乙醇残留量方法学研究(测定结果)分析
药物分析专论有机溶剂残留量分析
三、有机残留溶剂研究方法
(1) 有机残留溶剂与制备工艺
① 合成路线的长短,有机溶剂在 其中使用的步骤; ② 后续步骤中使用的有机溶剂对之 前使用的溶剂的影响; ③ 中间体的纯化方法、干燥条件, 粗品精制方法和条件等.
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三、有机残留溶剂研究方法
(1) 有机残留溶剂与制备工艺
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三、有机残留溶剂研究方法
首先；是如何确定哪些溶剂需要 进行残留量检测;
其次；怎样建立有机溶剂残留量 的检查方法;
最后；对建立的分析方法,验证其 合理性和可行性;
根据以上研究结果建立质量标准. 8 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 1. 有机残留溶剂的确定
从理论上讲,药物制备过程中 所使用的有机溶剂均有残留的可 能,均应进行残留量的研究.
2. 有机残留溶剂的分类 第三类溶剂
乙酸丁酯 丙酮 正丁醇 乙醇 乙醚 甲酸 异丙醇 等28种
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三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类 第三类溶剂
根据临床前产品的残留量研究 结果制定临床用质量标准.
根据中试和工业化生产规模产品 的检测情况进一步修订质量标准.
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五、方法学验证
采用的方法是否具有准确测定出 待检测的有机溶剂残留量的能力.
考察所采用的方法能否将残留的 少量或微量的有机溶剂检出.
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五、方法学验证
1. 专属性 2. 检测限 3. 定量限 4. 线性与范围 5. 准确度 6. 耐用性
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六、需要关注的几个问题
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四、研究方法的建立
在确定了需要进行残留量研究 的溶剂后, 需要通过方法学研究, 建 立合理可行的检测方法. 常用的检测方法:
GC法测曲尼司特中乙醇残留溶剂量
GC法测曲尼司特中乙醇残留溶剂量摘要目的：建立测定曲尼司特中乙醇残留溶剂量的气相色谱方法。
方法：气相色谱条件：毛细管柱OV-1701（0.32mm×30m×1μm）；氢火焰离子化检测器（FID）；进样口温度210℃，检测器温度220℃；柱温初始温度为50℃，保持8分钟，以20℃·min-1升温至200℃，保持5分钟。
载气为氮气。
内标法，进样量为1μL。
结论：该方法可用于检测曲尼司特中乙醇残留溶剂量。
关键词GC法；曲尼司特；乙醇；气相色谱法0 引言曲尼司特原料药在生产过程中加入了有机溶剂乙醇，按《中国药典》2010年版二部附录ⅧP残留溶剂测定法要求，需建立良好的检测方法对乙醇残留量进行控制。
本文用气相内标法，以异丙醇为内标物，采用梯度升温法检测乙醇残留量。
方法灵敏度高、重现性好、为曲尼司特中乙醇残留量检测提供了可靠的方法。
1 仪器与试剂岛津GC-2014C；FID；OV-1701色谱柱；乙醇为色谱纯；N，N-二甲基甲酰胺和异丙醇均为分析纯。
2 溶液制备内标溶液：取异丙醇50mg，用N，N-二甲基甲酰胺稀释成1mg/mL溶液。
对照溶液：取乙醇31.5 mg，用内标溶液稀释至25mL，摇匀，取2mL～10mL 量瓶，用内标溶液稀释成250μg/ mL溶液。
样品溶液：取样品0.5g至10mL量瓶，用N，N—二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀。
乙醇定位溶液：取乙醇31.5mg，用N，N—二甲基甲酰胺稀释至25mL，摇匀，取2mL至10mL量瓶，用N，N—二甲基甲酰胺稀释成250μg/ mL溶液。
3 色谱条件程序升温，起始温度为50℃，维持8分钟，再以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持5分钟，进样口温度210℃，检测器温度220℃。
直接进样1μl。
FID 检测器，内标法。
色谱柱：OV-1701（0.32mm×30m×1μm）4 方法学试验4.1 专属性试验将溶剂及上述内标溶液、对照溶液、乙醇定位溶液、样品溶液、在上述色谱条件下进样，色谱图如下：由溶剂DMF图谱可知，溶剂对试验无干扰；由其他图谱可知，样品中无异丙醇峰，乙醇与异丙醇峰分离完全，故选异丙醇为内标物。
毛细管气相色谱法测定空心胶囊中氯乙醇的残留量
符合规定 。
ｔ ａｉ ／ｒ ｎ
６ １ ２
０
６
ｔ ／ｍｉ ｎ ｌ ２
ｔ ／ｍｉ ２ ｎ ５
０
３ 讨 论
Ａ
Ｂ
采用 毛细管气 相色谱法 测定空心胶 囊 中氯乙醇 的残留量 ， 目
Ｃ
Ａ 氯 乙醇的供 试 品溶 液 Ｂ ．未检 出氟 乙醇的供 试 品溶 液 Ｃ．对 照 品 溶 液
２５ （ ． ％ ｎ＝５ 。 ）
笔 者采 用 毛 细 管 色谱 柱 分 离 ， 对 提 取 过 程 进 行 了有 效 改进 ， 大 并 大 提 高 了分 离效 率 和 方 法 的灵 敏度 、 现性 ， 结 果更 加 可靠 。 重 使
１ 仪 器 与试 药
加 样 回 收 试 验 ： 已 测 定 不 含 氯 乙 醇 的空 心 胶 囊 约 ２ ５ｇ 精 取 ． ，
参考文献 ：
【 】国 家 药 典委 员会 ． 中华人 民 共 和 国 药典 （ 部 ）Ｍ】 １ 二 【 ．北 京 ： 学 ．： 出 化 ｘｌ －ｋ
版 社 ． ０ ０： ３ ． ２ ０ ５ ８
０ ２ ０ ９ｇ Ｌ范 围 内与 响 应 值 线 性 关 系 良好 。 ． ． ／ 最 低 检 出限 确 定 ： 测 定 ， 方 法 中氯 乙 醇 的 最 低 检 出质 量 浓 经 本
（ 稿 日期 ： ０ ９—１ 收 ２０ ２—０ ） ５
・
中国药业 Ｃ ｉａＰ ａｍａ ｅ ｔ ａｓ ｈｎ ｈ ｒ ｃｕｉ ｌ ｃ
２ ・ ９
２ １ 年第 ｌ 卷第 ２ 期 ００ ９ ｌ
药 物鉴定
毛细 管气相色 谱法测定 空心胶囊 中氯 乙醇 的残 留量
张 波 ， 李太平
（ ． 宁省丹 东 市第 一 医院药剂 科 ， 宁 丹 东 ｌ ８ ０ ； ２ １辽 辽 １０ ０ ．辽 宁省丹 东 市药 品检验 所 ， 宁 丹 东 １ ８ ０ ） 辽 １ ０ ２
溶剂残留量检验结果影响的重要因素分析
溶剂残留量检验结果影响的重要因素分析本文主要分析了各种标准样品对实验检验结果产生的影响，同时还对前处理过程中各种方法控温影响溶剂残留量进行研究。
结果表明，无论最终选用的标准物质为何，改变前采用控温法进行处理，表面看对不同的数据影响非常的小；如果溶剂中的残留量非常的少，则数据的波动较为明显。
针对这一问题，建议对溶剂残留量检验过程中的标准物质进行统一。
标签：食品检测；检验结果；溶剂残留量；影响因素0 引言以食用植物油作为例子进行分析，溶剂残留量与具体的生产以及加工设备、技术工艺以及溶剂性质存在着密切的关系。
如果溶剂的残留量非常的高，则一方面会对油脂的本身品质产生影响，另一方面也影响人体健康，甚至造成严重的安全危害。
目前来看，可采用的浸出法溶剂类型很多，国内食用油脂生产加工过程中，所选用的浸出溶剂，主要是脂肪族烷烃，如轻汽油等化合物，由不同类型的烃化合物混合而成，其中烷烃类大约占其中份额为80.12%，而且环烷烃类大约占份额为18.12%，烯烃类、芳烃类分别占11.5%和0.113%左右。
对于烷烃而言，其中比较多的是正已烷，在全体中约占35至40%。
上述溶剂组成大体相同，只是由于其产地各异而大相径庭。
从具有应用实践和效果来看，由于当前国内检测检验食品中的溶剂残留量时，以6#溶剂为标准，缺乏统一的规范和标准，加之各检测检验中心和生产加工企业，在食品溶剂残留量检测之前，会采用烘箱法以及水浴法等方法进行预处理，以致于影响最终的检测结果。
1 检验检测结果因标准品不同而产生不同的结果就6#溶剂来说，其成分构成以烷烃为主。
该种溶剂基础上制作出来的标准曲线，或者烷烃标准基础上制作出来的曲线，可以作为对比分析基础，对食品溶剂残留量检验检测结果有无偏差进行分析研究，并针对这一问题进行了以下试验。
1.1 先取各个厂家以及不同年份的6#溶剂三瓶在实验过程中，其中一瓶是2010年，二瓶是2000年，第三瓶是1999年正己烷，5种溶剂作为对比标准，然后严格按照国标制备标准液，绘制浓度标准曲线图，如图1所示。
乙醇检验报告
乙醇检验报告引言乙醇是一种常见的有机化合物，广泛应用于医疗、工业和消费品等领域。
在这篇报告中，我们将介绍如何进行乙醇检验的步骤和方法。
实验材料和设备进行乙醇检验所需的材料和设备如下： - 乙醇样品 - 纯净水 - 玻璃容器 - 红石碱溶液 - 滴定管 - 酚酞指示剂实验步骤步骤一：制备红石碱溶液1.取一定量的红石碱固体，加入适量的纯净水中。
2.搅拌溶解，直到红石碱完全溶解为止。
3.将溶液过滤，以去除固体杂质。
步骤二：准备样品1.取一定量的乙醇样品，并将其移至玻璃容器中。
2.确保样品的温度和压力符合实验要求。
步骤三：滴定1.取一定量的红石碱溶液，使用滴定管将其滴加到乙醇样品中。
2.每滴加一滴红石碱溶液后，轻轻摇晃玻璃容器使其充分混合。
3.当溶液颜色由红变为黄时，停止滴定。
步骤四：记录滴定体积1.记录滴定过程中加入红石碱溶液的体积。
2.根据滴定体积计算乙醇样品中乙醇的含量。
结果分析通过滴定实验，我们可以得到乙醇样品中乙醇的含量。
根据滴定体积和已知的反应计量关系，可以计算出样品中乙醇的浓度。
这些数据对于品质控制和质量检验非常重要。
结论通过以上的实验步骤，我们成功地进行了乙醇检验，并得到了乙醇样品中乙醇的含量。
这些结果对于确保乙醇样品的质量和安全性具有重要意义。
注意事项•在进行滴定实验时，要注意使用正确的滴定剂和指示剂，并按照操作规程进行操作。
•保持实验环境整洁和安全，避免与有害物质接触。
•将实验用具归位并妥善处理废液和废品。
以上就是乙醇检验的步骤和方法，希望对您有所帮助。
如果有任何问题或疑虑，请随时与我们联系。
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药品中有机溶剂残留量及其测定
药品中有机溶剂残留量及其测定天津药学2001年6月第13卷第3期3讨论本文所收集的9项研究已证实氟西汀对强迫症有显着疗效.与氯米帕明比较没有显着性差异.本研究则是运用Mete分析方法进一步综台和加强了上述论文的观点,更进一步证实飘西汀对强迫症疗效确切,与目前被认可的氯米帕明没有较大的差异,差异的效应也比较小在1O种不良反应的比较中,氟西汀组出现失眠和恶心的机率为氯米帕明的4倍上,2组差异显着.而氯米帕明组的排尿困难,便秘,锥外反应,口干及其他不良反应明显多于氟西汀组,病因分析也提示,它们是飘西汀的几倍乃至几十倍导致这种差异的原因可能与药物结构特征和剂量有关.在临床使用上,可根据氟西汀与氯米帕明的不同特点,针对病人的体质恰当地选择以减少其不良反应和联用其它药物.参考文献1向虎.杜悔英,邦崇芬,等国产氟西打治疗强迫症的对照研究临床精神医学杂志.1997,7(1):342苏中华,王健一韩鹏,等.氟西汀治疗强迫症的双盲对照研究临床精神医学杂志,1997,7(1):363王健,王希凤,张吉营,等.氟西汀与氯米帕明治疗强迫症的双盲对照研究中国神经精神疾病杂志,1997,23(4):2344陈挂兵,蔡则环盐醴氟西汀治疗强迫症临来开放性对照研究.中原精神医学学刊,1998,4(4):2165刘绍梅,孙良是.氟西汀与氯米帕明治疗强迫症对照研究上海精神医学,1998,新10(3):1736王树阳,牛倥鸿,张英杰,等.奥西汀与氯丙眯嘛治疗强迫症的对照研究.实用精神医学,1999.6(2):887胡华,张安t张永芳,等.氯丙咪嚷及氟西汀治疗强迫症疗效与5一羟色胺吉量的动态观察,中国神经精神疾病杂志,19g9.25(2)658崔承英,各广臣t泰金兰,等氟西汀与氯丙咪啼治疗强迫症的对照研究.四川精神卫生,2000,13(1);529王健军氟酉订与氯米帕明治疗强迫症的对照研究医药导报, 2000,19f4):32610盘卫东数理精神医学(三)Meta分析lI精神医学,1996,9(】)62(收稿日期2061041) ComparativeStudyollFluxetineandClomiprBmineinTreatmentof ObsessiveCompulsiveDisorder:Mela—analysisTangGanyi.FanHede(ShenzhenLiuhunHospltal,Shenzhen 5180021;WenYuguan(GuangzhouMenlalHospital,Guangzhou 510370);DuZeguangfShenzhenKangningHospitalShenzhen51SO01)ABSTRACIObjectire:Tostudythedifferenceso1f[uoxetine(Flu) andclomipramine(CIo)intherapeuticeffectsandsideeffectsMeth ads?Meta—ana[ysiswascarriedfor9pubtishedpapersoncompara—tirestudyofFluandClo,Results:ThesignificantdifferenceofFlu groupirtpre—andpost—tre&tmeratwasfound(Z1—2964,P< 0?O1),anditstherapenficeffectsize…(dl=5.73)?in dicatingthe therapeuticeffectwasgreat.NodifferencewasfoundbetweenStoup FluandCloaftertreatmefit(Z2=123,P<0.n5),anddifferenceef—fieacpwasnotsignificant(d2—0.2j)Theincidenceofinsomniaand nauseationingroupFlu~-presignKican[pdifferentfromStoupClo (x2=14.58,P<0吼?x2=1232,P<O01),anditseffectsizewas verygreat(d=O.86,d=0.790),theiroddratic(OR1~-ereB.41and4.26,respectivelyTheothersideeffects~-ereloweringroupFlu thanthatingroupClo(x2=18.1O～7313,P<OO1)Theeffectsize ofothersideeffectsingroupClom1.0l～373withhighlevel ConclusionsTherea托differencesbetweenFluandCloinsideef.1eers,buthotintherapeuticeffectsKEYWORDSfluoxetine,c[omipramine,obsessivecompu[swediaor der,Meta,——ana[ysh药品中有机溶剂残留量及其测定王卫(天津市药品检验所天津300070)中图分类号:R9271文献标识码:A文章鳙号:1006—5687(20,31)03—0026--,35药品中的残留溶剂是指在原料药或赋形剂的生产中,以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物,他们在工艺中不能完全除尽.由于残留溶剂没有疗效,故所有残留溶剂均应尽可能除去,以符台产品规范.GMP或其他基本的质量要求.近年来,药品中残存有机溶剂的毒性和致癌作用日益引起各方面的关注.为了保护患者免受药品中残留有机溶剂的伤害,对药品在生产过程中引八的有机溶剂残留量需进行测定1ICH中关于有机藩剂残冒■的规定ICH(TnternatlonalConferenceonHarmonizarionofY echnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticals forHumanUse:人用药品注册技术规范国际协调会)是由日美欧三方的管理当局(MHW,厚生省,FDA,CPMP)以及制药团体(JPMA:日本制药协会,PHRMA,EFPIA)其6个单位组成的.目的是为将最新研制出的新药尽快应用于全球的医疗临床机构,消除由于各国间药品注册技术规范不同而形成的贸易壁垒ICH为了协调统一各国对药品残留溶剂的限量,从l994年起就开始着手编撰关于有机溶剂残留量的指导原则,日.美,欧盟三方组织了多次会议,目前已进入具体实施阶段.根据残留有机溶剂对人体可能造成危害的程度,ICH关于有机溶剂残留量的指导原则将有机溶剂分为3类第1类:避免使用的溶剂——对人体有致癌性,或有较大致癌嫌疑及对环境造成危害的溶剂=这类溶剂共有5种.由于它们不可接受的毒性,应当避免在原料药,辅料以及制剂的生天津药学2001年6月第l3卷第3期产过程中使用.然而为了生产一种有特殊疗效的药品,不可避免要使用这类溶剂时.除非经过其他论证.其用量应限制在表1所示的范围内表1药品中残留的第一类溶耕第2类:限制使用的溶剂一一可能引起神经中毒或畸变等不可逆毒性,或怀疑具有其他严重的但可逆的毒性.因其固有的毒性.应限制使用.共26种(见表2).为限制药品中残留溶剂的水平并避免与其他术语相混淆.在ICH美于有机溶剂残留量的指导原则中,采用了一个新的术语”允许每日暴露量(permitteddabexposure.PDF)计算公式为:PDF—N()EL(最合适的动物试验中的最大安全量)/F1×F2xF3×F4×F5在公式中假定人的体重为50.修正因子F1～F5是用束将动物试验的数据适用于人的固于.表2药品中残留的第2类溶剂上袁中.有机溶剂在药品中的限量,有两种方法计算.其中方法1是:原料,辅料或制剂中残留溶剂的浓度限量.以百万分之几(10)来表示,计算公式为:浓度(10一)一l000xPDE/剂量此公式计算药品假设的剂量为10g/日.其中PDErag/日计.剂量以g/日计.日剂量不超过10g时.不需再计算日剂量超过10g时,应考虑采用方法2计算,即不需要考虑药品中每种成分都要符台方法1中给的限量值.而是将药品各组分中存在的某些残留溶剂的量相加,每日所接受的该残留溶剂的总量应低于PDE的量.第三类:具有低毒性的溶剂～这类溶剂包括人们认为在药物中一般量存在肘对人体无害的溶剂,但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究急性毒性或短期毒性试验表明.这类溶剂几乎无毒,无遗传毒性.每日允许暴露量为50mg/日(按方法1计算,为5000×10或0.5)或更高些.它们包括:乙酸,丙酮,苯甲醚,l一丁醇,2一丁醇,乙酸乙脂,甲基特丁基醚.异丙苯,二甲基亚砜,乙醇,乙醚,甲酸乙酯,甲酸,庚烷,乙酸异丁酯,乙胺异丁酯,乙酸甲酯,3一甲基l丁醇,甲基乙基酮,甲基异丁基酮,2一甲基一l,丙醇,戊烷,l一度醇, l一丙醇,2丙醇.乙酸丙酯及四氢呋喃,共28种.除了上述3类残留溶剂外.ICH在关于有机溶剂残留量的指导原则中,还提到了第4类溶剂,这类溶剂还没有适当的毒性数据来得出其PDE值.需要生产厂家提供使用这类溶剂的安全数据.原辅料及制剂中的残留溶剂均包括在这一指导原则的范围内,但不包括尚在临床研究阶段的新药及已上市的药品指导原则适用于所有剂型及给药途径.在某些情况下如短期(<30天)服用或局部给药:允许残留溶剂的限量略高,但必须提出使用该限量的正当理由.而且要具体问题具体处理.ICH建议使用一些低毒性的溶剂并对某些残留溶剂提出可接受毒性水平保证用药安全.对原辅料以及制剂生产中所用的大多数有机溶剂的安全指数作出了评价,并提出了限量和分析方法.2各国药典中收裁有机溶剂残留■检童的情况药品中残留溶剂检查常用的方法是气相色谱法中国药典l995年版,英国药典1998年版(BP1998)咀及美国药典第23版(USPXXIII,1995),分别开始在附录中收载了有机溶剂残留量检’日本药局方截止到第19版尚未收载有机溶剂残留量检查.2-1在中国药典2000年版附录的有机溶剂残留量项下.28天津药学2001年6月第l3卷第3期对某些溶剂的残留量限度,按照ICH的标准进行了修订(见表3).目前,中国药典要求必须控制的玻留有机溶剂包括苯,氯仿,二氧六环,二氯甲烷,吡畦,甲苯及环氧乙烷如生产过程中涉及其他需要检查的有害有机溶剂,则应在各品种项下另作规定.有机溶剂残留量的测定方法为气相色谱法,氢火焰离子化检测器(FID)采用填充柱,以二乙烯苯一己基乙烯苯型高分子多孔小球(0,25～018mm)为固定相.进样方式为溶液直接进样或顶空进样.以内标法测定时,内标物与待测物的2个色谱峰的分离度应大于1.5,每个标准溶被进样5 次,所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准差应不大于5{若以外标法测定时,所得待测物峰面积的相对标准差不大于10裹3中国药典1995年版与中国药典2000年版有机溶剂残叠■项下收藏溶剂的隈魔比较()22D)≤15.2.3美国药典第24板中有机挥发性杂质(ChemicalTests 467,OrganicV olatileImpurities)项下收载了5种必须控制的有机溶剂:苯,氯仿,1,4-二氧六环,二氯甲烷和三氯乙烯采用气相色谱法测定,氢火焰离子化检测器(FID),毛细管柱,进样方式为溶液直接进样或顶空进样.按外标法进行计算,各成分峰的分离度应≥1,连续进样时.各成分色谱峰面积的相对标准差(RSD)≤15.2.4各国药典中收载有机溶剂残留量检查的比较(表4).裹4各国药典中收藏有机溶剂残冒■检查的比较中国药典2000年版,USPXXI’~及BPZO00中,对有机溶剂残留量的限量均与ICH一致.与BP1998收载的7种残留有机溶剂相比,BP2000中收载了TcH中规定的第1,2,3类溶剂3残留溶剂检聋的分析方法验证有机溶剂豉留量的测定.应属于杂质的定量测定根据中国药典2000年版附录XIXA”药品质量标准分析方法验证”中的要求,在有机溶剂残留量测定的方法学研究过程中,应对杂质测定的准确度,重复性,专署性,定量限,线性,范围和耐用性进行考察.4有机溶剂残留量的测定在苟糟分析中的应用目前t随着科学技术的进步,国内外陆续有大量的新药上市.为保证用药安全,各国对新药在研究过程中的质量控制均有严格的规定,其中规定药物原料或制剂中有机溶剂残留量必须进行检查国内关于有机溶剂残留量分析的报道日益增多,多采用气相色谱法畏『定有机溶剂残留量,按进样方式的不同,可分为溶液直接进样法及顶空进样法}按所使用色谱柱的类型,可分为填充柱测定及石英毛细管柱测定4?l溶液直接进样为通常采用的方法,适用于受热不易分解的样品.此{去的绝对进样量大,对于测定残留量的有机溶剂,天津药学2001年6月第13卷第3期29可弥补检测器灵敏度的不足,操作简便易行.另一方面,由于进样量太,使得溶剂峰响应很大(除水,氧仿等以外),增加了分析时间一般应采取程序升温的方法,将溶剂快速除去42嘎空进样法一般用于测定低沸点(沸点在i00C以下)的残留溶剂,其优点是可以使其气化后进样,气化的残留有机溶剂的浓度与溶液中相比有很太增加.进样室在较低温度下操作,可避免组分分解顶空进样可相对地减少用于溶解样品的沸点较高的溶剂(如二甲亚砜,二甲基甲酰胺)的进样量,缩短分析时间.但对溶剂的纯度要求较高,尤其不能含有低沸点的杂质,否则会严重干扰测定.顶空进样可减少样品本身可能对色谱系统带来的干扰或严重圬染.采用自动的顶空进样器进样.内标法计算,样品的重现性较好目前,采用嘎空进样法测定有机溶剂残留量的报道日渐增多沙棘油是从沙棘(HippophaerhamnoidesL.)果实或种子中经正已烷提取得到的植物油,其中混有很多不易挥发的植物油.为了测定残留的正已烷,同时避免了色谱柱的污染. 高海等建立了顶空进样法测定沙棘油中正已烷的含量,色谱柱采用Chromasorb担体,以0.25TCP为固定液,方法的回收率为100.2,正已烷的浓度在0.04～O.2mg/ml范围内线性关系良好,最低检出限为1蒋文强等采用嘎空进样法测定了佐匹克隆中异丙醚的残留量,采用外标法,最低捡出限为0.16,g,方法重现性好,适用于药厂生产中的质量控制.高立勤等川采用GDX一401柱,以二甲基亚砜为溶剂,测定了辛伐他汀中残留溶剂甲苯和环已烷的含量,方法的线性和回收率良好.另据报道,窦爱兰”等采用顶空进样法测定了甲硝唑原料中环氧乙烷的残留量.王伟Ⅲ等采用顶空进样法测定了伊索拉啶中乙醇的残留量.胡连生等采用顶空气相色谱法测定了子仁霜中丙酮的残留量.扬绍英等t采用顶空进样法测定了心痛停片中二氧甲烷残留量.4.3填充柱包括玻璃柱及不错钢柱.填充柱的成本低,不易损坏.但柱教低.一般理论扳数在1×10.左右.采用填充柱测定有机溶剂残留量是较常用的方法.莫匹罗星(mopiroxin).又名假单孢菌酸A,是由荧光假单孢菌发酵而获得.在其精制工艺中需使用多种有机溶剂,为控制成品中的有机溶弃吐残留量,袁文玮等tto:建立了采用填充柱同时测定莫匹罗星中5种有机溶剂残留量的气相色谱方法.以甲氧基乙醇为溶剂,色谱柱为20PEG一20M,各组分均有良好的线性及回收率.头孢哌酮为广谱抗生素,目前生产工艺上多采用有机溶剂结晶法生产,为保证用药安全,降低毒副作用,韩国玲等”采用GDX一102柱,建立了头抱哌酮针剂中残留溶剂异丙醇的测定方法,用无水乙醇提取样品.以正丙醇为内标,异丙醇的浓度在3.I9×10～1.28×10～g/ml范围内.线性关系良好,r一0.9998,方法的回收率为94.4=另据报道,王卫等-采用GDX一4Ol柱测定了西沙必利中残留甲醇的含量,以二甲基甲酰胺为溶剂.线性范围是19.9～3187~g/ml回归方程:y5383×10+7.542×10一,r09998.方法简单,实用,结果准确.狱平平l_采用GDX一102柱测定盐酸氟丁打中异丙醇残留量,以水为溶剂,叔丁醇为内标,异丙醇在12～300 g范围内线性关系良好,回收率为102.0霍秀敏等划采用GDX-4Ol柱.以二甲基亚砜为溶剂,测定了卡维地蓿中甲醇,异丙醇及甲苯的含量,方法的城性及回收率良好,44石英毛细管柱的柱效很高,理论板教一般在I×10左右.但成本也较高,易损坏.鉴于毛细管柱优良的分离效能,因此在有机溶剂残留量的分析中有着不可替代的优势.王卫采用毛细管柱测定了盐酸多尼倍齐中醋酸乙酯和甲苯的含量,以水为溶剂,甲基异丁酮为内标,以lOO二甲基聚硅氧烷为固定相一柱温95C.实现了各组分的基线分离,乙酸乙酯在lo～100~g/m|浓度范围内,甲苯在I.78～I78~g/m]浓度范围内绒性关系良好,方法的回收率均为IO1.j绦新元等采用毛细管柱测定了吡喹酮中的乙醇,丙酮,二氧甲烷,醋酸乙酯和苯共5种有机溶剂残留量.以NN二甲基乙酰睦为溶剂,采用CP—Si]5CB石英毛细管柱.方法的线性及回收率良好.5部分药物中有机溶剂残留■的定(见裹5)襄5部分药物中有机溶剂残留■的谢定天津药学2001年6月第13卷第3期6小结5I1CH中规定的3类溶剂并非详尽无遗+其他可能使月I的溶剂还有待日后补充列八.第1,2类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着获得新的安全性资料而调整.原科或制剂中仅存在低毒性的第3类藩剂也可采用测定干燥失重的方法控制(例如规定该品种的干燥失重<05)62在中国药典2000年版附录中有机溶剂硅留量项下还未收载毛细管柱测定方法,如采用石英毛细管柱测定有机溶剂残留量+其色谱分辨率会明显优于填充柱.英国药典2000年版中,残留溶剂项下采用石英毛细管柱及2个色谱系统.已可将多达2O种有机溶剂进行有效分离.在中国药典2000年版修订时应考虑在附录的有机溶剂残留量项下增加采用毛细管柱测定方法.63因所测定的为溶剂在药品中的残留量.浓度均为10级.故要求测定仪器具有很高的灵敏度,在此灵敏度下对用于溶解样品所使用的溶剂.也提出很高的纯度要求.国产的分析纯(A.R)或优级纯(GR)试剂.在用于测定有机溶剂残留量时.均有不同程度的杂质干扰现在国内尚无专用于气相色谱测定有机溶剂残留量的溶剂.希望国内试剂生产厂家,能提供用于测定有机溶剂残留量的气相色谱专用的高纯度试剂6.4原料或制剂中的有机溶剂残留量+多使用气相色谱法及FID检测器测定,因仪器的灵敏度所限,对于ICH规定的毒性大限度低的第1类溶剂(如苯≤2×10)很难达到准确定量.氯化物的毒性一般都较大,在第1类溶剂中除苯以外均为氯化物.其所允许使用的限量也较低,又由于氯化物的FID检测器上的响应也低,因此用FID检测器来测定氯化nisation1997.Jul 16～18,BrusselsStep4draftpage24中国药典1995年版.附录ⅧP.有机溶剂残留量测定法英国药典1998版(BP1998f.AppendixYII,ResidualSolvems美国药典第23版(USPXXlll,1995)ChemicalTests467~rganieV oLatiLelmpurites中国药典2000年版.附录ⅧP有机溶剂残留量测定法英国药典2000版(BP2000AppendicesⅧIResidua【Solvents美国药典第24版(USPXXIII,1998)ChemicalTests467,”OrganicV otadtelmpurkes高海.孙文基静态顶空进样法测定沙棘油中溶剂残留量中草药.1992,03(5):243蒋文强.李迎秋佐匹克隆中溶剂残留量的气相色谱测定.中国医药工业杂志.1999.30(6):272高立勤.气相色谱法测定辛伐他汀中有机溶剂残留量现代药物分析论坛香港:世界医药出版杜.1999.12:168窦爱兰,郝丽晓.用顶空色谱法测定甲硝唑中环氧己烷的残留量.山西医科大学,1999,30(】):32王伟,韩光智.顶空法测定伊索拉啶中乙醇的残留量山东医药工业,1994.13(4):14扬绍英.陈志华气相色谱法检测药物中的残留溶剂天津药学.1996.8(4):71胡莲声,朱丹.用顶空气相色谱内标法测定子仁霜中藩剂残留量现代仪器.1999.(6):30袁文玮,王延明气相色谱法测定奠匹罗星中的几种硅留藩剂药物分析杂志.1995.1j(21:46郭国砖.姜春刚气相色谱法测定头孢娠酮粉针剂中溶煤残留量.中国药科大学.1998,29t2):112王卫.高立勤气相色谱法测定西沙必利中有机溶剂残留量天津药学,1999,11(3):55驮平平.气相色谱法分析盐酸氟丁订中异丙醇残留景药钎分析杂志,1995.15(增刊):154晷秀敏,王卫,袁文玮.等.气相色谱法测定卡维地祥}中有机藩剂残留量.2000中国药学会学术年会论文集(下册)王卫.气相色谱法测定盐酸多尼倍齐中有机溶剂残留量20bC中国药学会学术朵具有镇痛作用较强,持续时间较长,依赖性潜力较低的特点.不能替代阿片类毒品起戒毒作用:曲马朵1次用量≥100mg的剂量及多次给药时.不仅有常见的,也可能出现严重的不良反应.结论:曲马朵可用于缓解临床各种中度至敞重度疼痛.应加强管理,防止滥用美蕾词曲马朵临床应用药物不良反应中圈分类号:R97I文献标识码:A文章编号:1006—5687(2001)03—0030--03 34_0618g01234—67890l2。
乙醇残留量方法学研究(测定结果)
乙醇残余量药用辅料中的残留溶剂系指在药用辅料生产过程中残留于成品中的有机溶剂。
由于残留溶剂有可能增加药用辅料的毒副作用，甚至会影响药物的稳定性，故所有的有机溶剂应尽可能地除去。
由于我公司蔗糖生产工艺中使用乙醇作为溶剂，为了保障药用辅料产品质量，故采用气相色谱仪（顶空法）对药用蔗糖中的乙醇残留量进行了测定。
1、仪器GC-2014C气相色谱仪，FID检测器，岛津公司生产。
顶空进样器DK-3001A，北京中兴汇利科技发展有限公司生产。
2、试药2.1乙醇批号：20090108，级别：色谱级厂家：天津市科密欧化学试剂可发中心2.2水生产使用纯化水2.3正丙醇批号：T20090521，级别：分析纯厂家：国药集团化学试剂有限公司2.4 样品蔗糖（批号20111101、20111102、20111103），河南鲁尔康药业有限公司生产3、色谱条件3.1色谱柱：DB-624[6%氰丙苯基-94%二甲基聚硅氧烷]30m×0.53mm×3.0μm；安捷伦公司。
3.2检测条件：起始温度40℃，以每分钟5℃的速率升温至120℃，维持1分钟，顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。
进样体积1ml,载气为N2,FID检测器。
4、检测步骤4.1溶液配制4.1.1内标贮备液精密量取正丙醇0.3125g于250ml容量瓶中，加水稀释至刻度，制成每1ml含正丙醇1.25mg的内标贮备液。
4.1.2对照品贮备溶液精密称取乙醇250.8mg于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，制成每1ml含乙醇2.508mg的对照品贮备溶液。
4.1.3对照品溶液依次取0.1ml、0.2 ml、0.3 ml、0.4 mll对照品贮备溶液分别置4个100ml量瓶中，再分别加入1ml的内标贮备液，加水稀释至刻度，制成每1ml含乙醇2.51、5.02、7.52、10.0μg，含正丙醇12.5μg的系列浓度的对照品溶液。
4.1.4供试品溶液精密称取样品1g置100ml容量瓶中，再精密量取1ml内标贮备液置容量瓶中，加水溶解，加水稀释至刻度，得供试品溶液。
化学药品溶剂残留研究探讨
溶剂残留分析方法的选择与 建立
残留溶剂分析方法
干燥失重法、热重测定法
非专属性 多种溶剂混合只能得到所有 残留溶剂的总量 水分也会干扰测定
紫外、红外光谱法
检测灵敏度低,干扰因素多
残留溶剂
测定方法
专属性 良好的分离能力 高灵敏度
检测灵敏度低
核磁共振光谱法
气相色谱法
ICH及各国药典推荐使用的方法
气相色谱法
准确度
中间精密度
耐用性
专属性
要求空白无干扰、各溶剂峰之间的分离 度因符合要求
检测限与定量限
检测限：根据信噪比（S/N）≈3的相应
浓度确定
定量限：根据信噪比（S/N）≈10的相应 浓度确定
线性与范围
线性和范围：在LOQ浓度至不低于150%指标浓
度的范围内取几个浓度点进行研究。线性关系
以测得的响应信号（峰面积）对被分析物浓度
A
B
不超过10g，就无需进一步计算。综合以上情况并考虑限度表示方式是目前更为简便可
直接进样溶媒
水、合适的有机溶媒或混合液。对于非 极性色谱柱，水对柱有影响，会缩短柱的使 用寿命。
温度的选择
色谱柱：初温应接近样品中最轻组分的沸点，而终温则取 决于最重组分的沸点，升温速率则要依样品的复杂程度。 进样口：一般接近沸点最高的组分，但要低于易分解组分 的分解温度。常用的条件是200 ～ 250℃。 检测器：原则是避免流出色谱柱的组分冷凝。FID检测器
通常设置为250 ～ 300℃。
检测器的选择
FID（火焰电离）——质量型检测器，适用于有机物 NPD（热表面电离）——氮/磷化合物 ECD（化学电离）——半选择性的检测器，适用于电负性物质（卤代
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乙醇残余量
药用辅料中的残留溶剂系指在药用辅料生产过程中残留于成品中的有机溶剂。
由于残留溶剂有可能增加药用辅料的毒副作用，甚至会影响药物的稳定性，故所有的有机溶剂应尽可能地除去。
由于我公司蔗糖生产工艺中使用乙醇作为溶剂，为了保障药用辅料产品质量，故采用气相色谱仪（顶空法）对药用蔗糖中的乙醇残留量进行了测定。
1、仪器
GC-2014C气相色谱仪，FID检测器，岛津公司生产。
顶空进样器DK-3001A，北京中兴汇利科技发展有限公司生产。
2、试药
2.1乙醇
批号：20090108，级别：色谱级
厂家：天津市科密欧化学试剂可发中心
2.2水
生产使用纯化水
2.3正丙醇
批号：T20090521，级别：分析纯
厂家：国药集团化学试剂有限公司
2.4 样品
蔗糖（批号20111101、20111102、20111103），河南鲁尔康药业有限公司生产
3、色谱条件
3.1色谱柱：DB-624[6%氰丙苯基-94%二甲基聚硅氧烷]30m×0.53mm×3.0μm；安捷伦公司。
3.2检测条件：起始温度40℃，以每分钟5℃的速率升温至120℃，维持1分钟，顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。
进样体积1ml,载气为N2,FID检测器。
4、检测步骤
4.1溶液配制
4.1.1内标贮备液
精密量取正丙醇0.3125g于250ml容量瓶中，加水稀释至刻度，制成每1ml含正丙醇1.25mg的内标贮备液。
4.1.2对照品贮备溶液
精密称取乙醇250.8mg于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，制成每1ml含乙醇2.508mg的对照品贮备溶液。
4.1.3对照品溶液
依次取0.1ml、0.2 ml、0.3 ml、0.4 mll对照品贮备溶液分别置4个100ml量瓶中，再分别加入1ml的内标贮备液，加水稀释至刻度，制成每1ml含乙醇2.51、5.02、7.52、10.0μg，含正丙醇12.5μg的系列浓度的对照品溶液。
4.1.4供试品溶液
精密称取样品1g置100ml容量瓶中，再精密量取1ml内标贮备液置容量瓶中，加水溶解，加水稀释至刻度，得供试品溶液。
4.2 测试
按照气相色谱测试方法，依次测定对照品、供试品记录结果；建立回归方程计算供试品中残余乙醇含量。
5、测定结果
5.1、对照品
编号含量
（单位：μg/ml）
乙醇
峰面积
内标
峰面积
主成分/内标
比值
1 2.51 3608 16203.3 0.2227
2 5.02 5527.9 16098.2 0.3434
3 7.52 7952.2 16899.0 0.4706
4 10.0 9532.6 16603.0 0.5741
R2值：0.9985 5.2 供试品
批号乙醇
峰面
积内标
峰面
积
主成分/内
标比值
残余含量
（单位：μg/ml）
含量均值
2011101 1 1832.2 15463.3 0.11855 0.2662
0.2778 2 1758.5 14705.3 0.1196 0.2894
2011102 1 1794.3 13881.2 0.1293 0.4936
0.4517 2 1790.2 14287.5 0.1253 0.4099
2011103 1 1855.5 16034.6 0.1157 0.2078
0.184 2 1648.8 14531.7 0.1135 0.1602
6、结论
通过测定乙醇残余含量均低于0.5%，可以保证产品的质量安全。
测定图谱附后：
对照2：
对照3：
对照4：
供试20111101-01
供试20111101-02
供试20111102-01
供试20111102-02。