跗踝关节腔滑液涂片的白细胞显著升高，表明该模型

已出现鸡痛风性关节炎。

评价：研究证实禽类与人类的嘌呤核苷酸代谢途径相似，都以尿酸为终产物排出体外，尿酸浓度能较确切的反应体内嘌呤核苷酸代谢水平，从尿酸生成及代谢途径入手，增加它们的嘌呤的吸收和生物合成以及减少尿酸降解和排泄可使血清尿酸水平升高，从而引发鸡痛风，其病理过程与人相似；缺点是此类动物造模不方便，存在指标测定和实验室饲养困难等问题。

2 痛风性肾病的动物模型

2.1 促进尿酸生成的动物模型

2.1.1 腺嘌呤法

徐曼等［13］将腺嘌呤混入2％淀粉液，按每日0.3 mg/100 g 的剂量给雌性Wistar大鼠灌胃，结果发现模型组大鼠血尿酸、尿素氮、肌酐浓度升高，与正常组相比有统计学意义。张超等［14］将雄性Wistar大鼠分为低剂量组、中剂量组、高剂量组，按大鼠体重10 g/d的量饲喂含腺嘌呤1，2，4 g/kg的饲料。结果中剂量组及高剂量组血尿酸、尿尿酸及肌酐、尿素氮水平均升高，与对照组相比，其变化有统计学意义，低剂量组无明显改变，并报道给药第3天中剂量组和高剂量组大鼠血尿酸显著升高，第10天血尿酸下降，给药第21天血尿酸降至比正常组更低的水平。他们认为尿酸水平下降的可能原因是：慢性肾衰竭时，体内理化因素发生变化，抑制了黄嘌呤氧化酶活性，使尿酸合成减少；在严重肾衰竭时，肠道对尿酸的分解可能成