炎症细胞因子及通路在骨关节炎中的研究进展_郭伟雄

９可促进软骨 细 胞 分 裂、合 成 胶 原、蛋 白 多 糖 的 作 用。ＩＬ－９ 在 骨关节炎 早 期 具 有 刺 激 自 我 修 复 的 作 用 。ＩＬ－１０ 可 抑 制 ＩＬ－６ 等相关炎 症 因 子 的 合 成 与 分 泌 ，而 且 具 有 免 疫 调 节 作 用［８］。 Ｈｅｌｍａｒｋ等学者研究发现给予骨关节炎患者运动疗 法 后，患 者 病 情 改 善 与ＩＬ－１０升 高 有 关［９］。 １．３ 合成性细胞因子 合成性细胞因子主要包括转化生长 因 子－β、胰岛素生 长 因 子、骨 形 态 发 生 蛋 白 等 。 转 化 生 长 因 子－β 可以促进各种胶原、蛋白多糖、骨黏连蛋白、骨桥素和碱性磷 酸 酶合成 。 ［１０］ 其 具 体 保 护 机 制 包 括 下 面 几 项 。 （１）转 化 因 子－β 能促进软骨细 胞 ＤＮＡ 复 制，促 进 细 胞 外 基 质 合 成 。（２）增 加 ＩＬ－１Ｒａ的表达，减 少 ＩＬ－２Ｒ 的 表 达。 胰 岛 素 样 生 长 因 子 可 调 节糖原和蛋白质的合成，参与细胞增值、分化、凋亡并诱导软 骨 生成 。 ［１１］ 其机制包 括 ：（１）刺 激 软 骨 细 胞 ｍＲＮＡ 的 转 录 和 蛋 白质翻译。（２）抑制ＩＬ－１的表达以 及 软 骨 细 胞 外 基 质 的 降 解 。 （３）与 其 他 因 子 协 同 放 大 生 长 转 化 因 子－β对 软 骨 细 胞 的 保 护 作 用。骨形态发生蛋白是促进骨形成和诱导软骨分化的重要细 胞 外 信 号 分 子 ，并 且 在 软 骨 损 伤 和 修 复 中 具 有 中 要 作 用 。 ［１２］ 骨形态发生蛋白可增强转化生长 因 子－β、胰 岛 素 生 长 因 子 的 表 达，抑 制 ＩＬ－１、ＩＬ－６ 等 炎 症 因 子 的 表 达，进 而 对 软 骨 细 胞 起 到 保护性作用。
２ 骨 关 节 炎 相 关 的 通 路 目前研究表明，骨关 节 炎 并 不 是 单 一 信 号 通 路 调 节 的，它
受到多种信号通路共同调节，进而导致关节软骨的分解代谢 大 于合成代谢的结果。这些通路包括 ＮＦ－κＢ、丝裂原活化蛋白 激 酶 （ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ＭＡＰＫｓ）、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ 等通路。
随着分子生物学、遗 传 学 等 学 科 的 发 展，进 一 步 深 入 认 识 了 骨 关 节 炎 的 发 病 机 制 ，对 骨 关 节 炎 的 治 疗 提 供 了 更 深 刻 的 理 论依据。但各种细胞因子与通路之间的关联尚无较明确解释， 其发生的分子学变化尚不清楚。随着研究的深入，这些分子 学 变 化 将 成 为 骨 关 节 炎 研 究 的 热 点 问 题 ，详 细 了 解 关 节 炎 中 细 胞 因 子 及 上 下 游 传 导 通 路 的 机 制 ，将 会 为 骨 关 节 炎 的 治 疗 提 供 更 加明确的方法与途径。这表示通过研究相关炎症信号通路及 相关炎症因子在骨性关节炎发病机制中的作用将有助于骨性 关 节 炎 的 定 向 治 疗 ，从 而 为 骨 性 关 节 炎 的 临 床 治 疗 开 辟 更 加 广 阔的前景。
＊ 基金项目：湛江市科技基金（２０５０４ｚｋｋｊｊ２０１２０００６）；广东省科技 计 划 项 目 （２０１１Ｂ０３１８００１７２）。 作 者 简 介：郭 伟 雄，男，医 师，主 要 从 事 骨 关节炎方面研究。 △ 通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｅｂｊｘｍｃ＠１６３．ｃｏｍ。
国际检验医学杂志２０１５年８月第３６卷第１５期 Ｉｎｔ Ｊ Ｌａｂ Ｍｅｄ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１５，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１５
关 键 词 ：骨 关 节 炎 ； 炎 症 细 胞 因 子 ； 信 号 通 路 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４１３０．２０１５．１５．０４８
文 献 标 识 码 ：Ａ
文 章 编 号 ：１６７３－４１３０（２０１５）１５－２２４０－０２
骨 关 节 炎 是 一 种 常 见 的 慢 性 退 行 性 骨 关 节 疾 病 ，其 典 型 的 病理变化为关节软骨破坏和继发性骨质增生。常表现为关节 软骨破坏、关节表面骨赘形成、滑膜细胞增生和关节腔隙变 窄。 骨 关 节 炎 已 成 为 发 展 中 国 家 导 致 老 年 人 病 残 的 普 遍 因 素 。 ［１－２］ 其 发 病 机 制 尚 未 完 全 阐 明 ，目 前 认 为 炎 症 机 制 在 其 中 发 挥 着 重 要作用，其通过多种炎 症 细 胞 因 子 与 信 号 通 路 相 互 调 控 ，从 而 使 细 胞 合 成 代 谢 与 分 解 代 谢 失 衡 而 改 变 了 细 胞 的 成 分 、结 构 和 功能，导致了骨关节炎的发 生、发 展。研 究 证 实 ＮＦ－κＢ 信 号 通 路、ＭＡＰＫｓ信号通 路、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ 信 号 通 路 及 相 关 细 胞 因 子（白介素、ＴＮＦ－α、ＩＧＦ 等）在 骨 性 关 节 炎 发 病 中 起 着 至 关 重 要的作用。本文就骨性关节炎发生、发展过程中相关通路及 细 胞因子作一综述。
２．１ ＮＦ－κＢ 信号通路 ＮＦ－κＢ 信号通路参与并调节软骨细 胞 的增值、分化、凋亡，在骨关节炎炎症反应及疾病发生过程中 具 有重 要 作 用。ＮＦ－κＢ 家 族 包 括 ＲｅｌＡ（Ｐ６５）、ＲｅｌＢ、ｃ－Ｒｅｌ、ＮＦ－ κＢ１（ｐ５０）、ＮＦ－κＢ２。最常见 的 由 Ｐ６５ 和 Ｐ５０ 组 成 的 异 源 二 聚 体存在于人体几乎所有细胞。体外动物实验和细胞实验均表 明 ＮＦ－κＢ 信 号 通 路 在 骨 关 节 炎 中 大 量 激 活［１３－１４］。ＮＦ－κＢ 和 ＭＡＰＫ 共同参与抑制Ⅱ型胶原的 表 达 和 促 进 肿 瘤 坏 死 因 子 的 表达。并且 ＮＦ－κＢ 可 以 增 加 各 种 炎 症 因 子 （ＩＬ－６、ＩＬ－８ 等 ）的 表达，促进炎症的发生。另外 ＮＦ－κＢ 还 可 以 调 节 ＮＯ 的 产 生， 进而促进软骨细胞的凋亡。 ２．２ 丝裂原活化蛋白激 酶 （ＭＡＰＫｓ）信 号 通 路 ＭＡＰＫ 信 号 传导 通 路，广 泛 存 在 于 哺 乳 动 物 体 内 的 各 类 细 胞 中 ，参 与 细 胞 各种生理 、病理过 程 。 ［１５］ ＭＡＰＫ 信 号 传 导 通 路 为 三 级 激 酶 磷 酸化 级 联 反 应。 ＭＡＰＫ 家 族 包 括：细 胞 外 调 节 信 号 激 酶 （ＥＲＫ），ｃｊｕｎ 氨 基 末 端 激 酶 （ＪＮＫ），Ｐ３８ 等 亚 族。 其 中 与 关 节 炎相关的主要是 Ｐ３８，ＪＮＫ 通路。Ｐ３８调 节 软 骨 细 胞 表 型 维 持
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·综 述·
国际检验医学杂志２０１５年８月第３６卷第１５期 Ｉｎｔ Ｊ Ｌａｂ Ｍｅｄ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１５，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１５
炎症细胞因子及通路在骨关节炎中的研究进展＊
郭伟雄１综述，魏 波１，２△ 审校 （１．广东医学院附属医院骨科，广东湛江 ５２４００７；２．广东医学院，广东湛江 ５２４００７）
１ 骨 关 节 炎 相 关 的 细 胞 因 子 根 据 细 胞 来 源 和 生 物 特 性 的 不 同 ，细 胞 因 子 可 分 为 以 下 三
类［３］：致炎细胞因子、抗炎细胞因子、合成性细胞因子。正常 情 况 下 各 种 细 胞 因 子 相 互 作 用 ，共 பைடு நூலகம் 维 系 着 动 态 平 衡 的 稳 定 。 １．１ 致 炎 细 胞 因 子 致 炎 细 胞 因 子 包 括 白 介 素 （ＩＬ）－１、ＩＬ－ １７、ＩＬ－１８、ＴＮＦ－α等。ＩＬ－１ 包 括 ＩＬ－１α 和 ＩＬ－１β两 种 亚 型。 其 中ＩＬ－１β在骨关 节 炎 发 病 机 制 中 具 有 重 要 的 作 用［４］。 体 外 研 究发现，骨关节 炎 滑 膜 组 织 细 胞 和 软 骨 细 胞 培 养 基 上 清 液 中 ＩＬ－１β明显升高［５］。ＩＬ－１与 其 受 体 结 合 后，通 过 第 二 信 使 将 信 息传递至细胞内可干扰细胞的正常 生 理 功 能。 而 且ＩＬ－１ 可 活 化单核巨噬细 胞，并 促 进 ＮＯ、前 列 腺 素、胶 原 酶、基 质 金 属 蛋 白酶等的产 生，促 进 炎 症 的 发 生，导 致 关 节 破 坏。ＩＬ－１７，是 由 ＣＤ４＋ 记忆 Ｔ 淋巴细胞和单核细 胞 分 泌 的 一 种 炎 性 细 胞 因 子 ， 与骨关节炎 的 发 生 有 密 切 关 联［６］。ＩＬ－１７ 可 刺 激 滑 膜 细 胞 炎 症因子（ＩＬ－２６、ＩＬ－２８等）的表达，并促进 ＮＯ 的 产 生，而 且 与 肿 瘤坏死因子、ＩＬ－１０具 有 协 同 作 用，增 加 前 列 腺 素 Ｅ２ 的 合 成， 进而促 进 环 氧 合 酶 ＣＯＸ－２ 的 表 达。ＩＬ－１８ 属 于 ＩＬ－１ 家 属 成 员。其可诱导 Ｔ 淋巴细胞产生干扰素和粒细胞集落刺激因 子，促进 Ｔ 细胞增值和 ＮＫ 细胞的作用，加强 ＦＡＳ－Ｌ 接到的细 胞毒作用，同ＩＬ－１类似，ＩＬ－８同样也可以诱导 基 质 金 属 蛋 白 酶 产生，导致关节破坏。ＴＮＦ－α主 要 来 源 于 单 核 巨 噬 细 胞，其 作 用与及在机体内分 布 部 位 与 ＩＬ－１ 相 似，在 骨 关 节 炎 患 者 的 软 骨及滑膜中均能检测出高表达的 ＴＮＦ－α。此外，ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－ ８、ＩＬ－１６ 等 致 炎 因 子 也 与 关 节 炎 的 滑 膜 炎 、软 骨 破 坏 有 关 。 １．２ 抗炎细胞因子 抗炎细胞因子 包 括ＩＬ－４、ＩＬ－９、ＩＬ－１０等。 ＩＬ－４在软骨代谢中具有重要的 保 护 意 义，相 关 学 者 对 血 清ＩＬ－ ４和ｓＩＬ－４Ｒ 与骨关 节 炎 研 究 中 发 现，ｓＩＬ－４Ｒ 在 骨 关 节 炎 患 者 中显著高于 健 康 对 照 组 而 且 ｓＩＬ－４Ｒ 与 骨 关 节 炎 严 重 程 度 有 关［７］。体外实验证明ＩＬ－４可 抑 制ＩＬ－１ 作 用，进 而 起 到 保 护 软 骨的作用，而且ＩＬ－４对软骨 细 胞 应 力 传 到 具 有 调 节 作 用。ＩＬ－
参考文献
［１］ Ｈｕｎｔｅｒ ＤＪ．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ， ２０１１，２５（６）：８０１－８１４．