浅析乙肝病毒基因突变检测及治疗(一)
结合基因型耐药突变检测与表型耐药分析探索乙肝病毒耐药的新认识
结合基因型耐药突变检测与表型耐药分析探索乙肝病毒耐药的新认识徐东平;刘妍【摘要】核苷(酸)类似物是临床上治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染最常用的药物,但长期应用可引发病毒耐药,导致治疗失败.基因变异检测及表型耐药分析是发现和鉴定HBV耐药的基本方法,前者主要是应用基因测序或线性反向探针杂交等方法,检出已知的病毒耐药相关突变,后者则是在体外细胞水平确定携带有变异基因的HBV毒株对病毒复制力及核苷(酸)类药物敏感性的影响,是鉴定复杂与特殊HBV耐药变异的基本手段.我们通过技术创新,建立了敏感、特异、经济、高效的HBV基因型检测方法,进而建立了可靠的HBV复制力和表型耐药分析方法,广泛应用于临床样本分析,实现了对HBV耐药的早期发现及对新的非典型HBV耐药相关突变株的鉴定. 我们近期在核苷(酸)类似物耐药和应答不佳的患者中检测到多种特殊和复杂HBV耐药相关突变,并结合临床资料,进一步对代表性变异株进行病毒复制力和表型耐药分析,取得了多项重要发现:①从大样本中检出和鉴定了多种多重耐药HBV 变异株,并发现联合用药可协同抑制多重耐药HBV变异株的体外复制；②HBV rtL229替换可作为补偿变异,恢复拉米夫定耐药变异株rtM204I的病毒复制力；③rtM204Q是一种新的拉米夫定耐药相关突变；④r tAl81C+rtL180M+rtM204V与恩替卡韦耐药相关；⑤同一耐药患者血清HBV虽检出耐药变异,但外周血单个核淋巴细胞(PBMCs)中的HBV cccDNA仍以原始野生株为优势种群,提示PBMCs为体内HBV野生株的“存储库”,参与HBV肝外感染 . 上述发现对深入揭示HBV耐药变异的临床特点和发生机制,辅助临床合理制定并优化抗病毒治疗方案具有重要作用.%This work was supported by the National Twelfth Five-Year Special Grand Project for Infectious Diseases(2012ZX10004S03), the National Natural Science Foundation (81171617), and the Twelfth Five-Year Clinical High-tech Project of Military Hospital (2010gxjs009)rn[Abstract] Nucleoside and nucleotide analogs are most commonly-used agents in the treatment of hepatitis B virus (HBV) infection. However, long-term use of nucleoside/nucleotide analogs may induce HBV drug resistance, thereby leading to treatment failure. The genotyping and phenotyping are two basic methods for detection and identification of HBV drug resistance. Genotyping is used to detect well-known drug-resistant mutations mainly through DNA sequencing and reverse hybridization line probe. Phenotyping is an essential tool to identify "novel" and complex resistant mutations, based on comparison of HBV replication capacity and drug susceptibility between variants and wild-type counterparts. We have developed sensitive, specific, high cost-effectiveness assay for HBV genotypic resistance detection, thus developing reliable assays for analyses of HBV replication capacity and phenotypic resistance. These assays have been widely-applied in clinic, realizing early finding of classical drug-resistant mutations and identification of unusual drug-resistant mutations. In our recent studies, we detected some unusual and complex HBV mutations in the patients with resistance and without good response to nucleos(t)ide analogs. In combination with clinical information and phenotyping of replication capacity and drug susceptibility, we have acquired novel findings as follows, (l) Detected and identified several multidrug-resistant HBV strains by screening of a large number of patients; and multidrug-resistant HBVstrains could be synergistically suppressed by combined use of anti-HBV agents. (2) It was found that HBV rt229 substitutions could be a compensatory mutation to increase replication capacity of lamivudine-resistant rtM204I mutant. (3) rtM204Q,was found as a novel lamivudine-resistance-associated mutation. (4) rtA181C+rtL180M+rtM204V was found to be associated with entecavir resistance. (S) It was found that in the same patient with drug-resistant HBV strains in sera, wild-type HBV strains were predominant in cccDNA of their peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), suggesting that PBMCs might be a storage pool of wild-type HBV associated with extra-hepatic HBV infection mechanism. These findings are important for a better understanding of clinical features and underlying mechanism of HBV drug-resistant mutations, capacitating clinicians to optimize antiviral schedule.【期刊名称】《解放军医学杂志》【年(卷),期】2012(037)006【总页数】4页(P535-538)【关键词】肝炎病毒,乙型;突变;抗药性,病毒;表型【作者】徐东平;刘妍【作者单位】100039北京解放军302医院全军传染病研究所/肝衰竭诊疗与研究中心病毒性肝炎研究室;100039北京解放军302医院全军传染病研究所/肝衰竭诊疗与研究中心病毒性肝炎研究室【正文语种】中文【中图分类】R512.62徐东平，医学博士，研究员，博士生导师。
慢性乙型肝炎HBV前C区基因突变的临床研究
率 以 慢性 乙 肝 重 度 最 高 ． 次 是 慢 性 乙肝 中度 、 度 患 者 ， 肝 病 毒 携 带 者 最 低 ； 一ＨＢ 其 轻 乙 抗 ｅ阳性 患 者 前 Ｃ 区 突 变 株 检 出 率 高 于 ｔ Ａ ｍｅ ｇ阳性 患者 。提 示 Ｈ Ｖ 前 Ｃ区 突变 与 病 情 轻 重 及 ｅ系统 血 清 标 志 有 关 。 Ｂ
Ａｂｔａ ｔ Ｐ ｌｍｅａｅ ｃ ａｎ ｒａｔ ｎ ｐｏ ｕ ｔ ｎ ｉｇｅ ｓｒｎ ｏ ｆｒ ｔ ｎ ｐ ｌｍｏ ｐ ｉ ａ ａｙｉ （ ＣＲ ｎ Ｓ Ｐ） ｏ ￣ ｅ— ｓｒ ｃ： ｏｙ ｒ ｈ ｉ ｅ ｃｉ ｒｄ ｃｓ ａ ｄ ｓｎ ｌ ｔａ ｄ ｃｎ ｏｍａｉ ｏｙ ｒｈｓ Ｎ ｏ ｏ ｍ ｎ ｌｓｓ Ｐ ａ ｄＳ Ｃ ｆｓ ｖ ｒ
ｐｅｏ ｅｍｕａｉｎ ｒｃ ｒ ｔｔ ．Ｔｈ ｔｔ ｎｒｔ ｎｈｇ ｅ ｎｉＩ ｏ ｉｖ ａｉｎ ｓｔ ａ ｅ ｏ ｉｖ ａｉｎ ｓ ｏ ｅｍｕａｉ ａｅｗａ ｉｈ ｒｉ ａ ｔ － ｐ ｓｔ ｅｐ ｔｅ ｔ ｈ ｎｉ ｍ Ａｇ ｐ ｓｔ ｅｐ ｔｅ ｔ．Ｔｈ ｔｔ ｎ ｒｔ ｆ ｏ ｎ —Ｉ Ｂｅ ｉ ｎ ｉ ｅｍｕ ａｉ ａｅｏ ｏ
基因突变检测
基因突变检测基因突变检测是一种重要的分子生物学技术，它可以用于检测个体体内的基因突变情况。
基因突变是指由于DNA序列发生改变而导致基因功能发生变异的现象。
在人类的遗传疾病中，许多疾病都与基因突变密切相关。
因此，基因突变检测具有较高的临床应用价值。
本文将重点介绍基因突变检测的原理、方法和应用领域。
一、基因突变检测的原理基因突变检测的原理基于对基因序列的分析和比较，通过测定样本的DNA序列来鉴定其是否存在突变。
常见的基因突变包括点突变、插入突变、缺失突变和倒位突变等。
在进行基因突变检测时，我们通常通过PCR扩增或测序等方法对特定的基因区域进行分析，以确定基因是否发生了突变。
二、基因突变检测的方法1. PCR扩增法PCR扩增法是一种常用的基因突变检测方法，它能够在很短的时间内扩增出特定的DNA片段。
通过PCR扩增后，可以使用限制性内切酶酶切分析或直接测序等方法，对扩增产物进行检测。
PCR扩增法具有快速、敏感、特异性高等优点，广泛应用于基因突变的检测。
2. Sanger测序法Sanger测序法是一种广泛应用的基因测序方法，它利用DNA聚合酶合成新链时，加入ddNTP（dideoxynucleotide triphosphate）进入反应体系，从而终止合成链的延伸，形成长度不同的DNA片段。
通过电泳分离这些DNA片段，就可以得到原始序列信息。
Sanger测序法具有准确性高、稳定可靠等优点，在基因突变检测中得到广泛应用。
3. 下一代测序法下一代测序法是近年来发展起来的新一代测序技术，它通过高通量平台，可以在较短的时间内同时测序大量的DNA片段。
下一代测序法拥有高通量、高灵敏度和高分辨率等优势，被广泛应用于基因突变的检测。
它能够更好地满足临床需求，并在基因突变的诊断和治疗中发挥重要作用。
三、基因突变检测的应用领域基因突变检测在医学研究和临床实践中具有广泛的应用。
以下是一些常见的应用领域：1. 遗传疾病的诊断和筛查基因突变与许多遗传疾病有着密切的关系。
对乙肝患者的正确看待及治疗浅析
注人洗 胃液 ： 或插 胃管深 度不 够 ， 注液 速度 过 快 ， 量过 多 时 ， 注入 液直 接进 入 ２３ 洗 胃前 应详 细询 问既往病 史 ， 格掌 握其适 应症 、 忌症 等。 ． 严 禁 或反流 至气管 ， 致窒息 或急 性肺水 肿 、 性左心 衰而死 。 导 急 ２４ 洗 胃过程中应严密观察病情变化 ， ． 发现呛咳、 紫绀、 意识障碍、 呼 １２ 对 洗 胃机性能 不 熟悉 。违反 操 作 规程 ， 引 时间 过 长 ， 破 胃粘 吸异 常或呼 吸心跳 骤停 ， 腹痛 、 出液 呈 红色 ， 腹 部 刺 激症 状 等异 常 情 ． 吸 吸 或 抽 有 膜导致 胃穿孔 。或机 器发 生故 障 ， 只人 不 出 ， 注入 液过 多 。或进 液管 露 出液 况 ， 立 即暂停洗 胃， 予对症 处理 。 应 给
面， 使大量气体进入， 导致胃扩张等而死亡。 １３ 未 询 问病人 的既往病 史 。如 胃癌或 胃及 十 二指 肠溃 疡 病人 ， 胃 ． 洗 时注入量 过多 ， 度快 ， 速 使原 病变 处溃 疡面 受损穿 孔 ， 至急腹症 而死 亡 。 １４ 未严密观察病人的整体情况。重度 中毒者， ． 病人呈 昏迷状态或 出 现呼 吸肌麻痹 ， 呼吸微 弱或 心跳 骤 停 ， 操 作者 只顾 洗 胃 ， 视 了观 察全 身 而 忽 情况， 结果 ， 胃结束 或未结 束 ， 人 已死 亡 。 洗 病
制 、 高机 体免疫 功能 、 护肝细胞 、 进 肝细 胞再 生 以及 中医 药治 疗、 础 提 保 促 基 治疗及心理治疗等综合治疗。但是 ， 乙肝的用药出的越多证明的只是特效 药 物太少 了 。以下简 单 的介绍几 种常规 的治 疗慢性 肝炎 的方法 。
２ 洗 胃术 过 程中防 范措施 ． ２１ 操 作人 员必须 培训 上 岗 ， 练 掌握 洗 胃机操 作 技术 及 性 能 ， 习 ． 熟 实
人类肝脏中常见突变和基因变异的分析
人类肝脏中常见突变和基因变异的分析肝脏是人体重要的器官之一，不仅能够代谢和消化物质，还具有排泄毒素和生产胆汁的功能。
然而，肝脏疾病的发生率不断增加，其中一部分是由于基因突变和变异导致的。
本文将对人类肝脏中常见的突变和基因变异进行分析。
一、突变和基因变异的定义突变是指DNA序列中的变异，它可以发生在基因的编码区或非编码区，造成基因表达的变化。
基因变异是指不同个体之间的基因序列差异，它可以使得不同的人体现出不同的表型。
二、人类肝脏中常见的基因突变和变异1. CYP2E1基因的突变CYP2E1是肝脏中一种酶，负责代谢饮酒、烟草和化学物质中的毒素。
有些人存在CYP2E1基因突变，这会增加他们患肝癌的风险，因为突变会引起基因的表达增加，增强CYP2E1酶的功能，导致肝脏细胞受到更多的毒性损伤。
2. HFE基因的变异HFE基因编码蛋白质负责控制肝脏中铁的储存和吸收，HFE基因变异会导致肝脏中铁的代谢紊乱，增加肝癌和肝硬化的发病率。
在欧洲人种中，HFE基因变异非常常见。
3. alpha-1-antitrypsin（α1-AT）基因的突变α1-AT是肝脏中一种蛋白质，负责抑制其他蛋白质的降解过程。
如果α1-AT基因突变，会导致肝脏中α1-AT的合成不足，使得其他蛋白质没有被正常抑制降解，进而导致肝脏细胞损伤和肝硬化。
4. ABCB4基因的变异ABCB4基因编码ATP-binding cassette转运蛋白，负责肝脏中胆汁酸的输送。
如果ABCB4基因变异，会导致胆汁淤积在肝脏中，患者会出现黄疸、肝腹水、肝硬化等症状。
5. PNPLA3基因的变异PNPLA3基因编码酯酶，负责肝脏中脂肪酸储存和代谢。
如果PNPLA3基因变异，会导致脂肪酸在肝脏中积聚，引起脂肪肝、肝硬化、肝癌等疾病。
三、基因突变和变异的检测方法基因突变和变异检测是通过对样本中DNA序列的测定来检测。
在肝脏疾病的诊断和治疗过程中，基因突变和变异检测可以有效地帮助医生了解患者的基因情况。
浅析乙肝病毒基因突变检测及治疗
浅析乙肝病毒基因突变检测及治疗发表时间：2011-02-15T10:46:47.500Z 来源：《中外健康文摘》2010年12月第34期供稿作者：莫飞渊[导读] 由于我国人民生活水平低和卫生资源溃乏，造成乙肝泛滥。
莫飞渊 (江苏省宜兴市人民医院检验科 214200)【中图分类号】R512.62 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2010）34-0016-02一、概况由于我国人民生活水平低和卫生资源溃乏，造成乙肝泛滥。
据统计：我国有乙肝病毒携带者约1.5亿、慢性迁延性肝炎约2500万、慢性活动性肝炎约1000万、重症肝炎约150万、肝硬化约100万和肝癌16～30万。
肝硬化和肝癌80%以上是由乙肝病毒引起，而且80%左右来源于家族性垂直传播、与病人接触而感染机率很少。
乙肝传染病已被国家疾病预防控制中心列为重点监控的疾病之一。
乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝病毒科，基因结构复杂，根据HBV-DNA核苷酸序列异质性≧8% 为一种基因型的规定，HBV目前分为A ～H 8个基因型，其中A、B、C、F 4个基因型存在不同的亚型，且分布呈区域性。
由于其在复制过程中HBV-DNA聚合酶缺乏校正功能，导致易于变异，有报导HBV的基因型与基因型变异可能与HBV相关性肝癌的发生发展有关。
HBV变异给疾病的预防、诊断、治疗和预后带来了新问题，不同基因型的基因变异、临床表现及对抗病毒、肝移植等的治疗反应存在差异。
二、变异及区域HBV受自然压力、个体免疫力和药物治疗作用出现变异。
HBV有四个开放阅读框架（ORE）即S、C、P、X区。
1、C区变异：用基因芯片检测HBV前C区和C基因启动子（BCP）区4位点突变，发现前C区A1896、前C区A1814、BCP区nt1762、BCP区nt1764突变检出率分别是58.57%、12.86%、54.29%、52.86%。
突变的发生依次是慢重肝、慢乙肝重度、中度、轻度，血清病毒标志是HBeAg(-)HBeAb(+)、HBV-DNA定量在104-106copy/ml之间的突变发生率最高。
乙型肝炎病毒耐药基因及分型检测
乙型肝炎现状如何？乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的、以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种疾病，主要存在于肝细胞内，可引起肝细胞炎症、坏死和纤维化。
乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性分布,全球约有3.6亿感染者，每年约有100万人死于与HBV相关的肝脏疾病.我国属于感染的高发区，现有的慢性HBV感染者约9300万例。
乙型肝炎病毒（HBV)基因分型的临床意义HBV根据DNA差异可分为A、B、C、D、E、F、G、H八种类型，不同型别在流行特征，致病性，对药物治疗反应等方面存在差异，其中，我国以B型和C型为主,感染HBV基因型B的患者发生肝纤维化及肝细胞癌的平均年龄要比感染HBV基因型C的患者的年龄大。
通过分型检测，可判断病毒复制活跃程度及突变发生率情况.研究表明，与HBV—B型相比,C型复制较活跃，不易发生HBeAg血清转换；HBV—B型易产生前C区突变，C型核心启动子区变异发生率更高，与重型肝炎发病机制密切相关，可作为肝癌高危指标之一.同时,HBV-B、C型患者易产生拉米夫定耐药突变，通过分型检测，可指导临床治疗方案制定，有针对性进行临床治疗，更大程度上提高患者的生活质量.乙肝的治疗方式有哪些?HBV感染主要的治疗方法是抗病毒治疗，国内外普遍使用的药物有干扰素和核苷（酸）类。
由于干扰素需要反复注射，且副作用较多,近年来,核苷(酸）类似物（NA)已成为抗HBV感染的主要方法之一，NA因其抑制病毒复制能力强、使用方便、耐受性好且疗效确切，适用于不同阶段的肝病患者,是长期治疗的合理选择.但随着治疗时间的延长,往往会出现病毒耐药株，从而需要监测乙型肝炎病毒耐药基因型，指导临床用药。
乙肝病毒产生耐药的机理是什么?HBV对某种药物的耐药性一般是指由HBV基因组上某些位点的变异导致这种药物对HBV的抑制作用减弱或无作用。
通常分为以下几种：(1）原发性耐药变异：指药物作用靶位的基因及其编码的氨基酸发生变异,导致变异病毒株对治疗药物的敏感度下降；（2）继发性耐药变异(又称补偿性耐药变异)：指由于原发性耐药变异病毒株复制能力下降,在原发性耐药变异的基础上，病毒株也可在其他位点发生变异,这些变异可部分恢复变异病毒的复制能力或可导致变异病毒对药物敏感度的进一步下降；（3）基因型耐药:指检测到已在体外的表型分析研究中被证实与抗病毒药物耐药相关的HBV变异；（4)表型耐药：通过体外复制系统证实检测到的HBV变异会降低其对抗病毒药物的敏感度。
基因突变检测方法
基因突变检测方法在当今迅速发展的科技和医学领域中，基因突变检测早已成为了研究的热点和关键之一。
基因突变检测可以检测基因的异常变化，从而确定人体是否存在与遗传相关的疾病，包括癌症等一系列疾病。
本文将就基因突变检测的方法及其应用进行探究。
第一部分：基因突变检测方法基因突变检测有多种方法，包括氨基酸序列分析、DNA测序、单核苷酸多态性分析、荧光原位杂交等方法。
氨基酸序列分析是通过检测蛋白质中的氨基酸序列，来判断基因是否存在突变。
这种方法常用于遗传疾病的检测，如表面性肿瘤-巨球蛋白症。
DNA测序是一种检测基因突变的常见方法，该方法通过检测DNA 序列中的变异来确定基因突变。
DNA测序可以分为全基因组测序和外显子测序等。
目前，第二代和第三代DNA测序技术已经广泛应用于基因突变检测。
单核苷酸多态性分析（SNP）是通过检测DNA序列中特定位置的单个核苷酸变异来确定基因突变。
这种方法常用于确定遗传疾病和药物反应等的患病风险。
荧光原位杂交（FISH）是一种检测细胞染色体结构和数量变化的方法。
FISH方法使用适当的探针，不仅可以检测遗传性疾病，也可以精确诊断癌症、特定的先天性疾病等无数病症。
第二部分：基因突变检测的应用基因突变检测在生命科学、临床医学、药物研发等方面具有广泛的应用。
以下将详细介绍基因突变检测在不同领域的具体应用。
1. 医学诊断在医学诊断领域，基因突变检测可以通过检测患者的基因信息，准确诊断和预测患病风险。
例如，基因检测可以用于检测某些遗传性癌症，如乳腺癌和卵巢癌，及帕金森病等。
2. 个体化治疗基因突变检测在医学个体化治疗中具有重要的意义。
通过检测患者的基因信息，可以为患者选择更加有效的治疗方案。
例如，在肺癌治疗中，EGFR基因的突变信息可以预测患者对靶向治疗的敏感性。
3. 药物研发基因突变检测在药物研发中也具有广泛的应用。
药物研发人员可以通过检测基因突变，确定潜在的药物靶点，设计更加精准的药物，从而提高药物疗效。
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浅析乙肝病毒基因突变检测及治疗(一)
一、概况
由于我国人民生活水平低和卫生资源溃乏，造成乙肝泛滥。
据统计：我国有乙肝病毒携带者约1.5亿、慢性迁延性肝炎约2500万、慢性活动性肝炎约1000万、重症肝炎约150万、肝硬化约100万和肝癌16～30万。
肝硬化和肝癌80%以上是由乙肝病毒引起，而且80%左右来源于家族性垂直传播、与病人接触而感染机率很少。
乙肝传染病已被国家疾病预防控制中心列为重点监控的疾病之一。
乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝病毒科，基因结构复杂，根据HBV-DNA核苷酸序列异质性≧8%为一种基因型的规定，HBV目前分为A～H8个基因型，其中A、B、C、F4个基因型存在不同的亚型，且分布呈区域性。
由于其在复制过程中HBV-DNA聚合酶缺乏校正功能，导致易于变异，有报导HBV的基因型与基因型变异可能与HBV相关性肝癌的发生发展有关。
HBV 变异给疾病的预防、诊断、治疗和预后带来了新问题，不同基因型的基因变异、临床表现及对抗病毒、肝移植等的治疗反应存在差异。
二、变异及区域
HBV受自然压力、个体免疫力和药物治疗作用出现变异。
HBV有四个开放阅读框架（ORE）即S、C、P、X区。
1、C区变异：用基因芯片检测HBV前C区和C基因启动子（BCP）区4位点突变，发现前C 区A1896、前C区A1814、BCP区nt176
2、BCP区nt1764突变检出率分别是58.57%、12.86%、54.29%、52.86%。
突变的发生依次是慢重肝、慢乙肝重度、中度、轻度，血清病毒标志是HBeAg(-)HBeAb(+)、HBV-DNA定量在104-106copy/ml之间的突变发生率最高。
可以解释小三阳DNA阳性之原因：HBeAg前C区A1896位的G变异成A，密码子UGG变为终止UAG，使HBeAg不能合成，但不影响病毒复制。
2、S区变异：前S1有识别功能，前S2是介导受体进入功能。
前S区的变异可能是病毒逃避宿主免疫的一种方法，前S区的变异决定不同的HBV亚型。
124、131位变异或122-124间插入变异可改变S抗原决定簇的构型，致HBsAg假阴性。
145、141、126、133位氨基酸的改变，用常规试剂仍可检出HBsAg，但可能削弱HBsAg的无免疫性，使高效价的乙肝免疫球蛋白或接种诱生的HBsAb难与变异株的HBsAg结合，缺乏中和特性，使HBsAg与HBsAb 同时阳性。
在HBV-DNA阳性时，无论是乙肝病毒基因变异株或野毒株，前S1抗原是判断乙型肝炎病毒复制的重要指标。
3、P区变异：用微孔板核酸杂交法检测乙肝病毒P基因区变异，突变位点主要位于HBV-DNA 聚合的区域（YMDD），M1（蛋氨酸）可被VC（缬氨酸）或IC（异亮氨酸）替代。
研究用拉米夫啶（LMV）治疗慢性乙肝而发生耐药的有关变异可见：LMV本身可引起HBV的变异即YMDD变异，用LMV四周后50-70%的病人出现YMDD变异。
4、X区变异：HBV-X蛋白对信号转导通路及细胞凋亡有影响，X蛋白对核转运影响和对线粒体直接作用。
X区变异引起X蛋白（HBXAg）过度表达，激活体内癌基因和抑制抑癌基因，导致肝癌的发生。
有报导：用聚合酶链反应检测原发性肝细胞癌（HCC）患者癌组织及癌周组织中HBV-X基因，检出率分别为68%和77%。