二甲双胍金标准(2012全面介绍)
最新二甲双胍专家共识
二、作用机制
2．二甲双胍是一种胰岛素增敏剂： IR是T2DM的主要病理生理特征之一。机体在IR的代偿反应是分泌更多
的 胰岛素，以维持正常的糖代谢。胰岛素增敏剂通过改善IR，增加胰岛素 刺激的葡萄糖利用，减少脂肪酸氧化代谢，抑制肝糖输出。二甲双胍通 过抑制肝糖原分解。降低肝的摄取和利用，改善组织对胰岛素的敏感性。
回顾性和前瞻性的临床研究结果均显示： 二甲双胍在正常体重、超重、肥胖的T2DM患者中的疗效相当，因此 ，体重不是使用二甲双胍治疗与否的决定因素(I级)。无论对于超重患 者还是体重正常的患者，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治 疗T2DM的首选用药。
3、对于糖尿病的预防作用：
二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。二 甲双胍能有效地降低糖尿病前期人群发生T2DM的风险，且具有良好 的耐受性和长期的有效性。但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适 应证。
2．65岁以上老年患者使用注意事项：
2013年IDF老年糖尿病指南和中国老年糖尿病诊疗措施专家共识都 把二甲双胍作为一线首选用药，对二甲双胍的使用没有具体年龄限制 。老年糖尿病患者合理应用二甲双胍治疗可以达到良好的降糖效果， 较少的低血糖风险对老年人有一定益处，但需要定期监测肾功能(3～ 6个月检查1次)。年龄并非二甲双胍治疗的禁忌，但需要监测肾功能 。老年患者的eGFR在45～60 ml／(min·1.73m2)者，应减少剂量， 如果eGFR<45 ml／(min·1.73m2)则不能使用。
三、剂量与临床疗效
二甲双胍的最佳有效剂量为2000mg/d, 使用时应遵循“小剂量起始，逐渐加 量”的剂量调整原则。
二甲双胍-项目评估报告
工程调研报告工程名称：二甲双胍报告撰写人：何彧评估日期：2016年11月15日目录一、二甲双胍简介错误！未定义书签。
二、国内已上市的二甲双胍制剂2三、申报注册3（一）背景3（二）国内二甲双胍制剂申报注册情况3四、二甲双胍制剂的相关临床研究6五、不同剂型单方制剂的区别9（一）已上市剂型对比9（二）二甲双胍新剂型9六、不同组合复方制剂对比10七、二甲双胍的其他适应症或药理作用：11（一）二甲双胍专家共识中提到的其他作用121、高脂血症122、非酒精性脂肪性肝病123、多囊卵巢综合征134、肿瘤145、预防糖尿病19（二）文献或网络报道的其他作用191、促进青少年身高增加192、抗衰老193、减轻体重204、促进脑细胞生长21八、总体分析21（一）有利因素21（二）不利因素21（三）开发建议22九、参考文献：23一、二甲双胍简介[1]二甲双胍，1995年FDA正式批准二甲双胍用于治疗二型糖尿病，2004年，欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁及以上的二型糖尿病患者，尽管近年来有多个新型降糖药物上市，但二甲双胍仍是全球控制糖尿病的核心药物，具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据。
二甲双胍被推荐为治疗二型糖尿病的一线首选和全程用药，无论患者体重超重/肥胖或正常，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗二型糖尿病的首选用药。
二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物，能有效降低糖尿病前期人群发生二型糖尿病的风险，且具有良好的耐受性和长期的有效性，但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应症。
二甲双胍具有心血管保护作用，是目前唯一被2013AACE指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。
二甲双胍治疗糖尿病的作用机制包括：通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖；通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用降低餐后血糖；减少小肠内葡萄糖吸收；通过抑制线粒体复合物I和线粒体氧化磷酸化，减少ATP合成，激活AMPK，促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β氧化，减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗；改善胰腺胰岛素敏感性，提高β细胞对血糖的应答；升高GLP-1水平。
二甲双胍临床应用专家共识(全文)
二甲双呱临床应用专家共识（全文）背景二甲双弧自1957年问世，应用于临床已有50多年的历史，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。
近年来，虽然有多个新型降糖药物上市, 但二甲双弧仍是在全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物。
二甲双肌具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据以及良好的卫生经济学效益证据。
无论对于血糖控制,还是糖尿病心血管并发症的预防，二甲双肌都有明确的临床证据。
因此，二甲双呱已经成为全球控制糖尿病的核心药物。
二甲双月瓜在我国已经有近20年的使用经验。
1995年美国FDA正式批准二甲双弧用于治疗2型糖尿病。
2004年欧盟正式批准二甲双弧用于治疗10岁以上儿童2型糖尿病。
国内外主要糖尿病指南均建议：无论对于超重患者还是体重正常的患者,除非有肾损害的证据或风险，否则患者应从开始就使用二甲双呱治疗，且联合治疗的方案中都应包括二甲双肌，体现了二甲双呱在糖尿病治疗中的基石地位。
然而，在临床实际工作中，仍有部分临床医生和患者对二甲双弧的使用（有效性、剂量、用法、安全性、疗效与体重的关系等）存在认识误区。
例如：因担心胃肠道反应未能发挥二甲双呱的剂量优势；因担心二甲双弧损害肝肾功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可从二甲双弧治疗中获益的患者错失治疗良机。
为此，我们组织内分泌临床专家、药学专家共同制订《二甲双弧临床应用专家共识》,以指导临床医生和患者正确认识并合理使用二甲双呱。
推荐意见和循证医学证据分级表1主要推荐意见推荐级别：A:强力推荐。
证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊; B :推荐。
有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C :不作为常规推荐。
有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D:不推荐。
证据不足或对健康结局弊大于利表2循证医学证据的分级备注：证据等级标注于正文相应证据后的括号中表3常见缩略语一・临床地位1.二甲双月瓜为什么被推荐为治疗2型糖尿病的一线首选用药？二甲双弧具有可靠的短期和长期降糖疗效，单独使用有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖，可以使HbA1c下降1 %~2%［1-3］,可使中国新诊断2型糖尿病患者的HbA1c降低1.8%（可能含安慰剂效应）, 且不受体重影响［4］。
二甲双胍是2型糖尿病治疗的基础用药
中国医药报/2012年/11月/15日/第006版合理用药二甲双胍是2型糖尿病治疗的基础用药编者按今年11月14日是第六个“联合国糖尿病日”，主题为“糖尿病的教育与预防”，口号是“保护我们的未来”。
为加强对糖尿病的宣传教育、防治和监测，提高对糖尿病治疗用药的认识，本报记者采访了多位国内权威专家，就糖尿病合理用药进行相关报道，希望能够进一步促进糖尿病的规范治疗。
治疗糖尿病的药物众多，各种药物都有不同的作用，然而有一种已经上市50多年的老药，被指南推荐在经饮食控制和体育锻炼后，血糖仍未降到满意水平者的一线用药；它几乎可以和所有其他降糖药物联用，并增加疗效；它安全性高，不良反应较轻，还有较好的心血管保护作用……它就是二甲双胍，被专家认为在2型糖尿病的治疗中发挥着重要的基础性作用。
新诊断的糖尿病患者糖化血红蛋白达到7.0%可显著降低心梗和死亡风险。
北京大学第一医院内分泌科主任、中华医学会糖尿病学分会糖尿病教育与管理学组组长郭晓蕙教授介绍说，研究表明，肥胖患者使用二甲双胍进行干预，和常规治疗组相比，心梗发生率和全因死亡明显下降。
和安慰剂比较，采用二甲双胍单药治疗，可以使糖化血红蛋白下降1%以上；和其他口服降糖药相比，降低糖化血红蛋白效果更好；与单用胰岛素相比，加用二甲双胍可以更进一步降低血糖，而体重不增加；二甲双胍较小剂量（1000~1500毫克）与较大的剂量(2000~3000毫克)相比，较大的剂量可以降低更多的糖化血红蛋白。
2012欧洲糖尿病研究学会(EASD)/美国糖尿病协会(ADA)发布的最新共识指出，在生活方式干预、体重控制、增加体力活动的基础上，加用二甲双胍在效果、安全性、费用等方面的综合效能是非常好的。
这份共识推荐：二甲双胍作为惟一2型糖尿病起始用药，是与口服降糖药以及胰岛素联用的基础。
郭晓蕙说，只要无禁忌证，二甲双胍就应始终保持在2型糖尿病的治疗方案中。
在我国糖尿病治疗指南中，二甲双胍被作为一线治疗用药。
二甲双胍2000mg每天是否能带来最佳疗效
剂量效应研究证实：1000mg-2500mg/d时 消 化系统紊乱无显 著差别,剂量小亍2000mg/d时，因 消 化系统紊乱停药率低亍 5%
消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化丌良、食欲减退
Garber AJ, et al. Am J Med. 1997;103(6):491-7.
22
小剂量开始幵逐渐增加剂量的治疗策略
4
17
2008年UKPDS试验后10年随访再次明确：二甲双胍(格华止®) 强化治疗组患者大血管幵収症及死亡风险的获益具有后续效应
中位试验后随访8.8年：复合终点的相对风险下降幅度
1997年
32%
P=0.0023
29%
39%
36%
P=0.19P=0.010P=0源自0112007年21%
16%
33%
27%
Am J Med. 1997;102;491–497.
早在1998年 UKPDS 34即已证明：较单纯饮食控制、磺脲 和胰岛素治疗，二甲双胍(格华止®) 更具有心血管保护作用
20 10 相对事件危险性改变 (%) 0 -10 -20 -30 -40 -50 -42%* P=0.021 二甲双胍 (格华止®) P=0.0034 -36%* -20% -32%* -39%* -41% P=0.032 -8% -7% -21% 糖尿病 相关死亡
不增加 体重4
二甲双胍
轻微降低 舒张压3
仅二甲双胍能降 LDL-C达10mg/dl
1. 2. 3. 4. 5. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40. Nathan DM , et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4 Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99. Journal of Diabetes and Its Complications.Although 12;2:110-119,1998.
二甲双胍临床应用专家共识解读
肠道反应并无显著性差异。
再次之。因每种制剂给药后血药浓 较少的低血糖风险对老年人有一定
二甲双胍起效的最小推荐剂量 度峰值、达峰时间、表观半衰期等参 益处，但需要定期监测肾功能（3～6
500 毫克/天，成人最大推荐剂量 2550 数存在一定的差异，所以多剂量给药 个月检查 1 次）。80 岁以上患者肾小
天 二 甲 双 胍 可 降 低 糖 化 血 红 蛋 白 释放。
的使用没有具体年龄限制。
0.6％，2000 毫克/天则可降低 1.2％，
普通片剂在胃内的溶出速度较
老年糖尿病患者合理应用二甲
且 1000 毫克/天或 1500 毫克/天时，胃 快，肠溶片和肠溶胶囊次之，缓释片 双胍治疗可以达到良好的降糖效果，
具 有 可 靠 的 双胍是第一个被证明能预防糖尿病
短 期 和 长 期 或延缓糖尿病发生的药物。二甲双
降糖疗效，单 胍能有效地降低糖尿病前期人群发
二甲双胍临床应用 独 使 用 可 有 生2型糖尿病的风险，且具有良好的 效 降 低 2 型 耐受性和长期的有效性。但需要指
○宜华
专家共识解读 糖 尿 病 患 者 出的是，在我国预防糖尿病尚不是二 的 空 腹 血 糖 甲双胍的适应证。
且在中年腹型肥胖的患者中干预效
一。近年来，虽然有多个新型降糖药
在相似的基线条件下（糖化血红 果 最 佳 。 2012 年 国 际 糖 尿 病 联 盟
物上市，但二甲双胍仍是在全球使用 蛋白水平），最佳有效剂量（2000 毫 （IDF）全球 2 型糖尿病指南推荐，预
量迅速增加的经典口服降糖药物。 克／天）的降糖疗效显著强于其他口 防糖尿病最好选择生活方式干预，对
监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠 反应的发生常见于药物治疗的早期 保护作用。
糖尿病一线药物—“二甲双胍”正名
• 3.4 其他作用： • 如具有心血管保护作用，二甲双胍是目前 唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获 益证据的降糖药物。二甲双胍可以减轻胰 岛素抵抗、降低高血糖且不导致低血糖和 体重增加。 • 二甲双胍降低心血管风险的作用独立于降 血糖效应之外，有前瞻性研究和回顾性研 究证实二甲双胍有改善微血管和大血管功 能的长期作用；二甲双胍通过缓解氧化应 激和炎症、改善内皮功能和血脂谱等多种 机制发挥大血管和微血管保护作用。
2.药物作用机制
• 2.1 二甲双胍作用机制 • ①通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血 糖； •②通过提高外周组织（肌肉、脂肪）对葡 萄糖的摄取和利用，降低餐后血糖； • ③减少小肠内葡萄糖吸收；增加糖酵解；
• ④促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸B氧化， 减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗； • ⑤改善糖尿病前期状况，提高胰岛B细胞对 血糖的应答； • ⑥升高胰高血糖素样肽（GLP-1）水平。 新 近 认 识
• 5.7 高龄老人 • 80岁以上患者、肾小球滤过率（eGFR）＜ 45 毫升/分钟除外， • 如掌握好适应证，从小剂量起始，在合理 监测条件下，应用二甲双胍仍可取得良好 的效果。因此，年龄并非二甲双胍治疗的 禁忌，但需要监测肾功能。肾小球滤过率 在45～60 毫升/分钟的老年患者，应减少 剂量，如果＜45毫升/分钟则不能使用。
• 此外，还有证据表明二甲双胍或有助于治 疗多囊卵巢综合征和降低某些癌症的发病 风险；多项研究显示，二甲双胍可激活AMP 激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路。而AMPK通路的激活除 了影响代谢外，也可能抑制肿瘤的发生和 发展。
4.用 药 原 则
• 1918年，科学家从山羊豆中提取了胍类物 质，但因其肝毒性而无法在临床使用。 1920～1950年期间，许多胍类衍生物如苯 乙双胍、丁双胍和二甲双胍相继被合成， 但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制 剂广泛的应用。
《二甲双胍临床应用专家共识》解读
胰腺
• 二甲双胍:
肝脏 肌肉 脂肪
胰腺 小肠
胰腺
• DPP-4 抑制剂 ：胰腺 • GLP-1类似物：
胰腺 胃肠道 脑
HbA1c
• 噻唑烷二酮类： 肌肉 脂肪 肝脏
其他：不针对病理生理机制 • α-葡萄糖苷酶抑制剂
消化道
GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015
对磺脲血糖控制不佳的患者， 联合二甲双胍显著降低HbA1c达1.7%
基线HbA1c ︵ % ︶
8.5% 0.2
HbA1c=7.0%
Kahn SE, et al. N Engl J Med, 2006, 355(23):2427-2443.
GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015
二甲双胍的剂量调整原则为 “小剂量起始，逐渐加量”
开始时服用500mg/d或小于1000mg/d； 1~2周后加量至1000mg/d； 继续1~2周加量1次，最佳剂量为2000mg/d (1000mg bid) 如果发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试
启动会
定稿会
GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015
审稿会
共识共参考106篇国内外著作、指南及研究
重点参考了很多来自中国人群的研究
GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015
共识于2014年8月同时发表于 《中国糖尿病杂志》与《药品评价》
正常体重 (n=111) 基线HbA1c(%) 16周HbA1c(%)
0.0
基线至16周的校正后的 HbA1c变化(LOCF)(%)
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导 言
全球范围内曾经用约400多种草药或植物源性物质来治疗糖尿病
(2005) Goat’s rue – French lilac – Italian fitch –Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection. The Journal of the Royal College of Physicians of Edinfurgh, 35, 258-260 The Vegetable System, or the Internal Structure and the Life of Plants (vol. XX1, published 1772)
4.二甲双胍（格华止）的化学特性
Prof. Pierre J. Lefebvre
国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席
二甲双胍（格华止）影响膜性结构的功能以改善胰岛素抵抗的机制
包括抑制线粒体呼吸链、增加胰岛素受体酪氨酸受体激酶活性、促进葡萄糖运转子-4向胞膜转运、促进 已去除了细胞内成分的卵母细胞内糖原合成酶的活性、激活AMP蛋白激酶等。 二甲双胍 胰岛素 葡萄糖
二甲双胍金标准
庆祝二甲双胍（格华止）临床研究 •• 庆祝二甲双胍（格华止）临床研究 和应用50年 和应用50年
第一部分
历史和传承
导 言
1.山羊豆素和降糖植物
2.二甲双胍（格华止）的发现 3.二甲双胍（格华止）引入临床 4.二甲双胍（格华止）的化学特性
Prof. Pierre J. Lefebvre
发现二甲双胍（格华止）的关键人—— Sterne 医师及其研究结果
二甲双胍能在强降糖效果和低毒性反应间达到最佳平衡；胰岛素和二甲双胍联合 治疗可将高血糖的动物模型的血糖控制在正常范围
二甲双胍和胰岛素的降糖效果研究
胰岛素 0.5U/kg静脉注射
二甲双胍 300mg/kg口服
胰岛素 + 二甲双胍
逐渐认识二甲双胍（格华止）的治疗前景
(2000) Evidence tha metforiin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 fothe mitochondrial respiratory chain. Biochemical Journal, 348, 607-614; (2002) Obligatory role fo membrane events in the regularoty effect of metformin on the respiratory chain fuction. Biochemical Pharmacology, 63, 1259-1272; 2003) Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes & Metabolism, 29, 6S28-6S35; (1993) In vivo metformin treatment ameliorates insulin resistance: evidence for potentiation fo insulin-reduced translocation and increased functioanl activity of glucose transporters in obese (fa/fa) Zuker rat adipocytes. Endocrinology, 133, 304-311; (1998) Potentiation effect of metformin on insulin-induced glycogen uptake and glycogen metabolism within xenopus oocytes. Diabetologia, 41. 2-8; (2002) Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes, 51, 2074-2081
第一部分
历史和传承
导 言 1.山羊豆素和降糖植物
2.二甲双胍（格华止）的发现
3.二甲双胍（格华止）引入临床 4.二甲双胍（格华止）的化学特性
Prof. Pierre J. Lefebvre
国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席
口服降糖药： 迷茫和寻觅
磺酰脲类的“意外低血糖事件” 二战时期，传染病促使人们大量使用磺胺类药物。Marcel Janbon在临 床使用2254RP时，发现患者出现强烈的惊厥发作，称之为“意外的低 血糖事件”。但由于该药的毒副作用，使磺脲类药物到战后才进入临床
“The modern diabetic with diet and insulin makes it exceedingly difficult to estimate the value of any new method of treatment.” “More important is the probability that it (synthalin) is the forerunner of other and better preparations which one can give by mouth and which to a certain degree will replace insulin.”
“所有类型糖尿病有效” “长期使用无副作用” “非常安全” “无血管损伤的危险
Aron 实验室寄给内科医师的第一份促销信
二甲双胍（格华止）前进所面临的挑战及结果
挑战
其它双胍类药物具有大量副作用,导致 对二甲双胍安全性的担忧。尤其报道 苯乙双胍导致乳酸性酸中毒而在临床 逐渐停用
解决结果
研究证实：双胍类药物在化学特性和生物作 用方面存在着极大的差别。二甲双胍的乳酸 性酸中毒发生率与其他口服降糖药无明显差 异 Aron实验室记录了超过10万 次分娩的详尽资料，没有证据 显示在这些个体中存在有新生 儿的缺陷或者围产期的异常死 亡等方面的问题
早期临床研究的意义
山羊豆素的发现、动物实验及人体研究为其他糖尿病口服药的研发奠定了基础
1927年，Joslin在美国临床研究会19届年会报道中说： “随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗的到 了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的 治疗手段的价值都极其困难。” “更为重要的是，对双胍类化合物降糖效果的研究为今 后可能发现更多的其他口服降糖药奠定了基础，在今后，口 服降糖药会在某种程度上取代胰岛素。”
Sterne 的遗产
在以胰岛素或胰岛素促分泌剂为主流的糖尿病治疗时代，Sterne、 Aron及Aron实验室继承人充满热情、坚持和科学的态度使二甲双胍（格 华止）积累了宝贵的财富，取得了今天的成功
第一部分
历史和传承
导 言 1.山羊豆素和降糖植物 2.二甲双胍（格华止）的发现床应用 之前均应作致畸性试验
UGDP研究提示：甲苯磺丁脲和苯乙双 胍能增加患者死亡引起人们对二甲双 胍临床应用的担忧
随后的UKPDS第34 研究证实 ：二甲双胍具有心血管方面的 保护作用
(1959) Clinical experience with DBI (phenformin) in the management of diabetes. Canadian Medical Association Journal, 80, 773-778 (1960) Clinical evaluation of phenformin (DBI) in office practice. Journal of the American Medical Association, 174, 474-480 (2004) Metformin in obstetric and gynecologic practice: areview. Obstetrical & Gynecological Survey, 59, 118-127 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. (199) Efficet of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352, 854-865
第一部分
历史和传承
导 言 1.山羊豆素和降糖植物 2.二甲双胍（格华止）的发现
3.二甲双胍（格华止）引入临床
4.二甲双胍（格华止）的化学特性
Prof. Pierre J. Lefebvre
国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席
二甲双胍（格华止）的成功原因
二甲双胍（格华止）的成功要归功 50年前巴黎Aron实验室的工作人员
在治疗糖尿病同时，二甲双胍对正常血糖受试者的血糖没有影响
1961年进行的二甲双胍对糖尿病和正常人群血糖影响的研究
最大平均变化 -2.3mmol/L
平均最大变化值 正常范围(4~6.1mmol/L)
(1961) Treatment of diabetes mellitus with NN-dimethildiguanide. La Medecin en France, September, 29-37 (1961) Traitement du diabetesucre par le NN Dimethylbiguanide expericence de 177 cas. Semaine des Hopitaux, 37, 247-254