二甲双胍的历史及作用机制

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二甲双胍功效与作用

二甲双胍功效与作用二甲双胍（Metformin）是一种广泛应用于临床治疗2型糖尿病的药物，它通过降低血糖水平，改善胰岛素敏感性等多种机制来控制糖尿病。

二甲双胍的功效与作用主要包括降低血糖、改善胰岛素敏感性、减少糖尿病并发症的风险等方面。

二甲双胍降低血糖的机制主要是通过以下几个方面：1. 抑制肝糖原合成和糖异生：二甲双胍主要通过抑制肝脏糖异生过程来降低血糖水平。

它可以抑制糖异生关键酶磷酸化酶，从而降低糖异生的速率。

此外，二甲双胍还能通过抑制肝脏合成葡萄糖的酶活性来减少血糖的产生。

2. 提高组织的胰岛素敏感性：二甲双胍可以增加组织对胰岛素的敏感性，提高胰岛素的效应。

它可增加葡萄糖摄取和利用的速率，并减少胰岛素抵抗。

通过这种方式，二甲双胍能够降低血糖水平，改善糖尿病的病情。

3. 减少胰岛素分泌：二甲双胍还可以减少胰岛素的分泌。

胰岛素是一种促使葡萄糖进入细胞的激素，高胰岛素水平是2型糖尿病的一个特征。

通过减少胰岛素的分泌，二甲双胍可以降低血糖水平，并减轻胰岛素过多产生对胰岛细胞的负担。

二甲双胍除了降低血糖的作用外，还具有一些其他的作用：1. 降低糖尿病并发症的风险：二甲双胍有助于降低糖尿病患者患心血管疾病、肾脏疾病等并发症的风险。

它可以改善血脂代谢，降低胆固醇水平，减少患心血管疾病的风险。

此外，二甲双胍还能减少糖尿病肾病的进展，保护肾脏功能。

2. 减轻体重：二甲双胍可以减轻体重，对于2型糖尿病患者中存在超重和肥胖的人群特别适用。

它通过抑制食欲、减少胃肠吸收葡萄糖和脂肪的摄取，以及促进葡萄糖的利用，达到减轻体重的目的。

3. 提供抗氧化作用：二甲双胍还具有一定的抗氧化作用，能够减轻细胞对自由基损伤的敏感性，对预防糖尿病引起的氧化应激反应具有一定的保护作用。

总体而言，二甲双胍是一种安全、有效的治疗2型糖尿病的药物。

它通过降低血糖、改善胰岛素敏感性、减少糖尿病并发症的风险等多种机制来控制糖尿病，并具有减轻体重和抗氧化等额外的效果。

带你认识糖尿病常用药--“二甲双胍”

带你认识糖尿病常用药--“二甲双胍”二甲双胍是治疗2型糖尿病的常用药，在国内外多个治疗指南中被列为一线降糖药物。

该药物有降糖作用确切、低血糖风险小、价格较低等优点，是目前应用最广泛的降糖药物之一。

早在中世纪，欧洲传统医学便发现紫丁香（山羊豆）可以缓解患者尿多的症状并可减少尿糖。

20世纪20年代，科学家从这一植物中分离得到了胍类化合物，希望能以此类化合物作为武器让人类从糖尿病中“解放”出来。

随后，科学家陆续合成一系列具有降糖功效的胍类衍生物，尤其是以二甲双胍为代表的双胍类化合物，降糖效果更优。

然而，胰岛素在当时的风靡让双胍类化合物“生不逢时”。

在双胍类化合物还未推向市场之前，胰岛素便已问世，并以其确切的作用、快速的疗效使很多糖尿病患者获益，迅速成为明星药品。

直到21世纪，胰岛素一直站在糖尿病药物治疗舞台的中央，相关科研成果层出不穷。

相比之下，二甲双胍却是命运多舛，被发明之后沉寂了近30年。

直至20世纪中叶，其作用机制被逐步了解，并开始应用于临床。

但很快又被发现可能导致危险的不良反应——乳酸性酸中毒。

二甲双胍再度遇冷。

近些年，对胰岛素非注射给药方面的研发并不顺利，二甲双胍作为口服药，在糖尿病治疗领域中的地位不断提高。

其安全性被反复证实，并被认为是能使心血管获益的降糖药物。

其降糖机制主要有三点：一是能促进周围组织细胞对葡萄糖的利用；二是能够抑制肝糖原的异生作用，减少肝糖原输出；三是能抑制肠壁细胞摄取葡萄糖。

多个世界权威机构、组织指出，二甲双胍具有确切的降糖作用，是2型糖尿病患者的一线用药。

对于2型糖尿病患者，除非存在特殊禁忌，否则药物治疗均应从使用二甲双胍开始，且药物联合治疗方案中也应包括二甲双胍。

二甲双胍俨然成了降糖领域的“明星”。

那么二甲双胍是否可以用来减肥呢？事实上，该药的减肥效果视不同人群而定。

临床上，肥胖人群可分为糖尿病肥胖人群和正常无糖尿病肥胖人群。

美国糖尿病预防计划研究小组（DPP）针对2型糖尿病人群进行的大样本、长期研究显示，对于肥胖型糖尿病患者，二甲双胍不仅能降低血糖，还有减轻体重的作用。

二甲双胍的作用机制

二甲双胍的作用机制
二甲双胍是一种常用的口服抗糖尿病药物，其主要作用机制有以下几个方面：
1. 抑制肝糖原的分解：二甲双胍能够通过激活AMPK（AMP
激活的蛋白激酶）途径，抑制肝脏中糖原的分解，从而减少糖原的释放，降低血糖水平。

2. 增强肌肉葡萄糖的摄取和利用：二甲双胍能够增加肌肉对葡萄糖的摄取和利用，提高葡萄糖的氧化代谢，从而增加机体对葡萄糖的利用率，降低血糖水平。

3. 减弱胰岛素抵抗：二甲双胍能够通过提高细胞内AMPK的
活性，减弱胰岛素抵抗作用，增强胰岛素的生理作用，促进葡萄糖的摄取和利用，降低血糖水平。

4. 抑制肝糖异生：二甲双胍能够通过抑制葡萄糖-6-磷酸酶的
活性，从而降低糖原的合成，抑制肝脏中葡萄糖的生成，减少新的葡萄糖输入血液，降低血糖水平。

5. 增加肠道GLP-1的分泌：二甲双胍能够通过改善胃肠道运动、延缓胃排空等机制，增加肠道中胰高血糖素样肽-1
（GLP-1）的分泌，GLP-1是能够刺激胰岛素分泌的重要激素，提高GLP-1的水平可促进胰岛素的释放，降低血糖水平。

需要注意的是，二甲双胍并不会增加胰岛素的分泌，而是通过
多种机制来降低血糖水平，对于2型糖尿病患者具有良好的控制血糖的效果。

二甲双胍的临床应用

二甲双胍的药用功效1957年首次使用双胍类药物,主要是苯乙双胍。

历经多年发展、改进，医学界将二甲双胍推荐为所有新发糖尿病的首选用药，并与生活方式干预一同成为第一步和贯穿糖尿病治疗始终的药物。

二甲双胍治疗糖尿病的主要作用机制和功效是：1.抑制肝糖异生，减少肝糖输出。

2.增高肌细胞膜对葡萄糖的通透性，加强胰岛素与受体结合后进入细胞的作用而增加周围组织利用葡萄糖，减少胰岛素抵抗。

3.一定程度的抑制肠对葡萄糖的吸收。

之所以二甲双胍在有关“糖尿病治疗指南”中得到越来越高的应用地位，是因为有以下的主要理由及优势：1.具有良好降糖效果；2.使用安全、副作用小；3.可控制体重；4.在世界范围内的价格都很经济；5.能预防糖尿病；6.能减少心血管事件的发生。

二甲双胍的治疗优势近年国际上很多权威研究机构对糖尿病展开了深入的大型研究，上述研究也为对二甲双胍的再认识提供了权威的偱证学依据。

1.二甲双胍的降糖效果经历了50多年的临床使用证明二甲双胍具有良好降糖效果。

许多研究证实二甲双胍能有效降低基础血糖和餐后血糖波动，降低HbA1C。

一项二甲双胍与其他降糖单药对照研究结果显示：二甲双胍应用之后可以使空腹血糖下降60％～78％，磺脲类大概下降60％～70％，在中国应用比较多的阿卡波糖对空腹血糖的影响大概只有双胍类药物的一半。

另外二甲双胍在降糖机制方面的优势在于，除了可以降低肝糖输出之外，还可以提高胰岛素的敏感性。

2.二甲双胍的安全性在双胍类药物的使用过程中，大家非常关心乳酸酸中毒，大量临床证实：由二甲双胍取代苯乙双胍后，乳酸酸中毒的发生率明显减少。

研究发现，应用二甲双胍后体内乳酸变成葡萄糖的数量明显减少，同时乳酸的氧化增加，并使乳酸转变成二氧化碳离开体内，因此就不会造成严重的乳酸酸中毒。

二甲双胍单药治疗不会导致低血糖的发生，最常见的不良反应为胃肠道反应，不少病人服用一段时间后会有所适应。

总之，二甲双胍在临床应用已近50年，长期安全性证据非常充分，没有使用新药可能带来的长期安全性方面的隐忧。

二甲双胍的历史和降糖机制(推荐文档)

二甲双胍的历史和降糖机制二甲双胍的历史以及降糖机制。

早在中世纪的时候人们就发现当时常用的成药Galega（山羊豆）具有缓解糖尿病患者多尿，减少尿糖的作用。

Galega在欧洲又叫法国紫丁香（French Lilac），最初被用在瘟疫流行期间促进发汗以及母牛的催乳，这种植物中其实就富含胍类成分。

人们认识到胍类和降血糖有一定的联系。

1920~1950年期间，许多的胍类衍生物相继被合成出来，先后开发了苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍，但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制剂的应用。

1957年，二甲双胍首次在临床上使用。

1978年，苯乙双胍因为与乳酸酸中毒有关而在美国被撤离市场，只有二甲双胍因其很少发生乳酸酸中毒而仍在临床使用。

1995年，经重新评价后，二甲双胍在美国批准上市。

2000年，二甲双胍缓释片（格华止）在美国批准上市，并研发出一些双胍类药物与其他药物的复合制剂。

之后，二甲双胍的适应症也随着各种研究的不断开展而延伸。

2002年美国权威机构发布，二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化。

也就是可以用于糖尿病前期人群。

2004年，欧盟批准二甲双胍用于10岁以上儿童2型糖尿病的治疗。

胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损是２型糖尿病的主要病理生理机制正常情况下，胰岛素不仅促进外周葡萄糖摄取和利用，还抑制肝脏内源性葡萄糖产生。

在胰岛素抵抗个体，胰岛素的这两种作用减弱。

肝糖产生增加是２型糖尿病血糖升高的一个重要因素。

二甲双胍针对肝脏和肌肉的胰岛素抵抗，是其抗高血糖作用的基础。

二甲双胍可以降低２型糖尿病患者的血游离脂肪酸浓度。

二甲双胍对肥胖和非肥胖的２型糖尿病患者均有良好的降血糖作用。

二甲双胍在降糖的同时有额外心血管保护等获益。

二甲双胍的降糖作用。

二甲双胍主要降的是空腹和餐前血糖。

因此，如果我们空腹血糖不达标，医生往往推荐二甲双胍。

最佳剂量：小剂量二甲双胍也能降糖，但对脂肪肝，抗肿瘤，减轻胰岛素抵抗等作用力度不够。

所以最佳剂量是每日1500 到2000mg。

二甲双胍用药历史PPT课件

升高
NA
显著下降
无作用
Ann Intern Med. 1999;131:281-13503
二甲双胍对体脂分布的作用
体重 (kg) BMI (Kg/m2) 总体脂 (L) 总皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪 (L)
内脏脂肪 (L)
肌肉质量
均数,治疗时间: 6个月。
与基础状态与基础状态相比的改变相比的下降%
美国
1993-1994
二甲双胍治疗后美国美国
1995-1996 1995-1997
治疗人年数总病例数病例数/1000人年
41,436
7
1,000,000
47
2,893,900
93
0.169 1
0.047 2 0.032 3
1 Brown. Diabetes Care 1998; 21: 1659-1663
2006
ADA/EASD共识推荐二甲双胍作为T2DM唯一的一线治疗近期多项研究提示二甲双胍可降低肿瘤风险
3
为什么二甲双胍和苯乙双胍不一样？
4
二甲双胍不会造成乳酸酸中毒机制
Stumvoll et al. N. Engl J. Med5. 1995
2型糖尿病乳酸酸中毒发生率
国家
年份
二甲双胍治疗前
磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1 （SREBP1） -脂肪酸合酶（FAS） -乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1
葡萄糖转运体1 (GLUT1) 葡萄糖转运体4 (GLUT4) 胰岛素受体底物1 （IRS1）
脂肪酸
甘油三酯
葡萄糖
10
二甲双胍具有胰岛素增敏作用和类胰岛素作用

二甲双胍增加免疫力的原理

二甲双胍增加免疫力的原理二甲双胍（Metformin）是一种常用的口服降糖药物，主要用于治疗2型糖尿病。

除了降低血糖水平外，二甲双胍还被发现可以在一定程度上增加机体的免疫力。

这主要得益于二甲双胍能够调节免疫细胞的功能，同时影响免疫介质的产生和释放。

首先，二甲双胍通过调节免疫细胞的功能来增强机体的免疫力。

二甲双胍可以调节多种免疫细胞，包括巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞等。

在炎症过程中，巨噬细胞是非常重要的免疫细胞之一，它们能够吞噬和清除体内的病原体。

二甲双胍可以促进巨噬细胞的吞噬活性和杀菌能力，从而加强机体对外界病原体的防御能力。

此外，二甲双胍还可以抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化和增殖，从而降低免疫反应过度。

其次，二甲双胍对免疫介质的产生和释放也发挥着重要作用。

免疫介质是机体免疫应答的重要组成部分，它可以调节免疫细胞之间的相互作用，并对病原体进行防御。

研究表明，二甲双胍可以抑制炎症因子的产生和释放，例如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和白介素-1β（IL-1β）等。

这些炎症因子过度产生会导致炎症反应的加剧和免疫功能的异常，而二甲双胍的抑制作用可以减轻炎症反应，从而增强机体的免疫力。

此外，二甲双胍还可以通过改善人体内的糖代谢状态来增强免疫力。

糖代谢异常是糖尿病患者常见的症状之一，高血糖会抑制免疫细胞的功能并增加感染风险。

二甲双胍可以降低血糖水平，改善糖代谢异常，从而减少免疫细胞受到的损伤，并增加机体对病原体的抵抗能力。

总体来说，二甲双胍增强免疫力的原理主要通过调节免疫细胞的功能、影响免疫介质的产生和释放，以及改善糖代谢状态等方式实现。

虽然目前对于二甲双胍增强免疫力的具体机制尚不完全清楚，但临床研究和实践表明，二甲双胍在治疗2型糖尿病的同时确实能够对机体的免疫功能产生积极的影响。

需要注意的是，在使用二甲双胍的过程中，患者应遵循医嘱，并定期监测血糖、肝肾功能等指标，以确保药物的安全有效使用。

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使用胍类治疗糖尿病
1950 人工合成双胍类药物（格华止、苯乙双胍）
1959 格华止批准用于糖尿病
1970‘s
苯乙双胍在大多数国家退出市场,而绝大部分国家批准使
用格华止
1995 美国批准使用格华止
1998 UKPDS发表，肯定格华止对并发症及死亡率的长期益处
2004 欧盟批准格华止用于10-16岁儿童T2DM的治疗
二甲双胍的历史及作用机制
格华止50年
• 历史
• 作用机理 • 临床证据 • 体重 • 用法和剂量 • 与仿制品的比较
二甲双胍的历史也就是格华止的历史
格华止历史
中世纪山羊豆（Galega officinalis, goat‘s rue) 减少尿糖
1918 度边桂子报道胍具有降低血糖效果
1920‘s
格华止每日剂量(11周)
(B) 平均HbA1c降低
格华止
• 历史 • 作用机理 • 临床证据 • 体重
• 用法和剂量
• 与仿制品的比较
格华止临床使用谱
出生
多囊卵巢综合征不孕症
代谢综合征
肥胖血脂异常
糖尿病前状态
儿童糖尿病
成年糖尿病
格华止
格华止格华止格华止格华止
二甲双胍（格华止） : 2型糖尿病的临床疗效格华止剂量 - 效应研究
终点血糖比基线的平均差异 (mg/dL)
研究末HbA1C 比安慰剂的平均差异 (%)
(A) 平均空腹血糖降低
0
-20 -8
-27
-40
* -39
-60
† -49
‡
-80
-70
-86 ‡
-100
‡
安慰剂 1000mg 2000mg (n=79) (n=73) (n=73)
500mg 1500mg 2500mg (n=73) (n=76) (n=72)
2005 IDF指南进一步明确了格华止是T2DM药物治疗的基石
2006 ADA/EASD共识推荐格华止作为T2DM唯一的一线治疗
为什么格华止和苯乙双胍不一样？
格华止不会造成乳酸酸中毒的机制
Stumvoll et al. N. Engl J. Med. 1995
2型糖尿病乳酸酸中毒发生率
国家
格华止治疗前美国格华止治疗后美国美国
格华止50年（1957-2007）
医生支持率
临床首次使用
1957
2006EASD/ADA共识：格华止贯穿治疗全程用药
2007ADA指南 2005IDF指南
格华止在美国批准上市
美国“大学联合
糖尿病研究计划 ”
（ UGDP ）关于苯乙双胍的研究结果
乳酸酸中毒美国停用苯乙双胍
1995 1998
• 用法和剂量 • 与仿制品的比较
格华止是唯一可以降低体重的口服降糖药
磺脲类和格列奈类
FPG (mg/dL)
60–70
HbA1C (%) 1.0–2.0
TG
升高或无作用
HDL-C
NA
LDL -C
体重
NA
增加
血清胰岛素增加
格华止
60–70 1.5–2.0 下降轻度增加下降
下降
显著下降
利于格华止
利于对照治疗
Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966
格华止®有效控制血糖显著改善心血管危险因素
1格华止®有效改善糖化血红蛋白，优于其他治疗
标准均差（95%CI）
P值
格华止®v磺脲类
-0.14 [ -0.28, -0.01 ]
P＝0.0003 P＝0.004
-4.0
-2.0
利于格华止
0
4.0
利于对照治疗
Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966
格华止®有效控制血糖显著改善心血管危险因素
4格华止®有效改善舒张压，优于其他治疗
标准均差（95%CI）
糖尿病预防计划（DPP） 2002
UKPDS：格华止治疗后死亡率／致残率
1968
1978
1950
1960
1970
1980
十年期
1990
2000 2010
格华止
• 历史
• 作用机理
• 临床证据 • 体重 • 用法和剂量 • 与仿制品的比较
胰岛素
格华止作用机制
次要作用途径
主要作用途径
次要作用途径
格华止®有效控制血糖显著改善心血管危险因素
2格华止®有效改善体重指数或体重，优于其他治疗
标准均差（95%CI）
P值
格华止® v磺脲类格华止® v胰岛素
-0.45 [ -0.80, -0.10 ] -0.91 [ -1.44, -0.37 ]
P＝0.01 P＝0.0008
-4.0
-2.0
利于格华止
相对危险度（95%CI）
P值
糖尿病相关并发症
0.74 [ 0.60, 0.90 ]
P＝0.004
糖尿病相死亡
0.61 [ 0.40, 0.94 ]
P＝0.03
全因死亡心肌梗死
0.68 [ 0.49, 0.93 ] 0.64 [ 0.45, 0.92 ]
P＝0.01 P＝0.02
0.4 0.6 0.8 0 2 5
UKPDS 34: 二甲双胍和终点事件
超重/肥胖亚组
糖尿病相关终点事件糖尿病相关死亡全因死亡心肌梗死中风微血管病变
二甲双胍危险变化 p值
32% 0.0023 42% 0.017 36% 0.011 39% 0.01 41% NS 29% NS
磺脲类/胰岛素危险变化 p值
7% NS 20% NS 8% NS 21% NS 14% NS 16% NS
6
-50
0
2
4
6
8 10
0 2 4 6 8 10
随机分组后时间 (年)
随机分组后时间 (年()
UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865.
格华止
• 历史 • 作用机理
• 临床证据
• 体重 • 用法与剂量 • 与仿制品的比较
格华止主要研究
研究名称研究人群
结论
UKPDS DPP
年份
1993-1994 1995-1996 1995-1997
治疗人年数总病例数病例数/1000人年
41,436
7
1,000,000
47
2,893,900
93
0.169 1
0.047 2 0.032 3
1 Brown. Diabetes Care 1998; 21: 1659-1663 2 Misbin. NEJM 1998; 338: 265-266 3 Howlett & Bailey. Drug Safety 1999; 20(6): 489-503
DPP研究结果：格华止更有利于预防中青年IGT患者转变为T2DM
安慰剂
16
格华止
44% 12
31%
11%
10.8
8
11.6
10.8 9.6
6.7
7.6
4
0 25 ~ 44 n = 1000
45 ~ 59 n = 586
60 n = 648
DPP研究结果：格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2DM
Cochrane协作组
• 最具权威性的循证医学数据库 • 最严谨、最公正的评价 • 科学证据的最佳来源
格华止显著降低超重/肥胖 T2DM患者死亡率和并发症率
1 格华止vs磺脲类或胰岛素
相对危险度（95%CI） P值
糖尿病相关并发症全因死亡
0.78 [ 0.65, 0.94 ] 0.73 [ 0.55, 0.97 ]
TZD(格列酮类)
-糖苷抑制剂
35–40
20–30
1.0–1.5
0.7–1.0
下降或无作用 NA
升高升高或无作用
升高
显著下降
NA NA
NA
无作用
Ann Intern Med. 1999;131:281-303
格华止对体脂分布的作用
体重 (kg) BMI (Kg/m2) 总体脂 (L) 总皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪 (L)
0
4.0
利于对照治疗
Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966
格华止®有效控制血糖显著改善心血管危险因素
3格华止®有效改善总胆固醇，优于其他治疗
标准均差（95%CI）
P值
格华止® v饮食格华止® v胰岛素
-0.59 [ -0.90, -0.27 ] -0.77 [ -1.29, -0.24 ]
P值
格华止® v胰岛素
-1.45 [ -2.02, -0.88 ]
P＝0.002
-4.0
-2.0
利于格华止
0
4.0
利于对照治疗
Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966
格华止
• 历史 • 作用机理 • 临床证据
• 体重
内脏脂肪 (L)
肌肉质量
均数,治疗时间: 6个月。
与基础状态与基础状态相比的改变相比的下降%
- 3.3