注射剂配制过滤系统及灌装机清洁再验证方案
大容量注射剂配制系统及灌装机清洁再验证方案
xxxxxxxxxxx制药有限公司GMP文件验证方案审批xxxxxxxxxxx制药有限公司GMP文件验证小组名单xxxxxxxxxxx制药有限公司GMP文件目录1.概述 (4)2.验证目的 (4)3.验证范围 (4)4.验证内容 (4)5.验证周期 (6)6.验证进度安排 (6)7.验证记录 (6)xxxxxxxxxxx制药有限公司GMP文件1.概述：大容量注射剂车间的配制系统及灌装机，主要用于配制、灌装我厂大容量注射剂。
为防止交叉污染，灌装机上直接接触药液的零部件生产结束后，要求拆卸下来沏底清洗消毒。
2.验证目的：对大容量注射剂车间的直接接触药液的配制系统及灌装机进行清洗消毒效果的再验证。
3.验证范围：适用大容量注射剂车间的配制系统及灌装机清洗消毒验证。
4.验证内容：.验证所需文件：进出一万级洁净区更衣规程（SOP PO0030）浓、稀配罐清洁消毒规程（SOP PO1020）SGZ100/500型旋转式灌装机清洁规程（SOP PO1035）微生物限度检查标准操作规程（SOP QC0099）澄明度检查标准操作规程（SOP QC0030）注射液中不溶性微粒检查法（光阻法）标准操作规程（SOP QC0033）.清洁消毒方法：浓、稀配罐及相应的管道清洗消毒用注射用水冲洗10分钟，再通入121℃纯蒸汽消毒30分钟，最后用注射用水冲洗5分钟。
将灌装机上直接接触药液的分液装置、漏斗等拆卸下来，洗净，xxxxxxxxxxx制药有限公司GMP文件用1%双氧水浸泡消毒8小时，再用经μm滤膜过滤的注射用水冲洗，直至洗到pH值5-7为止。
放入干燥灭菌烘箱内干热灭菌180℃，2小时。
.参照产品与限度：4.3.1.据查阅有关资料，我公司生产的注射剂产品中，以甲硝唑葡萄糖注射液中的甲硝唑溶解度最小，故选定甲硝唑葡萄糖注射液为参照产品。
4.3.2.限度标准：将最终淋洗水中残留物限度定为10×10－6，这是为大多发达国家注射剂生产厂家采用的，其要求是规定由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下批各瓶产品中所致的浓度不得高于10×10－6。
药液过滤系统验证方案
1.概述1.1 工艺过程浓配药液→钛棒过滤脱炭→稀配药液→钛棒过滤脱炭→μm筒式微孔滤芯过滤→μm筒式微孔滤芯过滤→终端μm筒式微孔滤芯过滤→灌装。
1.2 药液过滤系统是大容量打针液塑瓶产物的微生物和不溶性微粒符合要求的包管系统，因此车间药液过滤系统的过滤效果必需进行验证。
2．验证目的和内容2.1 验证目的车间药液过滤系统药液过滤效果能满足出产工艺需要；车间药液过滤系统与相应SMP和SOP文件规定相符，并具备可操作性。
2.2 验证范围确认大容量打针剂〔聚丙烯输液瓶〕车间药液过滤系统的过滤效果符合出产工艺要求，能满足出产工艺需要。
公司验证委员会，负责所有验证工作的带领和组织，负责审批验证方案和验证陈述、发放验证证书。
验证委员会针对每一个具体验证工程成立专门验证工作小组，负责该验证工程的验证方案草拟、实施、组织与协调，负责验证成果记录与评定，负责完成验证陈述。
3.2 药液过滤系统验证验证小组成员4.1 过滤器适用性试验过滤器完整性测试μm孔径滤芯起泡点≥0.18Mpaμm孔径滤芯起泡点≥0.25MPa〔1〕重量变化：药液浸泡后，滤芯重量不得减轻。
〔2〕滤芯完整性测试：药液浸泡后，应满足以下尺度μm孔径滤芯起泡点≥0.18Mpaμm孔径滤芯起泡点≥0.25MPa吸附研究〔含量变化〕过滤后含量≥过滤前含量的97%5．验证依据5.1 药品出产验证指南〔国家食品药品监督办理局〕5.2 药品出产质量办理尺度〔1998年修订〕5.3 中华人民共和国药典 2005版5.4 验证办理规程 SMP/MK/ZL0165.5 微孔过滤器使用操作程序 SOP/MK/SC3125.6 钛棒的处置及使用操作程序 SOP/MK/SC3135.7 药液过滤系统验证规程 STP/MK/SC1066．验证方法6.1 材质说明药液过滤系统选用杭州科百特过滤器材出产的聚醚砜材质的滤芯，包管系统的过滤效果。
6.2 过滤器完整性试验(起泡点试验)将筒式微孔滤芯, 用纯化水充实润湿后, 按微孔过滤器使用操作程序SOP/MK/SC312要求安装好,翻开气泡点试验仪，预置日期和时间，设置测试滤芯应达到的最低气泡点压力，仪器自动开始气泡点测试并开始计时，显示器显示时间，当测试完成时，发出三声蜂鸣声，显示器显示测得的气泡点值。
注射剂洗烘灌封联动线清洁验证方案
注射剂洗烘灌封联动线清洁验证方案验证立项申请表验证方案目录1 概述2 目的3 验证小组、成员及职责4 风险评估结论5 确认内容6 偏差及处理7 变更及处理8 验证结论9 再验证周期10 附件1.概述1.1注射剂车间为我公司新建车间，有一条中药注射剂生产线，专用于土贝母皂苷注射液的生产，本产品为最终灭菌的小容量注射剂产品。
本次验证前，需确保注射剂车间的厂房与设施、空调净化系统、公用工程系统确认完成。
注射剂车间洗烘灌封联动线清洁验证属于生产线设备购置后的首次验证。
采用模拟产品同步验证的方式进行验证。
1.2洗烘灌封联动线描述：1.2.1注射剂车间洗灌封联动线组成包括：AQCL20/6型立式超声波清洗机1台，KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机1台，AGFG16/12型安瓿灌封机。
用于注射剂的生产。
1.3注射剂洗烘灌封联动线的清洁、灭菌效果验证分为以下几个阶段1.3.1第一阶段为生产前清洁效果验证：生产前对安瓿灌封机清洁后，取样进行生产前清洁效果验证。
1.3.2第二阶段为生产后清洁灭菌效果验证：生产后首先按照SOP进行清洁灭菌，然后取样进行生产后清洁灭菌效果的验证。
1.3.3第三阶段为清洁灭菌后放置时限验证：与第二阶段同步，在清洁后放置12、24小时，分别取样进行清洁灭菌后放置时限的验证。
1.4本次验证所涉及的设备清单如下：1.5结合注射剂车间产品特性，在洗灌封联动线清洁过程中，以注射用水为清洁剂，采用分步清洗的方式清洁。
取样过程取清洗后的最终冲洗水或棉签擦拭样作为检测对象。
1.6编制依据：1.6.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）；1.6.2《药品GMP指南》（2011年08月第一版）；1.6.3《中国药典》2015年版；1.6.4《药品生产验证指南》2003年版。
1.7验证计划：本次验证计划于2016年10月开始验证方案的起草和审核，2016年11月08日前完成记录、报告的整理。
2、目的2.1通过对注射剂车间洗烘灌封联动线清洁效果的确认，按照操作规程对注射剂洗烘灌封系统进行清洁后，产品的生产不会受到洗烘灌封联动线的污染。
小容量注射剂配制系统清洁验证方案
小容量注射剂生产线配制系统清洁验证方案文件编号：VAL-清-104-Ⅰ编制人： 编制日期： 审核部门审核人审核日期设备工程部制剂车间生产技术部质量管理部批准人： 批准日期:目 录1.验证目的2.验证范围3.职责4.验证概述5.参考文件6.验证内容7.相关文件8.偏差表1.验证目的通过采用目检、化学检测和微生物检测的方法，检查配液系统按照规程清洁后，配液系统上残留的污染物量是否符合规定的限度标准要求，证明所用设备和容器清洁规程的可行性和可靠性。
2.验证范围适用于小容量注射剂生产线配制系统清洁验证。
3.职责3.1 部门职责车间负责起草验证方案，并按验证方案实施。
设备工程部负责设备性能确认的审核及仪器仪表校验。
质量管理部负责审核、批准验证方案、验证报告，并参与验证。
3.2 人员序号验证人员签名签字日期123456784.验证概述4.1 设备概述小容量注射剂生产线配液系统由配液罐、输送泵、过滤器组成。
配液罐与药液接触部全部采用不锈钢制造，表面光滑。
因系统用于多批产品生产，为避免污染与交叉污染，每次生产前应对配液系统进行必要的清洁消毒。
4.2 清洁概述4.2.1 日常清洁配液系统→纯化水冲去残留药液→注射用水冲洗→纯蒸汽121℃灭菌30分钟4.2.2 间歇式生产清洁配液系统→纯化水冲去残留药液→2％氢氧化钠浸泡浸泡30分钟→纯化水冲至中性→注射用水冲洗→纯蒸汽121℃灭菌30分钟5.参考文件5.1 《GMP实施指南》（2010版）5.2 《药品生产验证指南》6.验证内容6.1选择清洗验证产品目前本车间小容量注射液只有枸橼酸芬太尼一种产品，所以选择枸橼酸芬太尼作为清洗验证产品。
6.2 取样方法6.2.1 化学成分残留取样（1）最终淋洗水取样用洁净500ml取样瓶收集灭菌结束后注入小于最小生产量的注射用水循环5分钟后的水样。
（2）棉签擦拭取样将洁净药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
小容量注射剂配液管道及设备清洁验证方案
小容量注射剂配液管道及设备清洁验证方案目录1、概述2、验证设备3、选择产品及批号4、清洁验证要求及步骤5、清洁消毒效果验证方法6、细菌内毒素验证方法7、验证实施计划8、验证结果及评价1.概述：根据GMP的要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要严格按照制订的清洁消毒规程进行设备及其管道的清洁和消毒。
设备清洁验证是从目检，化学和终洗水内毒素试验并证明设备按规定的清洗灭菌程序清洗灭菌后，使用该设备生产产品时无来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而给患者提供安全、纯净、有效的药品。
设备清洗是指以除掉设备表面可见及不可见物质的过程。
2.验证设备：xxx3.选择产品及批号3.1.产品名称：xxx3.2.批号：xxx4.清洁验证要求及步骤4.1.清洗步骤：略4.2.清洁消毒：略5.清洁效果验证5.1目的：评价清洗后清洁效果5.2 取样方法：最终清洗液100ml。
5.3 检验方法及标准：5.3.1澄明度：同注射用水，无毛、点、纤维等可见异物。
5.3.2 pH值：用pH计测定，pH值为5.0~7.0。
6.细菌内毒素验证方法6. 1.目的：评价清洗消毒后细菌内毒素残留情况；6. 2.取样方法：取最终清洗液100ml；6. 3. 检验方法：按《中国药典》2010年版细菌内毒素检查法进行检查；6. 4.可接受标准：小于0.25EU/ml；6.5所执行的清洁、消毒规程7.根据生产计划及试产时间安排，设备也按正常程序进行清洗消毒，三次的取样时间分别为：第一次：xxx批生产结束第二次：xxx批生产结束第三次：xxx批生产结束8.验证结果及评价根据验证实施的结果，参照标准进行评价分析，以验证报告的形式进行总结。
清洁验证方案
清洁验证方案配滤系统和灌装加塞机清洁验证方案 1. 简介在洁净的环境下，对生产使用后的配滤系统、灌装加塞机按预定的清洁规程进行拆卸、处理、清洁，对设备外表及接触药液的内表通过目测、进行外表擦拭、淋洗取样物化学检查、微生物检验的方法，证实设备的清洁效果能持续稳定达到预期目标。
2. 背景配液罐通过硅胶管连接过滤器、储液罐与灌装机相连，配液罐装有搅拌桨，通过压缩空气输送药液，使用后将硅胶管、过滤器及储液罐等拆卸清洗灭菌，配液罐在线清洗灭菌;灌装加塞机为直线送瓶间歇灌装与连续加塞的西林瓶液体灌封生产线。
目前用于化学药物冻干制剂的生产。
配滤系统的搅拌桨、输送管道、滤筒为难清洁部位，灌装机的传送带、包括灌装泵、针头在内的灌装管道、拾塞吸盘为最难清洁部位，与药液直接接触部位表面先碱处理再清洗，是本方案进行重点清洁效果测试的部位。
设备情况:主机主要部件材质主要构造备注罐体 316L不锈钢光面搅拌桨 316L不锈钢平板双翼状配滤系统过滤器 316L不锈钢筒式状软管硅胶管流线式进瓶转盘不锈钢平面传送带高聚PVC 履带式难清洁传送导轨高聚硅胶+不锈钢线段式灌装机分瓶卡瓶板高聚硅胶边衬不锈钢板式灌装泵不锈钢柱塞式难清洁灌装管道硅胶管+不锈钢管流线式难清洁机台不锈钢平面加塞机理塞斗不锈钢桶式理塞盘不锈钢平面加塞导槽不锈钢直线片式加塞转毂(拾塞臂) 不锈钢吸盘为波纹状难清洁传送带高聚PVC 履带式难清洁传送导轨高聚硅胶+不锈钢线段式定位压板高聚硅胶板式出瓶斗不锈钢平面机台不锈钢平面相关资料:配滤系统清洁标准操作程序配液罐标准操作程序灌装加塞机清洁标准操作程序灌装标准操作程序加塞机标准操作程序3. 验证目的证实本公司的配滤系统及灌装加塞机按预定的清洁规程进行处理清洁，其清洁效果能符合验证标准，清洁程序方法可靠，能防止产品的污染与交叉污染。
4. 验证范围适用冻干粉针车间配滤系统及灌装加塞系统的清洁验证。
5. 人员职责冻干车间负责验证方案的起草、初审与质量部共同实施并形成报告;工程设备部负责方案审核，生产部、技术部、质量部负责方案与报告的审核。
全自动液体灌装机清洁验证方案
全自动灌装机再验证方案及报告
一、验证方案
1、概述：
该设备主要由试剂组酶免车间用于试剂，设备包括：转盘、输送带、进瓶机构、蠕动泵、灌装机构、电磁振荡、输盖、套盖机构、可调旋盖机构、主传动系统、离合器装置、电控等系统组成，但是由于设备性能与实际生产采用的物料像不适合，所以现在只使用该设备的理瓶、传送、灌装等部分部件的相关功能。
设备信息：
2、验证目的：
通过对该设备的验证，证明该设备的安装符合设计要求，并确认该全自动液体灌装机理瓶、传送、灌装功能的运行和性能符合生产工艺要求。
3、验证职责：
3、验证涉及仪器及相关信息：
4、验证涉及文件：
5、验证内容：
5.1 安装确认：
5.2 运行确认：。
注射液配制过滤系统及灌封系统清洁灭菌验证方案
注射液配制过滤系统及灌封系统清洁灭菌验证方案（文件编号: JSB-QJYZ-008-03）目录一、验证目的----------------------------------------------2二、概述--------------------------------------------------2三、验证范围----------------------------------------------2四、验证人员----------------------------------------------2五、验证时间----------------------------------------------2六、验证内容----------------------------------------------2七、验证结论----------------------------------------------4八、验证周期----------------------------------------------4九、附表--------------------------------------------------5一、验证目的：设备清洁验证是采用化学分析和微生物检测方法来检测设备按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准，确认该设备按规定的清洁程序清洗灭菌后，使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而提供安全、纯净、有效的药品。
二、概述：根据GMP要求，每次更换品种要认真按清洁规程对注射液配制过滤系统及灌封系统进行清洁灭菌。
生产设备、管道清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物等；清洁完后使用纯蒸汽对上述设备及其管道进行在线灭菌。
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配制过滤系统及灌封机
清洁验证方案
编号：
起草（车间）：年月日
审核(生产部)：年月日
审核(质量部)：年月日
审核(总工办)：年月日批准（总工程师）：年月日
目录
1、概述 (4)
2、验证目的 (4)
3、验证小组成员及职责 (4)
4、验证实施……………………………………………….……….4.
5、验证偏差分析 (5)
6、验证所需仪器 (6)
7、验证相关文件及规程 (6)
8、验证结论 (6)
注射剂配制过滤系统及灌装机清洁再验证方案
1、概述
本车间的配制过滤系统是由两套独立的配制过滤系统组成：浓配罐（只用1#罐）内药液用药液泵经浓配脱炭过滤器打入稀配罐后，再由药液泵循环经脱炭过滤器到终端过滤器（经聚丙烯、聚醚砜滤器二级过滤）后经循环管线输送至灌封系统，配制过滤系统及灌封机均具有在线清洗装置。
2、验证目的和范围
为了确认按照《配制过滤系统清洁规程》及《全自动制袋灌封系统清洁规程》在换批或换品种进行清洁后，化学残留符合限度标准，不会产生交叉污染,符合GMP的要求,能够保证药品的质量，同时也进一步完善清洁规程，特进行本次验证。
替硝唑微溶于水，其溶解度较葡萄糖，氯化钠低，较难清洁，所以本次清洁验证以模拟替硝唑注射液的生产进行。
3、验证小组人员及职责
3.1小组成员
3.2职责与分工
车间：负责验证方案、报告的起草和按验证方案实施。
生产部：(1)负责验证方案、报告的审核。
(2)负责对验证用仪器、仪表的校验工作。
质检中心:负责验证检验项目的检测并及时出具检验报告书。
总工办：(1)负责验证方案、报告的审核。
(2)负责验证小组的培训。
（3）负责验证工作的指导。
质量部：负责验证方案、报告的审核。
总工程师：负责验证方案、报告的最终审批。
3.3验证前，验证小组人员应接受培训，明确自己的职责。
4、验证实施
4.1对配制过滤系统2007年的清洁规程执行情况情况进行汇总，写出汇总报告。
如果各项指标合格，则进行系统的性能验证。
4.2验证前的准备工作将与验证有关的所有仪器、仪表、计量器经过校验或校验在有效期内，
并确定其准确度、精密度、选择性符合验证的使用要求。
4.2清洁、消毒的实施
4.2.1车间以生产替硝唑注射液为清洁验证的参照产品。
生产结束，岗位操作人员按《配制过滤系统清洁规程》、《RZSY100/500-4型、RSY-2-2500型制袋灌封机清洁规程》对设备及其管道进行清洁，并做好记录。
4.2.2清洁标准
清洁标准：目视设备表面无污迹，配制过滤系统及灌封机清洁后各项检测指标符合要求。
4.2.3清洁验证周期的拟定：以生产替硝唑注射液为参照产品。
4.2.3.1更换品种时（减少有效成分）清洁，验证 3次。
4.3取样：
4.3.1取样前的准备工作
4.3.1.1取样容器按照《抽样管理标准》中的规定进行清洗、消毒。
4.3.1.2准备适量75%乙醇溶液、培养基及检验用的适当试剂、样品标识用标签等。
4.3.2取样方法
4.3.2.1淋洗水取样
4.3.2.1.1取样用容器按照《抽样管理标准》中“
5.2.2”及“5.2.3”的规定清洗、灭菌。
淋洗水取样口：1＃浓配罐底取样口、1＃稀配罐底取样口，2＃稀配罐底取样口，1＃、2＃终端过滤取样口，1号灌封机灌装机的CIP出口以及2号灌装机灌装机的CIP出口。
4.3.2.1.2检测项目：淋洗水的pH值、电导率、可见异物、不溶性微粒。
4.3.2.2擦拭取样
4.3.2.2.1擦拭取样点
4.4.2擦拭取样取样点：1＃浓配罐搅拌桨（上、下）、1＃浓配罐顶内壁、1＃浓配罐底取样口、1＃稀配罐搅拌桨（上、下）、1＃稀配罐顶内壁、1＃稀配罐底取样口、灌装机布液器内壁、钛棒表面、及聚丙烯、聚醚砜滤芯的表面。
4.3.2.2.2取样方法：
4.4设备表面残留物限度及计算方法
4.4.1替硝唑残留限度：≤1.8μg/cm2
4.4.2计算方法：实测设备总面积S A为338665cm2,特殊部位（灌装头）面积S SA为1500cm2，最小批量B为600L。
4.4.3根据公式计算表面残留物限度，取安全因子F为10。
L=10B/(S A·F)(mg/cm2)=6000/338665×10(mg/cm2)=0.0018(mg/cm2)=1.8μg/cm2.
按特殊部位面积计算，限度远远大于1.8μg/cm2.因此选定限度为1.8μg/cm2。
4.4.4替硝唑残留检测方法选择依据：根据201车间验证结果可知：替硝唑在5～25μg/ml
的范围内具有良好的线性关系；替硝唑平均回收率为100.41%，RSD为0.51%；替硝唑检测限为0.035μg/ml。
因此选择《替硝唑注射液半成品检验操作规程》中含量测定方法作为检测替硝唑残留的有效方法。
评价:
评价人: 年月日
审核人: 年月日
4.5棉签擦拭法取样回收率试验：称取适量的替硝唑原料,配制浓度为75μg/ml的替硝唑溶液,精密量取2ml均匀分布于与清洁部位相同材质的100cm2不锈钢钢板上，用四个注射用水浸润的棉签擦拭,每个棉签擦拭面积约为25cm2，共100 cm2，擦拭方法如下图所示。
按《替硝唑注射液半成品检验操作规程》的方法检测，计算回收率(回收率应不低于50%)。
重复操作三次，取最低值，即为棉签擦拭法的回收率。
图一:擦拭取样擦拭方法
评价:
评价人: 年月日
审核人: 年月日
4.6验证检验
4.6.1电导率检查法：取适量水样，用电导率仪测其电导率。
4.6.2 pH值检查方法：取适量水样，用pH计测其pH值。
4.6.3可见异物检查方法：取适量水样，按照《可见异物检查法》SOP·05·JF·002B检可见异物。
4.6.4替硝唑残留的检测方法
4.6.4.1淋洗水取样：按照《替硝唑注射液半成品检验操作规程》中含量测定方法，进行检验。
4.6.4.2棉签擦拭取样：擦拭方法参照“4.8”,擦拭完成后将棉签放入含有10ml注射用水的具塞试管中，超声10分钟，取洗涤水按照《替硝唑注射液半成品检验操作规程》中含量测定的方
法，进行检验。
4.7棉签擦拭取样后检测残留物的计算
L实际=（洗涤水浓度·洗涤水体积）/（回收率·擦拭面积）（μg/cm2）
评价：
评价人：年月日
审核人：年月日
4.8验证结果
4.8.1 擦拭取样检测结果见表一、表二。
表一:擦拭取样检测结果
评价：
评价人：年月日
评价人：年月日
4.8.2 淋洗水取样检测结果见表二
表二：淋洗水取样检测结果
取样时间：
评价
评价人：年月日
审核人：年月日
5、验证偏差分析
按照此验证方案对配制过滤及灌封系统的清洁进行再验证。
在验证的过程中若出现不符合要求的，应进行偏差分析，若是因为清洁的不彻底、取样操作的失误等主观原因，出现偏差，应重新清洁或取样，若因清洁规程中的清洁方法、周期等原因导致验证的失败，应对清洁规程进行相应的修改，重新验证。
偏差分析：
评价人：年月日
6、验证所需仪器
7、验证相关文件及规程
7.1 《药品生产验证指南》2003年版
7.2 《激光注射液微粒分析仪操作维护规程》
7.3 《 DDS－11A电导率仪操作维护规程》
7.4 《pHS-3C型精密pH计操作维护规程》
7.5 《配制过滤系统清洁规程》
7.6 《可见异物检查法》
7.7《RZSY100/500-4型、RSY-2-2500型灌封机清洁规程》
7.8《注射用水标准》
7.9《不溶性微粒检查法》
8、验证结论
结论：
评价人：年月日。