机制互补,疗效更优联合二甲双胍

Defronzo RA, et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes.Diabetes Care 2009;32(9):1649-1655
安立泽®联合二甲双胍长期治疗 可显著降低血糖持续达2年
二甲双胍1500-2500mg+安慰剂
0.4
二甲双胍1500-2500mg+安立泽®5mg
HbA1c(%)较基线平均改变
0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8
-0.7%
4 8 12
20
30
37
50
63
76
89
102 周
95% CI:-0.94%,-0.50%
安立泽®+二甲双胍 vs 格列吡嗪+二甲双胍 临床试验设计
生活方式干预
患者入选
导入期 单盲 安慰剂
安立泽® 5 mg+开放标签的 二甲双胍 (n=428)
格列吡嗪5-20 mg+开放标 签的二甲双胍 (n=430)
A
-3 -2
B
0 18周
C
52周
D
长期治疗期（42月）
主要入组条件：
2型糖尿病 糖化血红蛋白 >6.5 – 10.0% 二甲双胍稳定剂量(≥1500 mg) 使用≥8 周
！ ！
！
！ ！
！ ！
Nathan DM,et al.Diabetologia.2009;52:17-30. Stumvoll M,et ncet.2005;365:1333-46. Inzucchi SE.JAMA 2002;287(3):360-372. Gallwitz B.Minerva Endocrinol.2006;31(2):133-147.
64.72%
未达标
8≤HbA1c<9 HbA1c≥9
35.28%
HbA1c<7% 达标
2009年-2011年，中华医学会糖尿病学分会进行的“2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查”是大规模的糖尿病患 者糖化血红蛋白控制状况抽样调查
摘自2009年全国糖尿病控制状况调查报告。中国医学会糖尿病分会 /xwzx.jsp.2011

Henry et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011;13: 850-858.
二甲双胍+安立泽®作用机制互补
β -细胞功能减退 胰岛素抵抗 二甲双胍 胰岛素敏感性 (肝 > 肌肉,脂肪)
安立泽®（DPP-4i） 胰岛素合成和分泌
二甲双胍
安立泽®（DPP-4i） 抑制α -细胞生成胰高血 糖素 二甲双胍 减少肝脏糖异生和糖原 分解 肝葡萄糖输出过量 (HGO)
作用机制 不同
药物作用 协同放大
避免相互
不良影响
高妍，糖尿病治疗策略：联合用药，安全达标。/news_show.asp?id=258.html
现有降糖药物的不良反应
副作用 体重增加 胰岛素 二甲双胍 低血糖症 胃肠道副作用
！
！ ！
磺脲类药物
格列奈类药物 α -葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 GLP-1受体激动剂 DPP-4i
Ravichandran S, DeFronzo R, Garber A.J, et al. Once-daily saxagliptin added to metformin is well tolerated and provides sustained glycaemic control over 102 weeks in patients with type 2 diabetes. Diabetologia (2009) 52:[Suppl1]S1–S550.
Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.
安立泽®+二甲双胍治疗疗效 不劣于格列吡嗪+二甲双胍
安立泽®5mg或格列吡嗪联合二甲双胍使用第52周HbA1c的变化
0
自基线的改变(%)
-0.1 -0.2 -0.3 -0.4
-0.5
-0.6 -0.7 -0.8 -0.9 -1.0
基线HbA1c 8.0%
这是一项在24周双盲随机对照试验基础上进行的长期延长试验（LTE）。在前24周的短期双盲试验阶段， 743名患者(基线HbA1c8%) 随机接受安立泽®5mg（n=191）或安慰剂（n=179）联合稳定剂量二甲双胍 (1500-2500毫克/天)治疗。上图显示根据LOCF（末次观察结转）分析法，安立泽®5mg组(n=184)和安慰 剂组(n=172)在随访102周后的结果。
30
与基线对比的胰岛素水平变化(%)
20
15.9
安慰剂(n=15)
10
0
沙格列汀 5mg (n=18)
-10
-2.2
-20
Hale Waihona Puke 随机双盲、安慰剂平行对照研究，共36名患者分别服用沙格列汀5mg qd(n=20)或安慰剂(n=16)，观察胰岛素分泌量与 胰高血糖素变化。

Henry et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011;13: 850-858.
安立泽®单剂治疗降低胰高糖素水平
沙格列汀单药治疗降低胰高糖素水平达23.6%
P=0.03
30
20
自基线的改变(%)
10
安慰剂 (n=14)
0
沙格列汀 5mg (n=17)
8.2
-10
-20
-15.4
随机双盲、安慰剂平行对照研究，共36名患者分别服用沙格列汀5mg qd(n=20)或安慰剂(n=16)，观察胰岛素分泌量与 胰高血糖素变化。
FPG
-1.0 -1.5
-1.3mmol/l
*
HbA1c
2小时 PPG
-2.0 -2.5
-2.3mmol/l -0.83%
*
*
基线HbA1c 8.0%
*P<0.0001
在使用二甲双胍(1500-2500毫克/天)血糖控制不佳(HbA1c≥7%且≤10%)的2型糖尿病患者中进行的一项 24周、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究。
联合治疗方案原则一
联合治疗方案原则
作用机制 互补
药物作用 协同放大
避免相互 不良影响
高妍，糖尿病治疗策略：联合用药，安全达标。/news_show.asp?id=258.html
安立泽®调节α 及β 细胞功能，降低血糖
食物 摄入 DPP4i β细胞: 胃 胰腺 净效应： 血糖 胃肠道 肠促胰素
二甲双胍+ 格列吡嗪 (n=293)
-0.80%
95% CI:-0.05%,0.16%
二甲双胍+ 安立泽®5mg (n=293) -0.74%
患者入组时平均基线HbA1c 7.5%
在二甲双胍≥1500mg单药治疗无法有效控制血糖(HbA1c>6.5%但≤10%)的2型糖尿病成年患者中进行的 一项为期52周的国际多中心随机双盲研究(n=858)。该实验有一个52周的延长期（共104周）。本试验设 计为非劣效性试验，目的是评估安立泽5mg联合二甲双胍或格列吡嗪5-20毫克/天联合二甲双胍治疗的疗效 与安全性。
65%
*p<0.05，与对照组相比较
*p<0.05，组间比较
二甲双胍可抑制DPP-4活性，增加GLP-1的浓度，从而改善血糖控制
Green BD, et al.Eur J Pharmacol. 2006 Oct 10;547(1-3):192-9.
二甲双胍＋DPP4抑制剂 显著增加活性GLP-1的浓度
UKPDS显示单药治疗不能持久控制血糖
9
8 HbA1c (%)
7
6 0 0 2 4 6 8 10 Year
饮食(n=200)
格列苯脲(n=148)
二甲双胍(n=181)
胰岛素(n=199)
氯磺丙脲(n=129)
英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）所收集的10年数据。研究观察对象是，新诊断的、空腹血糖升高但无典型糖尿病症状的2型 糖尿病患者，随机接受胰岛素、二甲双胍、磺脲（氯磺丙脲、格列本脲）或传统治疗（主要为饮食控制）
增加和延长GLP-1 和GIP对β 细胞的作用：
胰岛素释放
α 细胞：
肠
增加和延长GLP-1 对α 细胞的作用：
胰高血糖素分泌
选自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006
安立泽®单剂治疗升高胰岛素水平
沙格列汀升高胰岛素水平达18.1%
安立泽®联合二甲双胍疗效
FPG
PPG
HbA1C
与二甲双胍联合
(二甲双胍单药控制不佳时)
安立泽®联合二甲双胍全面控制 三大血糖关键指标
使用二甲双胍血糖控制不佳的患者， 联合安立泽®降低患者HbA1c 、FPG和PPG水平
治疗24周较基线相比的血糖变化， 经安慰剂校正（N=191）
0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6 -0.7 -0.8 0 -0.5
HbA1c(%)较基线平均改变
-0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6 -0.7 -0.8 -0.9 -1.0 0 3 6 9 121518 24 30 39 52 周 316 323
95% CI:-0.2%,0.1%
65 78 91 105