亨廷顿病的诊治新进展
亨廷顿病基因治疗的进展
亨廷顿病基因治疗的进展
裴中;吴腾腾
【期刊名称】《重庆医科大学学报》
【年(卷),期】2024(49)5
【摘要】亨廷顿病是一种常染色体显性遗传病,近年来多项针对mRNA水平的干预策略相继开展临床试验,同时随着聚集的规律性间隔短回文重复序列(clustered regularly interspersed short palindromic repeats,CRISPR)/CRISPR关联基因(CRISPR associated gene,Cas)系统的日渐成熟,针对致病基因组的基因编辑策略也屡有报道。
本文将围绕亨廷顿病基因治疗的临床现状、研究进展、临床评估的改进做简要综述。
【总页数】6页(P552-557)
【作者】裴中;吴腾腾
【作者单位】中山大学附属第一医院神经科;广州医科大学附属第一医院神经内科【正文语种】中文
【中图分类】R745
【相关文献】
1.亨廷顿舞蹈症步态空间-时间参数特征及其与统一亨廷顿病等级量表评分的相关性研究
2.亨廷顿病基因治疗研究进展
3.亨廷顿蛋白突变和Riles蛋白联合导致亨廷顿病
4.亨廷顿病基因治疗的进展与挑战
5.亨廷顿病与类亨廷顿病的分子诊断
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博士生突破性研究利用基因编辑技术治愈遗传性神经疾病
博士生突破性研究利用基因编辑技术治愈遗传性神经疾病近年来，随着科学技术的快速发展，基因编辑技术作为一项革命性的生物工程技术，正逐渐改变着人们对于疾病治疗的认知。
最近，一项博士生的突破性研究引起了广泛关注，他利用基因编辑技术成功治愈了一种严重的遗传性神经疾病。
这位博士生的研究对象是一种名为亨廷顿舞蹈病的罕见遗传性神经系统疾病。
亨廷顿舞蹈病是由一个单基因突变引起的，患者会出现进行性的舞蹈样不自主运动、认知障碍和精神症状等症状。
目前，亨廷顿舞蹈病没有有效的治疗方法，患者只能通过药物缓解症状，而无法根治。
在这项突破性研究中，博士生首先通过基因测序技术发现了引起亨廷顿舞蹈病的基因突变位点。
然后，他利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，针对这一位点进行了修复。
CRISPR-Cas9技术是一种通过靶向修饰DNA序列来实现基因编辑的技术，它可以精准地定位到目标基因上并进行修复。
通过精确指导CRISPR-Cas9技术，博士生成功地修复了亨廷顿舞蹈病患者基因的突变位点。
为了验证修复效果，博士生将修复后的基因重新引入实验动物体内。
结果令人惊喜的是，实验动物不再出现亨廷顿舞蹈病的症状，其神经系统功能也得到了明显的改善。
这一突破性研究为亨廷顿舞蹈病的治疗提供了新的希望。
基因编辑技术的出现为遗传性疾病的治疗带来了革命性的变革。
传统的药物治疗往往只能缓解症状而无法从根本上解决问题，而基因编辑技术可以直接作用于基因水平，对疾病的根源进行修复。
这种精准的治疗方式可以为患者带来长期的疾病缓解和康复。
尽管基因编辑技术在遗传性神经疾病治疗领域取得了突破性的进展，但在应用过程中仍存在一些挑战和风险。
首先，基因编辑技术对目标基因的修复效果需要经过严格的验证和检测，以确保其安全性和有效性。
其次，基因编辑技术在临床应用中还需要解决基因传递、难以寻找合适的递送系统等问题。
此外，伦理和法律的问题也需要充分考虑，确保技术的应用符合伦理标准和法律规定。
亨廷顿舞蹈症研究现状
亨廷顿舞蹈症研究现状亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease, HD）是一种罕见的遗传性中枢神经系统遗传性疾病，由HTT基因序列的突变引起。
HTT基因产生一种名为亨廷顿蛋白的蛋白质，该蛋白参与大脑神经细胞（神经元）的功能。
当基因有缺陷时，它会产生一种异常（或突变）的亨廷顿蛋白，这种蛋白是有毒的，会导致神经元损伤和神经元死亡。
HD通常出现在30多岁或40多岁的人身上，症状可能在生命早期出现。
近年来，PTC Therapeutics分享了亨廷顿舞蹈症患者PTC518的2期研究PIVOT-HD的12周部分的中期数据。
该研究表明，外周血细胞中亨廷顿舞蹈症（HTT）蛋白水平呈剂量依赖性降低，在10mg剂量水平下，突变HTT水平平均降低30%。
此外，PTC518在脑脊液（CSF）中的暴露与血浆未结合药物水平一致或高于血浆未结合的药物水平。
PTC518治疗具有良好的耐受性，没有与治疗相关的严重不良事件，没有周围神经病变或剂量限制性毒性的报告。
这些数据表明PTC518在治疗亨廷顿舞蹈症方面具有良好的前景。
除了PTC518，还有许多其他的研究正在探索亨廷顿舞蹈症的治疗方法。
其中一种是基于CRISPR-Cas9基因编辑技术的治疗方法。
该方法旨在修正缺陷基因，从而减少突变亨廷顿蛋白的产生。
目前，该方法已经在动物模型中取得了成功，但仍需要进一步的临床试验来验证其安全性和有效性。
除了基因治疗，还有针对亨廷顿蛋白本身的治疗方法也在研究之中。
其中的一种方法是使用小分子抑制剂抑制亨廷顿蛋白的活性，从而减少其对神经元的损伤。
目前，一些小分子抑制剂已经进入临床试验阶段，但尚未公布其结果。
总的来说，亨廷顿舞蹈症的研究仍在进行中。
虽然还没有治愈该疾病的方法，但现有的研究数据表明一些治疗方法具有良好的前景。
在未来，随着研究的深入和技术的进步，我们有望发现更加有效的治疗方法来帮助患者缓解症状并改善生活质量。
亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease，HD）是一种罕见的遗传性疾病，主要影响中年人，导致神经系统的退化和舞蹈样动作。
血清素与神经退行性疾病阿尔茨海默病亨廷顿舞蹈症的新研究进展
血清素与神经退行性疾病阿尔茨海默病亨廷顿舞蹈症的新研究进展神经退行性疾病是一类影响中枢神经系统及周围神经的疾病，其中包括阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈症等。
这些疾病目前尚无根治方法，并且对患者和其家庭造成了巨大的负担。
然而，最近的研究表明，血清素可能在这些疾病的发病机制中发挥了重要的作用。
本文将介绍血清素与阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈症的新研究进展。
1. 血清素的作用机制血清素是一种神经递质，它参与了多种生理和病理过程，包括情绪调节、认知功能、运动控制等。
血清素通过与神经元表面的特定受体结合，传递信号并调节神经元的活动。
在阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈症中，研究发现血清素的含量和代谢发生了变化，这可能与疾病的发展和病理改变相关。
2. 血清素与阿尔茨海默病的关系阿尔茨海默病是一种以记忆障碍、认知功能下降、行为异常等为特征的神经退行性疾病。
多项研究发现，阿尔茨海默病患者的脑内血清素水平明显降低，并且与疾病的严重程度相关。
此外，部分研究还发现，阿尔茨海默病患者脑内血清素受体的表达和功能也发生了改变。
这些研究结果表明，血清素在阿尔茨海默病的发病机制中可能起到了重要的调节作用。
3. 血清素与亨廷顿舞蹈症的关系亨廷顿舞蹈症是一种遗传性神经退行性疾病，主要特征是不自主的舞蹈样动作、认知功能下降和情绪障碍。
最近的研究中发现，亨廷顿舞蹈症患者的大脑中血清素水平异常降低，与疾病的发展和运动功能障碍相关。
此外，血清素转运体和受体在亨廷顿舞蹈症患者脑内的分布也发生了变化。
这些研究结果提示了血清素在亨廷顿舞蹈症发病机制中的重要作用。
4. 血清素作为治疗靶点的前景由于血清素在阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈症中的关键作用，研究人员开始关注血清素作为潜在的治疗靶点。
一些药物已经被证明可以影响血清素的合成、转运和受体活性，进而调节神经元的功能。
这些药物包括选择性血清素再摄取抑制剂、5-羟色胺受体激动剂等。
虽然目前尚无针对阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈症的有效治疗手段，但血清素作为治疗靶点的前景备受期待。
肝豆状核变性治疗新进展
肝豆状核变性治疗新进展
肝豆状核变性（Huntington's disease）目前还没有被治愈的方法，但是有一些新进展正在发生，包括以下几个方面：基因编辑：基因编辑技术已经被用来尝试修复导致Huntington's disease的基因突变，尤其是CRISPR/Cas9基因编辑技术。
这些研究还处于早期阶段，但是这种技术有可能成为一种治疗Huntington's disease的新方法。
抗体治疗：一些研究表明，通过抑制Huntington's disease 导致的蛋白质聚集可以缓解症状。
因此，正在研究开发一些抗体药物，以便减缓疾病进展和缓解症状。
细胞治疗：干细胞治疗被认为是一种治疗Huntington's disease的新方法，目前已经进行了一些初步的临床试验。
这种治疗方法的目标是通过引入健康的细胞来替换损坏的神经细胞，从而改善症状。
药物治疗：虽然目前还没有能够治愈Huntington's disease的药物，但是一些药物被用来减轻症状，包括抗精神病药物、抗抑郁药物、抗惊厥药物等。
此外，一些研究还在测试其他药物的疗效，如生长激素和维生素E等。
总之，虽然治疗Huntington's disease的方法仍然很有限，但是一些新的技术和方法正在不断出现，为治疗提供了新的希望。
韦尼克脑病诊治进展
韦尼克脑病诊治进展韦尼克脑病是一种罕见的遗传性神经系统变性疾病，也称为亨廷顿病（Huntington's disease）。
该疾病主要影响神经系统中的大脑皮层和基底神经节，导致进行性神经系统退化和相关的运动、认知和情绪障碍。
目前，韦尼克脑病的诊治进展取得了一定的成就，但仍然面临许多挑战。
本文将围绕韦尼克脑病的诊断、治疗和研究进展进行介绍和讨论。
一、诊断进展韦尼克脑病的诊断主要依靠临床症状和遗传学检测。
临床症状包括运动障碍、认知障碍和情绪障碍，通常在成年后发病。
遗传学检测主要通过脱氧核糖核酸（DNA）检测，发现患者携带有HTT（huntingtin）基因上CAG重复序列的异常，这是导致韦尼克脑病发生的主要原因之一。
近年来，随着基因检测技术的不断进步，韦尼克脑病的早期诊断变得更加准确和可靠。
一些研究表明，通过脑脊液或生物标志物的检测，可以提前发现患者的疾病风险和病程变化，为早期干预和治疗提供了重要的依据。
影像学技术如磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）也能够帮助医生观察患者大脑结构和功能的变化，进一步协助诊断和评估治疗效果。
韦尼克脑病的诊断仍然存在一些挑战。
一方面，部分患者早期症状不典型，易被误诊为其他神经系统疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病。
遗传学检测虽然能够发现有HTT基因突变的人群，但目前仍缺乏有效的早期预测标志，无法准确预测患者发病的年龄和病程。
未来的研究需要进一步深入和扩展，以寻找更准确、敏感和特异的诊断方法，为早期干预和治疗提供更有力的支持。
二、治疗进展目前，韦尼克脑病的治疗主要是通过药物和康复治疗来缓解症状和改善生活质量。
常用的药物包括抗精神病药物、抗抑郁药物和抗焦虑药物。
这些药物主要针对症状治疗，如控制运动障碍、改善认知功能和情绪状态。
康复治疗包括物理治疗、语言治疗和职业治疗等，旨在帮助患者延缓病情进展，维持日常生活和社交功能。
近年来，随着神经系统生物学的深入研究，人们对韦尼克脑病的治疗策略有了更深入的认识。
亨廷顿病的诊断与治疗，吴志英教授经验大分享
亨廷顿病的诊断与治疗，吴志英教授经验大分享仅供医学专业人士阅读参考补充致病基因明确，新药研发持续进行。
亨廷顿病（Huntington's disease，HD）又称亨廷顿舞蹈症，是一种常染色体显性遗传的神经系统变性疾病。
HD于1872年由乔治·亨廷顿首次描述，在150年后的今天，HD的诊断和治疗都取得了长足的进步。
在刚刚举行的中国罕见病联盟神经系统罕见病专委会第2次学术年会上，来自浙江大学第二附属医院神经内科的吴志英教授带来了关于HD诊疗的精彩报告。
HD患病率与人种有关，欧洲患病率>5/10万，亚洲人群的患病率较低，约为0.1-0.5/10万，HD在中国人群中的患病率也非常低，但目前我国尚无确切数据。
2018年，HD被收录于我国公布的第一批罕见病目录中。
图1 2011年一篇文献中世界范围内HD的患病率[1]诊断标准依靠基因检测确诊HD的遗传方式为常染色体显性遗传，致病基因为4号染色体上的HTT基因。
HTT基因编码huntingtin蛋白，位于1号外显子的CAG 重复拷贝不稳定扩增与HD发病相关。
CAG重复次数对发病有重要影响，HTT基因检测的判读如表1所示。
仅通过临床表现，难以确诊HD，确诊HD的方法是进行基因检测。
需要注意的是，如果某人CAG重复次数在27-35次，其本人不发病，但由于减数分裂中可能突变为致病基因，其后代可能发病，临床上应当引起重视。
表1 HTT基因检测判读HD的临床表现HD多于30-50岁发病，平均生存年限为15-20年。
病程呈进行性，典型的HD表现为三联征，即舞蹈样动作、认知障碍和精神行为异常。
HD还存在几类特殊表型。
（1）青少年HD起病年龄≤20岁，占HD总人数的6.2%，通常遗传自父亲或无家族史。
CAG重复次数一般大于60次。
起始症状复杂多样，舞蹈样动作并不是最常见的症状。
青少年HD疾病进展快速，存活期短，有文献报道为8.0-9.3年。
（2）老年HD起病年龄≤60岁，大多数为家族中第1例患者（无家族史）。
独创“小分子胶水”终结亨廷顿病患者的“致命舞蹈”？丨专访复旦大学鲁伯埙
独创“小分子胶水”终结亨廷顿病患者的“致命舞蹈”？丨专访复旦大学鲁伯埙每年 2 月最后的一天被定为 “国际罕见病日”。
实际上，罕见病并不“罕见”，据统计至今全球已确认六到七千种罕见病，约占人类总疾病的 10%，仅中国罕见病就超 2000 万人。
亨廷顿病属于四大神经退行性疾病之一，在全球罕见病种发病比例较高，临床症状主要表现为舞蹈样动作，并伴有进行性认知和精神功能障碍，最终发展至痴呆症等，严重影响患者的生命健康。
迄今为止，亨廷顿病已发现近 150 年，然而至今仍然无法根治。
亨廷顿病由于亨廷顿基因突变导致该基因编码的蛋白质变异而引发，因此，阻断致病蛋白活性或者阻止致病蛋白生成这两种治疗思路似乎可以缓解亨廷顿病症状。
相应的，第一种策略基于设计阻断剂阻断蛋白活性，然而由于变异亨廷顿蛋白生化活性未知，且缺少适合于阻断剂所结合的 “活性口袋”，无法筛选或设计出有效的阻断剂，这种方法不适用；第二种策略可以通过基因治疗，例如反义核苷酸（ASO）疗法敲低变异蛋白表达来实现，不过这种疗法价格昂贵，年治疗费超百万美元，而且目前在进行临床试验的 ASO 疗法无法区分变异亨廷顿蛋白和正常亨廷顿蛋白，而正常亨廷顿蛋白可能具有神经保护作用，因此同时降低变异亨廷顿蛋白和正常亨廷顿蛋白并不理想。
如何开发更有效且更经济的方法治疗亨廷顿病？复旦大学生命科学学院团队于 2019 年首次提出了一种全新的治疗思路：基于自噬小体绑定化合物（AT T EC，Autophagosome Tethering Compounds）进行药物研发，利用机体天然存在的自噬途径降解致病蛋白。
利用自噬思路研发药物的思路已有报道，但以往的研究都集中于发现调控整体自噬水平的激动剂或阻断剂。
而这项研究的开创性意义在于，他们在不影响整体自噬水平的情况下，实现了针对亨廷顿致病蛋白的选择性降解。
（来源：Nature）为了实现上述目标，研究团队利用化合物芯片技术筛选出了四种小分子化合物，可以同时与致病蛋白以及自噬小体蛋白LC3 结合。
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肌强直、痉挛与肌张力失常
• 常在HD晚期出现。 • 治疗常用苯二氮革类药物，如氯硝西泮或
巴氯芬，替扎尼定对肌痉挛有效。 • 抗帕金森病药物可改善运动迟缓和肌强直，
常用金刚烷胺、左旋多巴和卡比多巴或溴 隐亭。
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肌阵挛、抽搐与癫痫
多见于青少年HD。 肌阵挛治疗可使用氯硝西泮或丙戊酸盐。 抽搐可选抗精神病药、苯二氮革类药物或选 择性5一羟色胺。
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7
认知障碍
思维加工缓慢，执行功能退化。表现为任 务执行困难，短时记忆受损，知觉歪曲， 智力迟钝。 患者常对自身的认知减退缺乏白知，随着 疾病进展，可发展为痴呆。
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8
精神障碍
• 最常见者为抑郁。 • 其他精神症状包括躁狂、强迫症状、焦虑、
冲动、社会退缩，较少见的有性欲亢进和 精神分裂症状。 • 在疾病晚期，患者面部表情和声音的变化 • 将增加上述症状的识别难度。HD患者中存 在自杀倾向者不在少数。
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运动障碍的治疗
• 舞蹈样症状：首选非药物干预，消除加重舞蹈样 症状的诱因，如焦虑、抑郁等，创造安静、可控 的环境，采取相应防护跌倒等措施。
• 考虑使用神经保护药物，如辅酶Q10、肌酸和米 诺环素等。
• 对症治疗常用抗精神病药和多巴胺耗竭剂。 • 第一代抗精神病药，如氟哌啶醇、舒必利。 • 第二代抗精神病药，如奥氮平、利培酮和喹硫平。
• 亚洲人患病率较低，在日本约为0．5／10万。平 均发病年龄为40岁，青少年(<20岁)和老年(>70岁) 也有发病
• 男女发病差异无统计学意义，发病后生存期15～ 20年
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3
• 舞蹈症，是一种遗传疾病，通常在30至50岁时发 病，病人的细胞错误地制造一种名为“亨廷顿蛋白 质”的有害物质。这种毒蛋白会损伤人大脑神经中 枢里控制人体运动的“开关”，它们通过积聚成块， 损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细 胞，导致患者出现不可控制的颤搐，可以想象， “开关”一旦被损伤，人体的运动便无法被控制， 患者不自主出现运动混乱的“舞蹈运动”，并能发 展成痴呆！
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基因诊断
• 根据美国医学遗传学会(ACMG)制定的HD基冈测 试技术标准与指南(2004版)，
• 方法为：以聚合酶链反应(PCR)或Southem印迹 杂交法配合DNA测序，检测IT—15基因CAG重复 次数。
• 正常基因的CAG重复次数≤26；当CAG重复次数 为27～35时，尚不足以引起临床症状，但基因不 稳定，在通过精子传递给下一代时，可出现CAG 重复次数的扩增；当CAG重复次数为36—39时， 具备不完全外显率，部分携带者可不发病或推迟 发病时间；当CAG重复次数／>40时，具备完全 外显率，所有携带者均发病。
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1
亨廷顿舞蹈病的人每天从早到晚四肢
不自主地颤动、甩动，就像做一种 “奇异的舞蹈”，故得名“舞蹈病”， 甚至至是在睡梦中都不能停止这种动 作，就连面部表情往往都会呈现出呆 滞。由于肢体的不自主颤动，给患者 本人的身体和心理带来极大的痛苦， 很多患者在患病的十多年后去世。
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流行病学
• 本病见于各种族人群，其中以白种人最多见，其 患病率为(5～7)／10万
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其他症状
夜间磨牙可用肉毒毒素治疗。 构音障碍尚无有效对症药物， 跌倒的预防措施包括药物治疗各种运动障 碍，但尽量少用抗精神病药和苯二氮卓类 药物。 自我防护提供行为训练。
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认知障碍的治疗
• 尚无有效药物治疗HD的认知障碍，通常借 助心理治疗，如认知行为疗法等加以干预。
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精神障碍的治疗
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9
非特异性症状
主要涉及睡眠一觉醒周期紊乱和体重减轻， 但无食欲减退)。
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影像学表现
• 早期HD的影像学结果多正常。 • 头颅MRI和CT可显示中晚期HD患者的基底
节萎缩，以尾状核头部萎缩最明显，双侧 侧脑室前角扩大。
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临床分期
• 早期： • 症状轻微，以抑郁、易激惹、难以解决复
杂问题等轻度认知障碍和精神症状为主， 可有轻微的不自主运动，如眼球扫视运动 障碍，患者有独立生活能力。
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中期
• 患者的运动障碍日益明显日．影响生活， 并开始出现人格与行为变化，须借助药物 与非药物治疗控制运动与精神症状。
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晚期
患者的运动、认知及精神障碍进一步加重， 逐渐丧失行走、交谈、进食等各种能力， 此期患者需要全面监护。 • 应停用抗舞蹈病药物，以免加重运动迟缓 等症状。此时患者情绪识别难度增大，可 经验性应用抗抑郁药。睡眠障碍可非常显 著，需要安眠药的辅助。吞咽困难常见， 建立肠内营养通道
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临床分期
• 中期 • 出现明显的运动障碍，以舞蹈样症状为主，
自主运动障碍进行性加重，可有吞咽困难、 平衡障碍、跌倒和体重减轻，认知功能进 一步减退，此期患者的社会功能受损，但 基本生活能力尚得到保留。
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13
临床分期
• 晚期 患者多卧床不起，舞蹈样症状可加重，但 常被肌强直、肌张力失常和运动迟缓所取 代，患者的所有日常生活均需依靠他人料 理
• 1．抑郁：首选选择性SSRI，如两酞普兰、舍f}}i 林、帕罗
• 西汀等。 • 2．躁狂：伴有躁狂的HD患者常用心境稳定剂治
疗。如丙戊酸盐或卡马西平。 • 3．强迫症状：可用SSRI类抗抑郁药治疗，也可
使用前 • 述抗精神病药。 • 4．精神分裂样症状：在HD患者少见， • 5．谵妄：晚期HD易发生谵妄。发现并消除致病
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4
基因图例
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5
临床特征
• 运动障碍 • 认知障碍 • 精神障碍 • 非特异性症状
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运动障碍
力障碍，如斜颈、角弓反张、弓 足等
• 姿势反射消失、运动迟缓和肌强直
• 手灵巧度降低、言语不清、吞咽困难、平 衡障碍和跌倒。
• 在疾病晚期，随着自主运动障碍的加重和 肌强直的出现，舞蹈样症状逐渐减轻。
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治疗
• 美国亨廷顿舞蹈病协会(HDSA)的治疗建议 是：强调HD的综合性治疗，药物治疗应与 心理、社会和环境支持相协同，在疾病的 不同阶段各有侧重。
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早期
• 此期的重点在于心理教育和社会支持，帮 助患者调整心态，接受患病事实，获得对 疾病的清楚认识。
• 药物治疗主要针对睡眠问题和精神症状， 轻微的运动障碍无需过多于预。