相似性度量在基因表达聚类分析中的应用研究

２０１２年３月１５日第３５卷第６期现代电子技术Ｍｏｄｅｒｎ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ　ＴｅｃｈｎｉｑｕｅＭａｒ．２０１２Ｖｏｌ．３５Ｎｏ．６相似性度量在基因表达聚类分析中的应用研究孙　杰，吴　陈（江苏科技大学计算机科学与工程学院，江苏镇江　２１２００３）摘　要：聚类分析是基因表达数据分析研究的主要技术之一，其算法的基本出发点在于根据对象间相似度将对象划分为不同的类，选择适当的相似性度量准则是获得有效聚类结果的关键。

采用预处理过的基因数据集在不同相似性度量准则下进行的不同聚类算法的聚类分析，并得到聚类结果评价。

其中算法本身的缺陷及距离相似性度量的局限性都是影响结果评价的因素，为了获得更有效的聚类结果，改进相关聚类算法并提出了一种比例相似性度量准则。

关键词：ＤＮＡ微阵列；聚类分析；相似性度量；基因表达中图分类号：ＴＮ９１１－３４；ＴＰ３９９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００４－３７３Ｘ（２０１２）０６－００７８－０５Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ　ａｎａｌｙｓｉｓＳＵＮ　Ｊｉｅ，ＷＵ　Ｃｈｅｎ（Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｃｏｍｐｕｔｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｚｈｅｎｊｉａｎｇ　２１２００３，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｒａｐｉｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ＤＮＡ　ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｍａｓｓ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｄａｔａ　ａｒｅ　ｇｅｎｅｒａｔｅｄ．Ｔｈｅｂａｓｉｃ　ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｐｏｉｎｔ　ｏｆ　ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍ　ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍａｊｏｒ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　ｉｎ　ａｎａｌｙｚｉｎｇ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｄａｔａ　ｉｓｔｏ　ｄｉｖｉｄｅ　ｔｈｅ　ｏｂｊｅｃｔｓ　ｉｎｔｏ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｃｌａｓｓｅｓ　ａｃｃｏｒｄｉｎｇ　ｔｏ　ｔｈｅｉｒ　ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ．Ｔｈｅ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ　ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｃｒｉｔｅｒｉａ　ｉｓ　ａ　ｋｅｙ　ｔｏ　ｏｂｔａｉｎ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ　ｒｅｓｕｌｔｓ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ　ｐｒｅ－ｔｒｅａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　ｄａｔａ　ｓｅｔｓ　ａｒｅ　ａｄｏｐｔｅｄ　ｔｏ　ｃｏｎｄｕｃｔｔｈｅ　ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ　ｕｎｄｅｒ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｃｒｉｔｅｒｉｏｎｓ　ａｎｄ　ａｃｈｉｅｖｅ　ｔｈｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ　ｒｅｓｕｌｔｓ．Ｔｈｅ　ｄｅｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍ　ｉｔｓｅｌｆ　ａｎｄ　ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｉｓｔａｎｃｅ　ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ａｒｅｔｈｅ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｆｆｅｃｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ　ａｒｅ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ　ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｉｓ　ｐｒｏｐｏｓｅｄ　ｔｏ　ｏｂｔａｉｎ　ｍｏｒｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＤＮＡ　ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ；ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ　ａｎａｌｙｓｉｓ；ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ；ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ收稿日期：２０１１－１０－０５ ＤＮＡ微阵列（ＤＮＡ　Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ）技术的日益成熟导致了基因表达数据不断扩大，尤其在近十几年内更以指数形式增长。

如何分析和处理大量的基因表达数据，从中提取有用的生物学或医学信息，已成为后基因组时代研究的瓶颈［１－２］。

由于基因芯片产生巨量的表达谱数据，数据挖掘技术已经被广泛的应用到基因表达谱的许多方面，并取得成功。

聚类分析是基因表达数据分析研究的主要技术之一［２－３］，并且作为一种有效的数据分析工具，已广泛地应用于图像处理、信息检索、数据挖掘等领域。

目前，作为研究基因表达数据的主要技术之一的聚类分析算法有很多种，如分层聚类（Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ　Ｃｌｕｓ－ｔｅｒｉｎｇ），Ｋ－均值聚类（Ｋ＿Ｍｅａｎｓ　Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ），自组织映射（Ｓｅｌｆ　Ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ　Ｍａｐｓ，ＳＯＭＳ），主成分分析（Ｐｒｉｎｃｉ－ｐａｌ　Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　Ａｎａｌｙｓｉｓ，ＰＣＡ）等等。

但由于不同聚类算法，甚至同一聚类算法使用不同参数，一般都会产生不同的聚类结果。

因此，在对数据处理过的基因表达矩阵聚类分析时，选择合适的聚类相似性准则至关重要，同时也是获得合理、精确的聚类结果的关键。

１　ＤＮＡ微阵列ＤＮＡ微阵列（ＤＮＡ　Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ），也叫基因芯片。

它将几十个到上百万个不等的称之为探针的核苷酸序列固定在微小的（约１ｃｍ２）玻璃或硅片等固体基片或膜上，该固定有探针的基片就称之为ＤＮＡ微阵列。

１．１　基因表达数据的获得和表示在不同的实验环境条件或是不同的时间点，通过对基因芯片的扫描，可以得到不同的实验数据，所以这些数据是基因在一定实验条件下或一段时间内的表达情况。

经过对这些数据表达进行预处理和标准化后，产生得到的微阵列数据也就是基因表达数据。

微阵列基因表达数据主要为数值型，并以矩阵的方式存储，“行”为各个基因在不同环境条件下或不同时间点的表达情况，“列”是同一环境或时间下一个样本所有基因的表达谱。

每一个元素代表第ｉ个基因在第ｊ个样本中的表达水平。

１．２　基因数据的研究现状与已经发展了几十年的结构基因组学相比，基因表达谱的生物信息学仅处于起步阶段。

现阶段基因芯片所遇到的挑战并不在于表达芯片实验技术本身，而是发展实验设计方法及数据分析［４］。

实验数据的预处理、标准化的方式，度量相似性的方式以及所选择的聚类方法都会对分析结果产生影响。

面对海量的基因数据，聚类算法也不只是拘泥于传统的Ｋ－均值算法，层次聚类算法上，而是向着多元化、专门化、复杂化的方向发展。

２　聚类相似性研究在日常生活中进行识别时也总是利用相似性概念，但是人们又很难对“相似”或“不相似”做出明确的定量表述，因此通常所说的相似性只具有定性的或不确定的性质。

怎样对相似性概念给以明确的定量表述是模式识别工作者要解决的任务之一。

２．１　相似性度量两个样本间的相似性或离散度的测量称为相似性度量，简称相似度。

聚类通常按照样本间的相似性进行分组，因此如何描述对象间相似性是聚类分析的一个重要问题。

聚类分析按照样本之间的亲疏远近程度进行分类。

为了使类分得合理，必须描述样本之间的亲疏远近程度。

刻画聚类样本之间的亲疏远近程度主要有以下２类函数：（１）距离函数。

可以把每个样本看作高维空间中的一个点，进而使用某种距离来表示样本之间的相似性，距离较近的样本性质较相似，距离较远的样本则差异较大。

（２）相似系数函数。

两个样本愈相似，则相似系数值愈接近１；样本愈不相似，则相似系数值愈接近０。

这样就可以使用相似系数值来刻画样本性质的相似性。

ｄ（ｉ，ｊ）是样本ｉ和样本ｊ之间相似性的量化表示，通常它是一个非负的数值，一般地，距离函数有如下数学要求：（１）ｄ（ｉ，ｊ）≥０：距离是一个非负的数值；（２）ｄ（ｉ，ｉ）＝０：一个对象与自身的距离是０；（３）ｄ（ｉ，ｊ）＝ｄ（ｊ，ｉ）：距离函数具有对称性；（４）ｄ（ｉ，ｊ）≤ｄ（ｊ，ｈ）＋ｄ（ｈ，ｉ）：从对象ｉ到对象ｊ的直接距离不会大于途经任何其他对象ｈ的距离（三角不等式）。

如何选择相似性的度量方法是一个相当复杂的问题，因为相似度的选择可以在很大程度上影响聚类算法的输出［５］。

目前，有很多相似性度量应用到基因表达数据分析当中。

例如：欧式距离、曼哈坦距离、Ｐｅａｒｓｏｎ相关系数、无中心Ｐｅａｒｓｏｎ相关系数（对应两个数据向量之间角度的余弦值）、Ｓｐｅａｒｍａｎ的排列相关系数等。

在基因表达数据聚类分析中，相似度普遍采用Ｐｅａｒｓｏｎ相关系数和欧氏距离［６－７］。

在上述的几个相似性度量中，欧几里德距离和曼哈坦距离满足前述４个要求。

但是其他几个度量标准是基于相关系数的函数，它们并不完全满足距离函数的要求。

通常用相关系数ｒ定义距离ｄ为：ｄ＝１－ｒ。

这样，所有的基于相关系数的相似性度量标准都使用这个定义而被转化为距离。

但是注意这种距离函数并不满足三角不等式。

２．１．１　欧氏距离设有两个基因样本Ｘｉ，Ｘｊ，这两个样本可能在同一类中，也可能在不同的类中，因此，可以计算同一个类内样本与样本之间的距离，也可以计算属于不同类样本与样本之间的距离。

欧氏距离测量空间中两个点的绝对距离，故同时考虑了矢量的方向和幅度。

则基因样本Ｘｉ和Ｘｊ之间的欧氏距离定义：Ｄｉ，ｊ（Ｘｉ，Ｘｊ）＝（Ｘｉ－Ｘｊ）Ｔ（Ｘｉ－Ｘｊ槡） ＝∑ｎｋ＝１（ｘｉｋ－ｘｊｋ）槡２Ｄｉ，ｊ越小，则两个样本距离越近，就越相似。

２．１．２　Ｐｅａｒｓｏｎ相关系数Ｐｅａｒｓｏｎ相关系数也是一种相似性测量，大的相关系数意味着相似性程度高。

Ｐｅａｒｓｏｎ相关系数从本质上说是测量两个表达矢量所指方向的相似性。

基因样本Ｘｉ和Ｘｊ之间的Ｐｅａｒｓｏｎ相关系数定义：ｒ（Ｘｉ，Ｙｊ）＝∑ｎｍ＝１（Ｘｉ，ｍ－珡Ｘｉ）（Ｙｊ，ｍ－Ｙｊ）∑ｎｉ＝１（Ｘｉ，ｍ－珡Ｘｉ）槡２∑ｎｊ＝１（Ｙｊ，ｍ－Ｙｊ）槡２式中：珡Ｘｉ，Ｙｊ分别为基因ｉ和ｊ在ｎ个实验条件下的平均表达水平；Ｐｅａｒｓｏｎ相关系数取值于［－１，１］，两个相同的基因样本的相关系数为１，相关系数为０的两个基因样本被认为是不相关的，而相关系数为－１的两个基因样本是反相关的［８］。

２．２　类相似性度量层次聚类算法有两个关键问题，首先是如何选取类间相似性度量，它是由两类聚合为一类的依据；其次是聚合过程应该停留在哪一级上，这与最终聚合成几类有关，也与聚类相似性有关。

如前面所述，根据不同的相似性度量标准（这里为某一距离标准或是相关系数），可以有不同的层次聚类方法。

在层次聚类算法中需要计算两个类之间的相似度度量。

常见的类间距相似性有最短距离法层次聚类、最长距离法层次聚类、平均距离法层次聚类和重心法层次聚类。

（１）最短距离。

规定两个类间相距最近的两个点９７第６期孙　杰，等：相似性度量在基因表达聚类分析中的应用研究之间的距离，为两个类的相似度。