注射剂配制过滤系统及灌装机清洁再验证方案

配制过滤系统及灌封机

清洁验证方案

编号：

起草（车间）：年月日

审核(生产部)：年月日

审核(质量部)：年月日

审核(总工办)：年月日批准（总工程师）：年月日

目录

1、概述 (4)

2、验证目的 (4)

3、验证小组成员及职责 (4)

4、验证实施……………………………………………….……….4.

5、验证偏差分析 (5)

6、验证所需仪器 (6)

7、验证相关文件及规程 (6)

8、验证结论 (6)

注射剂配制过滤系统及灌装机清洁再验证方案

1、概述

本车间的配制过滤系统是由两套独立的配制过滤系统组成：浓配罐（只用1#罐）内药液用药液泵经浓配脱炭过滤器打入稀配罐后，再由药液泵循环经脱炭过滤器到终端过滤器（经聚丙烯、聚醚砜滤器二级过滤）后经循环管线输送至灌封系统，配制过滤系统及灌封机均具有在线清洗装置。

2、验证目的和范围

为了确认按照《配制过滤系统清洁规程》及《全自动制袋灌封系统清洁规程》在换批或换品种进行清洁后，化学残留符合限度标准，不会产生交叉污染,符合GMP的要求,能够保证药品的质量，同时也进一步完善清洁规程，特进行本次验证。替硝唑微溶于水，其溶解度较葡萄糖，氯化钠低，较难清洁，所以本次清洁验证以模拟替硝唑注射液的生产进行。

3、验证小组人员及职责

3.1小组成员

3.2职责与分工

车间：负责验证方案、报告的起草和按验证方案实施。

生产部：(1)负责验证方案、报告的审核。

(2)负责对验证用仪器、仪表的校验工作。

质检中心:负责验证检验项目的检测并及时出具检验报告书。

总工办：(1)负责验证方案、报告的审核。

(2)负责验证小组的培训。

（3）负责验证工作的指导。

质量部：负责验证方案、报告的审核。

总工程师：负责验证方案、报告的最终审批。

3.3验证前，验证小组人员应接受培训，明确自己的职责。

4、验证实施

4.1对配制过滤系统2007年的清洁规程执行情况情况进行汇总，写出汇总报告。如果各项指标合格，则进行系统的性能验证。

4.2验证前的准备工作将与验证有关的所有仪器、仪表、计量器经过校验或校验在有效期内，

并确定其准确度、精密度、选择性符合验证的使用要求。

4.2清洁、消毒的实施

4.2.1车间以生产替硝唑注射液为清洁验证的参照产品。生产结束，岗位操作人员按《配制过滤系统清洁规程》、《RZSY100/500-4型、RSY-2-2500型制袋灌封机清洁规程》对设备及其管道进行清洁，并做好记录。

4.2.2清洁标准

清洁标准：目视设备表面无污迹，配制过滤系统及灌封机清洁后各项检测指标符合要求。

4.2.3清洁验证周期的拟定：以生产替硝唑注射液为参照产品。

4.2.3.1更换品种时（减少有效成分）清洁，验证 3次。

4.3取样：

4.3.1取样前的准备工作

4.3.1.1取样容器按照《抽样管理标准》中的规定进行清洗、消毒。

4.3.1.2准备适量75%乙醇溶液、培养基及检验用的适当试剂、样品标识用标签等。

4.3.2取样方法

4.3.2.1淋洗水取样

4.3.2.1.1取样用容器按照《抽样管理标准》中“

5.2.2”及“5.2.3”的规定清洗、灭菌。淋洗水取样口：1＃浓配罐底取样口、1＃稀配罐底取样口，2＃稀配罐底取样口，1＃、2＃终端过滤取样口，1号灌封机灌装机的CIP出口以及2号灌装机灌装机的CIP出口。

4.3.2.1.2检测项目：淋洗水的pH值、电导率、可见异物、不溶性微粒。

4.3.2.2擦拭取样

4.3.2.2.1擦拭取样点

4.4.2擦拭取样取样点：1＃浓配罐搅拌桨（上、下）、1＃浓配罐顶内壁、1＃浓配罐底取样口、1＃稀配罐搅拌桨（上、下）、1＃稀配罐顶内壁、1＃稀配罐底取样口、灌装机布液器内壁、钛棒表面、及聚丙烯、聚醚砜滤芯的表面。

4.3.2.2.2取样方法：

4.4设备表面残留物限度及计算方法

4.4.1替硝唑残留限度：≤1.8μg/cm2

4.4.2计算方法：实测设备总面积S A为338665cm2,特殊部位（灌装头）面积S SA为1500cm2，最小批量B为600L。

4.4.3根据公式计算表面残留物限度，取安全因子F为10。

L=10B/(S A·F)(mg/cm2)=6000/338665×10(mg/cm2)=0.0018(mg/cm2)=1.8μg/cm2.

按特殊部位面积计算，限度远远大于1.8μg/cm2.因此选定限度为1.8μg/cm2。

4.4.4替硝唑残留检测方法选择依据：根据201车间验证结果可知：替硝唑在5～25μg/ml

的范围内具有良好的线性关系；替硝唑平均回收率为100.41%，RSD为0.51%；替硝唑检测限为0.035μg/ml。因此选择《替硝唑注射液半成品检验操作规程》中含量测定方法作为检测替硝唑残留的有效方法。

评价:

评价人: 年月日

审核人: 年月日

4.5棉签擦拭法取样回收率试验：称取适量的替硝唑原料,配制浓度为75μg/ml的替硝唑溶液,精密量取2ml均匀分布于与清洁部位相同材质的100cm2不锈钢钢板上，用四个注射用水浸润的棉签擦拭,每个棉签擦拭面积约为25cm2，共100 cm2，擦拭方法如下图所示。按《替硝唑注射液半成品检验操作规程》的方法检测，计算回收率(回收率应不低于50%)。重复操作三次，取最低值，即为棉签擦拭法的回收率。

图一:擦拭取样擦拭方法

评价:

评价人: 年月日

审核人: 年月日

4.6验证检验

4.6.1电导率检查法：取适量水样，用电导率仪测其电导率。

4.6.2 pH值检查方法：取适量水样，用pH计测其pH值。

4.6.3可见异物检查方法：取适量水样，按照《可见异物检查法》SOP·05·JF·002B检可见异物。

4.6.4替硝唑残留的检测方法

4.6.4.1淋洗水取样：按照《替硝唑注射液半成品检验操作规程》中含量测定方法，进行检验。

4.6.4.2棉签擦拭取样：擦拭方法参照“4.8”,擦拭完成后将棉签放入含有10ml注射用水的具塞试管中，超声10分钟，取洗涤水按照《替硝唑注射液半成品检验操作规程》中含量测定的方