药物化学 第十六章 药物的变质反应和代谢反应
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《药物化学基础(中职药剂专业)》第十六章：药物的变质反应与生物转化
19:46
（3）空间位阻效应的影响
水解基团周围有较大体积基团时,使药物不易水解
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3．影响药物水解的外因及防止药物水解的方法
序号 影响药物水解的外因 防止药物水解的方法 应尽量考虑制成固体药剂使用；干燥 处贮存 调节稳定pH值。 注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的 稳定性而选择适当的温度，如流通蒸 汽灭菌30分钟
序号 1 2 3 4 5 影响药物氧化的外因 氧气 溶液的酸碱性 温度 重金属离子 光 防止药物氧化的方法 应尽量考虑制成固体药剂使用；尽量将 安瓿装满；加入抗氧剂；干燥处贮存。 调节稳定pH值。 注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳 定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭 菌30分钟。 加入配合剂EDTA-Na。 应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮 光容器盛放。
• 掌握易发生变质反应的药物结构的主要类 型和自动氧化、生物转化的概念。 • 理解药物变质反应的类型及防止或延缓变 质反应发生的方法。 • 了解药物生物转化反应的类型。
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第1节 药物的变质反应
变质反应概念： 药物在生产、制剂、贮存、调配和使用 过程中，由于自身结构或外界因素的影响 而发生各种质量变化。
强酸弱碱盐：多为生物碱的硫酸盐 或盐酸盐，如硫酸阿托品、硫酸连 霉素、盐酸普鲁卡因等。在碱性条
易水解盐 类药物
件下水解析出游离生物碱。 强碱弱酸盐：有机酸的钠盐或钾盐， 如磺胺嘧啶钠、苯唑西林钠、苯巴 比妥钠、青霉素钾等。在酸性条件 下水解析出有机酸
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2.酯类药物的水解
（1）无机酸酯：硝酸甘油、氢化可的松磷 酸钠 （2）脂肪酸脂：阿托品、阿司匹林 （3）芳香酸酯：普鲁卡因、贝诺酯 （4）内酯：毛果芸香碱、红霉素
1 2 3 4
药物的体内代谢和变质反应 ppt课件
ppt课件
33
第二节 药物的结合反应
（第Ⅱ相生物结合）
ppt课件
34
一、生物转化与药物活性的关系
药物经生物转化后，其理化性质和生物 活性多会发生改变，归纳起来主要有如下 几种情况：
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35
（一）由活性药物转化成无活性代谢物
O
NH
C2H5
O NH
O
HO
O
C2H5
NH O
NH
O
苯巴比妥
对羟基苯巴比妥
32
如局部麻醉药普鲁卡因在体内代谢时绝
大部分迅速被水解生成对氨基苯甲酸和二 乙氨基乙醇，很快失去局部麻醉作用。
H 2 N
H 2 O C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 H 2 N
C O O H + H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2
普鲁卡因
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17
（1）C-O的氧化反应
如非那西丁在体内去乙基，可生成活性 代谢物对乙酰氨基酚。
C 2 H 5 O
N H C O C H 3 H O
N H C O C H 3
非那西丁
对乙酰氨基酚
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18
（2）C-N的氧化反应
如哌替啶氧化去烷基后，镇痛作用下降一半， 致惊厥作用增加 了2倍。
COOC2H5
氧化脱胺
CHO O
OH
N－ 脱 烷 基
O
NH2
OH
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22
叔胺易发生N-氧化反应，形成N-氧化物。 如氯丙嗪的氧化代谢。
CH3 C NH2CH2CH2NCH3
Cl S
氯丙嗪
O
药物化学药物代谢及变质反应
25
第二十五页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
醇和醛的氧化
• 醇和醛在非微粒体酶系的催化下氧化成相应 的醛和羧酸。
• 举例：如维生素A的代谢。
26
第二十六页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
• 伯醇经脱氢酶的催化代谢转化为醛化合物。
• 甲醇脱氢后为甲醛，后者有高度活性，可与体内有 关生命活动的氨基化合物缩合，因而有很高毒性， 从而有致命或致盲的毒性。
O OH
S ON
O
CH3 CH3
丙磺舒—含强吸电子基团，不易被氧化。
9
第九页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
• 当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化 代谢反应多发生在电子云密度较大的环上。
CH3 NO
Cl
N
CH3 NO
Cl
N
地西半-氧化发生在电子云密度大的环上
OH
10
第十页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
。 为亚砜，而硫利达嗪(thioridazine)转化为砜化合物
硫利达嗪
31
第三十一页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
消炎药舒林酸(sulindac)代谢转化为相应砜化合物，便失去活性，但也可还原为硫 醚化合物，却是真正的活性化合物。
32
第三十二页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
二 还原反应
H N
N O
利多卡因
N
N
丙咪嗪
难
H N
N O H
H N
N H 2 O
伯胺和仲胺对中枢神经系统毒性大
N
N H
去甲丙咪嗪-活性代谢物-地昔帕明
23
第二十三页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
N－去甲英苄胺
第二十五页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
醇和醛的氧化
• 醇和醛在非微粒体酶系的催化下氧化成相应 的醛和羧酸。
• 举例：如维生素A的代谢。
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第二十六页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
• 伯醇经脱氢酶的催化代谢转化为醛化合物。
• 甲醇脱氢后为甲醛，后者有高度活性，可与体内有 关生命活动的氨基化合物缩合，因而有很高毒性， 从而有致命或致盲的毒性。
O OH
S ON
O
CH3 CH3
丙磺舒—含强吸电子基团，不易被氧化。
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第九页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
• 当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化 代谢反应多发生在电子云密度较大的环上。
CH3 NO
Cl
N
CH3 NO
Cl
N
地西半-氧化发生在电子云密度大的环上
OH
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第十页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
。 为亚砜，而硫利达嗪(thioridazine)转化为砜化合物
硫利达嗪
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第三十一页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
消炎药舒林酸(sulindac)代谢转化为相应砜化合物，便失去活性，但也可还原为硫 醚化合物，却是真正的活性化合物。
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第三十二页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
二 还原反应
H N
N O
利多卡因
N
N
丙咪嗪
难
H N
N O H
H N
N H 2 O
伯胺和仲胺对中枢神经系统毒性大
N
N H
去甲丙咪嗪-活性代谢物-地昔帕明
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第二十三页，编辑于星期日：二十点 三十八分。
N－去甲英苄胺
药物的变质反应和代谢反应PPT学习教案
第10页/共24页
（二）影响药物氧化的因素： 1．影响药物氧化的内因 主要为电性效应的影响 2．影响药物氧化的外因及防止药物水解的方法
序号 影响药物氧化的外因
防止药物氧化的方法
1
氧气
应尽量考虑制成固体药剂使用；尽量将安瓿装满；
加入抗氧剂；干燥处贮存。
2
溶液的酸碱性
调节稳定pH值。
注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选
化，使活性降低。 2．光学异构化反应 ① 消旋异构化反应 举例：如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高，加热或室温
放置过久等会加速其消旋化，使药效降低(右旋体的效率仅 为左旋体的1／15)。 ② 差向异构化反应 举例：如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸 根可生成差向四环素，而失去活性。
第13页/共24页
酶 ②存在部位：广泛存在于血浆、肝、肾和
消化系统等处。 ③特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱
催化水解相似，一般比酯的水解要慢。
第20页/共24页
二、Ⅱ相反应（结合反应）
与葡萄糖醛酸的结合 与硫酸基的结合 与谷胱甘肽的结合 乙酰应对药物活性的影响
（二）CO32-的影响
➢1.导致药物产生沉淀 ➢2.引起固体药物变质
第15页/共24页
2H+ +CO32-
第二节 药物的代谢反应
药物的代谢反应是在体内各种酶 类的催化下进行的。主要有药物 在酶的作用下发生的氧化、还原、 水解等以官能团转化为主的生物 转化反应和与内源性物质缩合的 结合反应。
第16页/共24页
1) 在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。因为羧酸衍 生物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻 而水解。
（二）影响药物氧化的因素： 1．影响药物氧化的内因 主要为电性效应的影响 2．影响药物氧化的外因及防止药物水解的方法
序号 影响药物氧化的外因
防止药物氧化的方法
1
氧气
应尽量考虑制成固体药剂使用；尽量将安瓿装满；
加入抗氧剂；干燥处贮存。
2
溶液的酸碱性
调节稳定pH值。
注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选
化，使活性降低。 2．光学异构化反应 ① 消旋异构化反应 举例：如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高，加热或室温
放置过久等会加速其消旋化，使药效降低(右旋体的效率仅 为左旋体的1／15)。 ② 差向异构化反应 举例：如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸 根可生成差向四环素，而失去活性。
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酶 ②存在部位：广泛存在于血浆、肝、肾和
消化系统等处。 ③特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱
催化水解相似，一般比酯的水解要慢。
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二、Ⅱ相反应（结合反应）
与葡萄糖醛酸的结合 与硫酸基的结合 与谷胱甘肽的结合 乙酰应对药物活性的影响
（二）CO32-的影响
➢1.导致药物产生沉淀 ➢2.引起固体药物变质
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2H+ +CO32-
第二节 药物的代谢反应
药物的代谢反应是在体内各种酶 类的催化下进行的。主要有药物 在酶的作用下发生的氧化、还原、 水解等以官能团转化为主的生物 转化反应和与内源性物质缩合的 结合反应。
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1) 在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。因为羧酸衍 生物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻 而水解。
16药物的变质反应和代谢反应
O 阿司匹林为什么在中性水溶液中就能自动水解？
（三）影响水解的外界因素及预防水解措施
1．水分：防潮防水。金属膜分片包装片剂；粉针剂 2．酸碱度：羧酸衍生物、卤烃类和多肽类等药物在 强酸、碱性下易水解，苷类、醚类和多糖类在酸性下 易水解。加缓冲液将药液调节至水解速度最慢pH。如 盐酸肾上腺素注射液的pH3～4时较稳定。
CHCONH NH2
四、二氧化碳对药物质量的影响
1．增强药物溶液的酸性，使酸性比碳酸还弱 的有机弱酸强碱盐类析出游离弱酸。
2．CO32-与含钙、镁等有机碱金属盐类反应 产生沉淀。
第二节 药物的代谢反应
• 药物代谢的定义：药物分子被机体吸收后， 在机体作用下发生的化学结构转化。 • 药物的生物转化（DrugBiotransformation） -----转化在体内酶的作用下进行
O
1 1
CH 3 O N ． H Cl C H3
3 4
CH3
2 1
CH 3 H N CH 3
2 1N2C H3O5 6
． H Cl ． H 2O
H2 N
4
（2）邻助作用加速水解。如阿司匹林分子结构中 羧基作为亲核基团，又在酰基邻位，发生分子内 亲核进攻，起催化作用，使水解加速。
COOH OCOCH3 COOH OH CH3COOH
氯丙嗪
6．醇、醛的氧化 醇和醛类药物的氧化反应是在酶的作用 下，氧化成相应的醛和羧酸。 如维生素A的代谢即为氧化成维生素A醛 和维生素A酸，其生物活性降低。
OH
O
CHO
维生素A O
维生素A醛
COOH
维生素A酸
二、还原反应
1．卤化物的脱卤还原 卤化物的脱卤还原，一般是指还原脱氯 或脱溴。如氟烷和甲氧氟烷可脱除溴和氯而 保留氟：
[精品课件]中职药物化学基础第十六章
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药物的变质反应和生物转化
学习目标
• 1、掌握影响药物变质的结构因素和外界因素
• 2、熟悉药物变质反应的类型和过程 • 3、了解药物在体内的生物转化过程
• 药物进入体内后，在机体内即发生吸收、 分布、代谢和排泄等过程。在多种酶的催 化下会发生生物转化反应，使药物原有的 结构发生变化，药理作用发生改变，一般 情况是药物的疗效降低、丧失或产生毒性。 常见的生物转化反应有氧化、水解及与体 内内源性物质结合等反应。
第一节 药物的变质反应
• 药物的变质反应有水解反应、氧化反应、 还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚合 反应等。其中，以药物的水解反应、氧化 反应和空气中二氧化碳对药物质量的影响 最为常见。
一、药物的水解反应
• 药物的水解性是药物的重要化学性质之一， 易发生水解反应的药物在化学结构上一定 含有易被水解的基团，包括：盐类、酯类、 酰胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤 素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多肽 等。其中以酯的水解、酰胺的水解和苷的 水解较为常见。
• 2、酰胺类药物的水解 酰胺类药物包括： 酰胺类：如对乙酰氨基酚等 内酰胺类：如青霉素类及头孢菌素类等 酰脲类：如苯巴比妥、苯妥英钠等 酰肼类：如异烟肼等 磷酰胺类：如环磷酰胺等 酰胺类药物的水解产物为羧酸和氨或胺。酰胺
类药物的水解反应过程与酯类药物的水解反应过 程相似，酸碱亦催化酰胺类药物的水解反应。
• 生物转化反应的类型： • 1、氧化反应 • 2、还原反应 • 3、水解反应 • 4、结核反应
• 2、离去酸酸性越强的药物越易水解 • 3、邻助作用加速水解
邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核 基，能引起分子内催化，使水解反应加速。
4、空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度。
（三）影响药物水解的外界因素
学习目标
• 1、掌握影响药物变质的结构因素和外界因素
• 2、熟悉药物变质反应的类型和过程 • 3、了解药物在体内的生物转化过程
• 药物进入体内后，在机体内即发生吸收、 分布、代谢和排泄等过程。在多种酶的催 化下会发生生物转化反应，使药物原有的 结构发生变化，药理作用发生改变，一般 情况是药物的疗效降低、丧失或产生毒性。 常见的生物转化反应有氧化、水解及与体 内内源性物质结合等反应。
第一节 药物的变质反应
• 药物的变质反应有水解反应、氧化反应、 还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚合 反应等。其中，以药物的水解反应、氧化 反应和空气中二氧化碳对药物质量的影响 最为常见。
一、药物的水解反应
• 药物的水解性是药物的重要化学性质之一， 易发生水解反应的药物在化学结构上一定 含有易被水解的基团，包括：盐类、酯类、 酰胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤 素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多肽 等。其中以酯的水解、酰胺的水解和苷的 水解较为常见。
• 2、酰胺类药物的水解 酰胺类药物包括： 酰胺类：如对乙酰氨基酚等 内酰胺类：如青霉素类及头孢菌素类等 酰脲类：如苯巴比妥、苯妥英钠等 酰肼类：如异烟肼等 磷酰胺类：如环磷酰胺等 酰胺类药物的水解产物为羧酸和氨或胺。酰胺
类药物的水解反应过程与酯类药物的水解反应过 程相似，酸碱亦催化酰胺类药物的水解反应。
• 生物转化反应的类型： • 1、氧化反应 • 2、还原反应 • 3、水解反应 • 4、结核反应
• 2、离去酸酸性越强的药物越易水解 • 3、邻助作用加速水解
邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核 基，能引起分子内催化，使水解反应加速。
4、空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度。
（三）影响药物水解的外界因素
第十六章药物的变质反应和代谢反应
〔二〕药物的脱羧反响
➢ 举例：如维生素C贮存中颜色加深，其主要缘由是在空 气、光线、温度等的影响下，氧化生成去氢维生素C， 在一定条件下发作脱水，水解和脱羧反响而生成糠醛， 以致聚合呈色。
➢ 举例：如普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸，进一步脱羧 发生苯胺，苯胺有较强的毒性，并易氧化使溶液变色。
〔三〕聚合反响 ➢ 举例：如甲醛在贮存中易生成白色的多聚甲醛沉淀。 ➢ 举例：如维生素K3光照后变为紫色，是由于分解并聚分
〔一〕药物的氧化反响的类型： 1．无机药物类型 ①碘化物：碘解磷定、碘化钾 ②亚盐： 硫酸亚铁 2．无机药物类型 ①酚 ②烯醇 ③巯基 ④芳胺 ⑤杂环
〔二〕影响药物氧化的要素： 1．影响药物氧化的内因 主要为电性效应的影响 2．影响药物氧化的外因及防止药物水解的方法
序号 1 2 3
影响药物氧化的外因 氧气
⑤药物分子结构中其它基团：双键可被饱和；双硫键可被 恢复成巯基；叔胺的氮氧化物可再被恢复回复成叔胺等，
➢ 3．水解反响 ➢ ①体内水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶 ➢ ②存在部位：普遍存在于血浆、肝、肾和消化系
统等处。
➢ ③特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱催化水 解相似，普通比酯的水解要慢。
二、Ⅱ相反响〔结合反响〕
➢ 与葡萄糖醛酸的结合 ➢ 与硫酸基的结合 ➢ 与谷胱甘肽的结合 ➢ 乙酰化反响 ➢ 氨基酸结合 ➢ 甲基化反响
一、药物的水解反响 〔一〕药物的水解反响的类型： 1．盐类药物类型 ①强酸弱碱盐：硫酸连霉素、氯化胺 ②强碱弱酸盐：磺胺嘧啶钠、碳酸钠
2．无机药物类型
①酯 〔-CO-O-〕 ②酸酐 〔-CO-O-CO-〕 ③酰卤 〔-CO-O-CO-〕 ④酰胺 〔-CO-NH-〕 ⑤酰肼 〔-CO-NH-NH-〕 ⑥酰脲 〔-CO-NH-CO-NH-〕
药物化学 第十六章 药物的变质反应和代谢反应
1.电性效应
RCOX的水解难易取决于酰基碳原子所带正电荷 的大小，若R和X使酰基碳原子所带正电荷增大， 则有利于亲核试剂进攻，水解速率加快；反之， 则水解速率减慢。因此有：
（1）当RCOX的R相同、X不同时，离去酸酸性 越强，越易水解 (C-X键断裂，X和质子形成HX， 称 离 去 酸 ) 。 因 为 离 去 酸 酸 性 大 小 是 HOAr ＞ HOR′ ＞ H2NCONHR′ ＞ H2NNH2 ＞ NH2 ， 所 以 羧酸衍生物水解速率的快慢是酚酯＞醇酯＞酰脲 ＞酰肼＞酰胺。
药物的变质反应有水解、自动氧化、异构化、脱羧、 脱水、聚合以及二氧化碳对药物的影响等多种类型，其 中水解和自动氧化是最常见的。探讨药物变质反应的规 律。采用适当措施，防止或延缓药物变质，可以保证药 物质量和疗效。
药物的水解反应
水解反应的类型与水解过程
水解反应是一类常见而重要的药物变质反应， 范围很广，包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、 苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药物的水 解。
1.电性效应
（2）当RCOX的R不同，X相同时，即不同羧酸与同一种 化合物组成的羧酸衍生物，以羧酸的酸性强者易于水解。
（3）无机酸酯比羧酸酯易水解，是因为无机酸酯极性较 大，易与水分子结合的缘故。
（4）环状结构都比相应的链状结构较易水解，即内酯和 内酰胺类易水解；环数越小，环张力越大，越易水解；稠 环比单环易水解。因为环状分子为刚性分子，键呈弯曲， 酰基与所连原子不在同一平面，电子离域受限制，酰基碳 原子的电子云密度较低，故易水解。
N
水解
N
H2N
SO2N
H2N
SO2N
+ NaOH
Na N
HN
需要注意的是，单纯的盐类水解一般不改变有机药 物的活性分子结构。虽然不会引起药物变质，但是水解 产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。
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生素A醋酸酯、维生素C、青蒿素、螺内酯、红霉素、 麦迪霉素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、 白消安等。
拓展提高
酯类药物的水解机理
酯类药物在酸、碱和亲核试剂催化下均易发生不同 程度的水解。①酯在酸催化下的水解为可逆过程；② 酯在碱催化下的水解最后一步为不可逆过程；③酯在 亲核试剂催化下的水解与碱催化水解基本相似。下面 仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。
R C OH + OR'
酯的碱催化水解过程
质子交换
O
R C O + HOR'
不可逆
（b）
酰胺类及其衍生物的水解
酰胺类（RCONHR′）包括链酰胺、芳（杂）酰胺和 内酰胺等均能在一定条件下水解，水解机理与酯类相 似，产物为羧酸和胺基化合物。其衍生物酰肼类 （ RCONHNH2 ） 、 酰 脲 类 （ RCONHCONHR′ ） 也 都易水解。如对乙酰氨基酚、异烟肼及巴比妥类（见 第二章）的水解等。
本章结构图
药物的变质反应和代谢反应 药物的变质反应
药物的代谢反应
同步测试 实训项目
水解反应 自动氧化反应 其他变质反应
氧化反应 还原反应 水解反应 结合反应
第一节
药物的变质反应
变质反应的概况
研究药物的化学稳定性即变质反应对于安全用药是十 分必要的。药物在生产、制剂、贮存、调配以及使用过 程中，由于自身结构或外界因素的影响而发生各种变质 反应，导致疗效降低或失效，甚至产生毒副作用，进而 影响用药的安全性、有效性和经济性。
掌握药物代谢反应的类型
学习目标
的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的类 型
能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性 较差药物的制剂调配和贮存保管问题
能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概念
能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学 稳定性实验；熟练从事药物的稳定性观察实训的 基本操作
酯类的水解
酯类（RCOOR′）药物的水解最普遍。酯类药物 包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、 杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，产生相 应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括亚硝酸酯、 硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。
课堂活动
讨依论托：咪酯、普鲁卡因、丁卡因、阿司匹林、贝诺酯、
阿托品请、归毛纳果出芸2香0碱～、3氯0个化涵琥珀盖胆酯碱类、各氯种贝类丁型酯的、辛易伐 他汀水、解硝的苯药地物平。、利血平、利福平、醋酸地塞米松、维
拓展提高
酯类药物的水解机理
首先氢氧根离子进攻带部分正电荷的羰基碳原子而 形成负离子，负离子离去烷氧负离子，质子转移而形 成羧酸盐和羟基化合物。由于b阶段是不可逆的，使水 解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯类药物在碱 性条件下最不稳定。
Oδ
R C OR'
δ
H2O R
OH
（a）
O C OR' OH
O
第十六章
药物的变质反应和代谢反应
知识目标：
了解药物变质反应的类型、机理、
学习目标
CO2对药物质量的影响；
了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效应
理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的 关系；
理解各种代谢反应类型的特点
掌握药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影响 药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措施；
OH
水解
H2O NHCOCH3
OH
+ CH3COOH
NH2
CONHNH2
水解
H2O
COOH
+ NH2NH2
课堂活动
讨苯论巴比：妥钠、异戊巴比妥钠、对乙酰氨基酚、地
西泮、列奥出沙1西0泮～、20卡个马涵西盖平酰、胺尼类可各刹类米型、（吡包乙括酰酰胺肼、、 普鲁卡酰因脲胺类、）的卡可托水普解利药、物利。福平、氯霉素、β-内 酰胺类抗生素等。
苷类、醚类的水解
苷类、醚类如氨基糖苷类、苯海拉明等含有类 似的结构（R-O-R′）。其在酶或酸性条件下较易 水解，一般是醚键受质子进攻形成烊盐，遇水分 解为两分子含醇羟基的化合物。
H R O R'
H H2O
R O R'
H R O R'
_H
OH2
ROH + R'OH
卤烃类的水解
药物结构中含有活性较大的卤素时亦可水 解。如氯胺T、氮芥类等，因易水解，多制 成粉针剂。
CH2CH2Cl
H2O
CH2CH2OH
RN
RN
+ 2HCl
CH2CH2Cl
CH2CH2OH
其他结构类型药物的水解
如肟类药物、腙类药物、脒型结构药物 等亦易水解。
R
H3C
C N OH
C N NH
Cl
R'
H3C
肟类
腙类
脒类
H N
NCH3
N O
C6H5
影响水解的结构因素
药物的变质反应有水解、自动氧化、异构化、脱羧、 脱水、聚合以及二氧化碳对药物的影响等多种类型，其 中水解和自动氧化是最常见的。探讨药物变质反应的规 律。采用适当措施，防止或延缓药物变质，可以保证药 物质量和疗效。
药物的水解反应
水解反应的类型与水解过程
水解反应是一类常见而重要的药物变质反应， 范围很广，包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、 苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药物的水 解。
N
水解
N
H2N
SO2N
H2N
SO2N
+ NaOH
Na N
HN
需要注意的是，单纯的盐类水解一般不改变有机药 物的活性分子结构。虽然不会引起药物变质，但是水解 产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。
实例分析
请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？ 分析在：一不卫正生确院里。，因因为患SD者-需N要a属注于射强磺胺碱类弱药酸物盐，，有位 T护氨M士嘧P看啶乳其（酸处T盐M方属P中）于配乳弱有酸酸磺盐弱胺两碱嘧种盐啶针，钠剂两(S，者D想-混N起合a这)则和两会甲个发氧药苄生物a盐 的合复用分时解可增反加应抗，菌分效别力产，生于S是D准和备TM将P两的支沉针淀剂，同造时成混 针合管于堵同一塞注，射影器响中使给用患；者甚进至行会推导注致。局部毛细血管栓 塞，引起红肿、渗血、炎症等过敏反应。
盐类的水解
盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的水 解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀， 水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。
BA + H2O
BOH + HA
盐类的水解
有机药物的强酸强碱盐在水中只电离而不水解。有机 弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都会 发生不同程度的水解反应。如磺胺嘧啶钠的水解。
拓展提高
酯类药物的水解机理
酯类药物在酸、碱和亲核试剂催化下均易发生不同 程度的水解。①酯在酸催化下的水解为可逆过程；② 酯在碱催化下的水解最后一步为不可逆过程；③酯在 亲核试剂催化下的水解与碱催化水解基本相似。下面 仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。
R C OH + OR'
酯的碱催化水解过程
质子交换
O
R C O + HOR'
不可逆
（b）
酰胺类及其衍生物的水解
酰胺类（RCONHR′）包括链酰胺、芳（杂）酰胺和 内酰胺等均能在一定条件下水解，水解机理与酯类相 似，产物为羧酸和胺基化合物。其衍生物酰肼类 （ RCONHNH2 ） 、 酰 脲 类 （ RCONHCONHR′ ） 也 都易水解。如对乙酰氨基酚、异烟肼及巴比妥类（见 第二章）的水解等。
本章结构图
药物的变质反应和代谢反应 药物的变质反应
药物的代谢反应
同步测试 实训项目
水解反应 自动氧化反应 其他变质反应
氧化反应 还原反应 水解反应 结合反应
第一节
药物的变质反应
变质反应的概况
研究药物的化学稳定性即变质反应对于安全用药是十 分必要的。药物在生产、制剂、贮存、调配以及使用过 程中，由于自身结构或外界因素的影响而发生各种变质 反应，导致疗效降低或失效，甚至产生毒副作用，进而 影响用药的安全性、有效性和经济性。
掌握药物代谢反应的类型
学习目标
的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的类 型
能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性 较差药物的制剂调配和贮存保管问题
能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概念
能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学 稳定性实验；熟练从事药物的稳定性观察实训的 基本操作
酯类的水解
酯类（RCOOR′）药物的水解最普遍。酯类药物 包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、 杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，产生相 应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括亚硝酸酯、 硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。
课堂活动
讨依论托：咪酯、普鲁卡因、丁卡因、阿司匹林、贝诺酯、
阿托品请、归毛纳果出芸2香0碱～、3氯0个化涵琥珀盖胆酯碱类、各氯种贝类丁型酯的、辛易伐 他汀水、解硝的苯药地物平。、利血平、利福平、醋酸地塞米松、维
拓展提高
酯类药物的水解机理
首先氢氧根离子进攻带部分正电荷的羰基碳原子而 形成负离子，负离子离去烷氧负离子，质子转移而形 成羧酸盐和羟基化合物。由于b阶段是不可逆的，使水 解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯类药物在碱 性条件下最不稳定。
Oδ
R C OR'
δ
H2O R
OH
（a）
O C OR' OH
O
第十六章
药物的变质反应和代谢反应
知识目标：
了解药物变质反应的类型、机理、
学习目标
CO2对药物质量的影响；
了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效应
理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的 关系；
理解各种代谢反应类型的特点
掌握药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影响 药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措施；
OH
水解
H2O NHCOCH3
OH
+ CH3COOH
NH2
CONHNH2
水解
H2O
COOH
+ NH2NH2
课堂活动
讨苯论巴比：妥钠、异戊巴比妥钠、对乙酰氨基酚、地
西泮、列奥出沙1西0泮～、20卡个马涵西盖平酰、胺尼类可各刹类米型、（吡包乙括酰酰胺肼、、 普鲁卡酰因脲胺类、）的卡可托水普解利药、物利。福平、氯霉素、β-内 酰胺类抗生素等。
苷类、醚类的水解
苷类、醚类如氨基糖苷类、苯海拉明等含有类 似的结构（R-O-R′）。其在酶或酸性条件下较易 水解，一般是醚键受质子进攻形成烊盐，遇水分 解为两分子含醇羟基的化合物。
H R O R'
H H2O
R O R'
H R O R'
_H
OH2
ROH + R'OH
卤烃类的水解
药物结构中含有活性较大的卤素时亦可水 解。如氯胺T、氮芥类等，因易水解，多制 成粉针剂。
CH2CH2Cl
H2O
CH2CH2OH
RN
RN
+ 2HCl
CH2CH2Cl
CH2CH2OH
其他结构类型药物的水解
如肟类药物、腙类药物、脒型结构药物 等亦易水解。
R
H3C
C N OH
C N NH
Cl
R'
H3C
肟类
腙类
脒类
H N
NCH3
N O
C6H5
影响水解的结构因素
药物的变质反应有水解、自动氧化、异构化、脱羧、 脱水、聚合以及二氧化碳对药物的影响等多种类型，其 中水解和自动氧化是最常见的。探讨药物变质反应的规 律。采用适当措施，防止或延缓药物变质，可以保证药 物质量和疗效。
药物的水解反应
水解反应的类型与水解过程
水解反应是一类常见而重要的药物变质反应， 范围很广，包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、 苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药物的水 解。
N
水解
N
H2N
SO2N
H2N
SO2N
+ NaOH
Na N
HN
需要注意的是，单纯的盐类水解一般不改变有机药 物的活性分子结构。虽然不会引起药物变质，但是水解 产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。
实例分析
请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？ 分析在：一不卫正生确院里。，因因为患SD者-需N要a属注于射强磺胺碱类弱药酸物盐，，有位 T护氨M士嘧P看啶乳其（酸处T盐M方属P中）于配乳弱有酸酸磺盐弱胺两碱嘧种盐啶针，钠剂两(S，者D想-混N起合a这)则和两会甲个发氧药苄生物a盐 的合复用分时解可增反加应抗，菌分效别力产，生于S是D准和备TM将P两的支沉针淀剂，同造时成混 针合管于堵同一塞注，射影器响中使给用患；者甚进至行会推导注致。局部毛细血管栓 塞，引起红肿、渗血、炎症等过敏反应。
盐类的水解
盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的水 解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀， 水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。
BA + H2O
BOH + HA
盐类的水解
有机药物的强酸强碱盐在水中只电离而不水解。有机 弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都会 发生不同程度的水解反应。如磺胺嘧啶钠的水解。