化学药品-杂质
化学药品杂质谱的研究及控制
化学药品杂质谱的研究及控制化学药品的质量是保证药物疗效和安全性的重要因素，其中杂质是影响药品质量的一个重要指标。
研究和控制化学药品的杂质谱是提高药品质量的重要手段之一、本文将从杂质的概念、类型、研究方法以及控制措施等方面进行详细探讨。
研究药物的杂质谱是了解药品质量的基础性工作。
该研究工作可以通过药品的物理化学性质、质谱分析、红外光谱、核磁共振等技术手段进行。
其中，质谱分析是辨别和定量分析药物杂质的重要手段。
质谱技术通过对样品中的分子进行加热裂解或电离，然后对产生的离子进行质量-电荷比的分析，可以得到杂质的质谱图谱信息，从而确定其结构和含量等特征。
质谱分析技术主要包括质谱仪、质谱数据分析系统和质谱数据库等。
质谱仪主要有质量分析仪、离子阱质谱以及飞行时间质谱等，其中质量分析仪和离子阱质谱在药物杂质分析中应用较为广泛。
杂质的控制措施主要包括以下几个方面：一是优化合成工艺，减少杂质生成的机会。
合成过程中需要选择适当的原料和辅料，高效地控制反应条件，避免副反应的发生。
二是加强工艺研究，确保产物的纯度和杂质水平。
特别是要关注易生成的杂质，制定合理的探测方法。
三是改进贮存和包装条件，及时清除药品中的氧和水分等引发药品降解和产生杂质的因素。
四是建立完整的质保体系，强调杂质控制的重要性，制定严格的质量标准，落实质量管理的责任制。
五是加强检测手段的研究，提高杂质分析的准确性和灵敏度。
总之，研究和控制化学药品的杂质谱是提高药品质量的重要手段之一、减少杂质的产生和控制杂质水平对于保证药品的疗效和安全性有着重要的意义。
在药物研发的不同阶段都应该重视杂质的研究，并制定相应的控制措施，为合理使用和临床应用提供高质量的药物。
质量标准——药品杂质分析指导原则
本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，供药品研究、⽣产、质量标准起草和修订参考。
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定⼯艺和规定原辅料⽣产的药品中，由其⽣产⼯艺或原辅料带⼊的杂质，或经稳定性试验确证的在贮存过程中产⽣的降解产物。
药品质量标准中的杂质不包括变更⽣产⼯艺或变更原辅料⽽产⽣的新的杂质，也不包括掺⼊或污染的外来物质。
药品⽣产企业变更⽣产⼯艺或原辅料，并因由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。
药品中不得掺⼊或污染药品或其组分以外的外来物质。
对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，采⽤⾮法定分析⽅法予以检测。
1．杂质的分类及其在药品质量标准中的项⽬名称 按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、⽆机杂质、有机挥发性杂质。
按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。
按结构关系，杂质⼜可分为：其他甾体、其他⽣物碱、⼏何异构体、光学异构体和聚合物等。
按其毒性，杂质⼜可分为毒性杂质和普通杂质等。
普通杂质即为在存在量下⽆显著不良⽣物作⽤的杂质，⽽毒性杂质为具强烈不良⽣物作⽤的杂质。
由于杂质的分类⽅法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项⽬名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准⼯作⼿册》的要求进⾏规范。
如有机杂质的项⽬名称可参考下列原则选⽤。
（1）检查对象明确为某⼀物质时，就以该杂质的化学名作为项⽬名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋⽩酶中的“糜蛋⽩酶”等。
如果该杂质的化学名太长，⼜⽆通⽤的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选⽤相宜的项⽬名称。
药物分析课件六-杂质
100％
＝
杂质标准溶液浓度 C 标准溶液体积 供试品量 S
V
100％
L C •V 100% S
21.2.25
27
示例： 例1.茶苯海明中的氯化物的检查
取 本 品 0.30g 置 200ml 量 瓶 中 ， 加 水 50ml 时 、 氨 试 液 3ml和10%硝酸溶液6ml时，置水浴上加热5min，加硝 酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时 时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀， 放置15min， 滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀硝酸10ml， 加水稀释成50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯 化 钠 溶 液 （ 10μgCL/ml ） 1.5ml 制 成 的 对 照 液 比 较 ， 求氯化物的限量。
21.2.25
36
2.方法：Ch.P药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试
品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴 加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如 不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水 使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。
另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液， 置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使 成40m1，摇匀，即得对照浴液。
6
一、药物纯度的概念与要求
• 概念 • 杂质来源 • 杂质危害 • 检查杂质要求与纯度控制 • 药物杂质（或纯度）与新药研究 • 纯度控制
一、药物的纯度要求
1、纯度（Purity）：药物纯净的程 度。
它是判定药品质量优劣的一个重要 指标。对药物纯度的要求是随着生 产工艺的改进、变化以及分离分析 技术的发展而不断提高、完善的。
避免弱酸银盐（碳酸银，磷 酸银），及氧化银沉淀形成 而干扰
化学试剂杂质测定用标准溶液的制备
化学试剂杂质测定用标准溶液的制备1. 制备标准溶液（1）准备实验室在准备制备标准溶液之前，需要对实验室进行合格的消毒，要求实验室里有足够的空间，实验器材都齐全，器皿质量良好，安全防护齐全，能满足Chem3以及比较与测定规定的要求。
（2）根据使用程序准备标准物质根据实验所用到的程序中的分析要求，准备所需要的原料，根据Chem3的规定要求，原料的纯度要达到相应的要求。
（3）合成标准溶液准备好溶剂，并将其称取到容量瓶或其他容器中，进行称量标定，完成标定后，将原料放入容器中，慢慢加热，直至标准溶液全部溶解，之后将溶液冷却至室温，添加稀释溶液满分，用琼脂糖搅拌均匀，用蒸馏水稀释至规定浓度，最后完成标准溶液的制备。
2. 检测标准溶液（1）稳定性检测检测需要在室温的恒定条件下进行，测定每20℃的程度来保持室温的稳定，检测标准溶液的稳定性，检测内容包括色度、浊度、pH值、浓度测定、沉淀等。
（2）元素分析检测使用分光光度法，检测标准溶液中的有机物、无机物、金属元素、有机离子等元素，采用化学反应、原子吸收分析等技术，检测每种元素的浓度是否符合要求。
（3）杂质检测利用沉淀和静电分离技术，可以检测标准溶液中的杂质含量，对不符合分析要求的检出回收率来进行检测，确保标准溶液的质量控制。
3. 存储及使用标准溶液（1）存储标准溶液检测合格后，应将标准溶液存放在室温下，并且以非常规定格式写出溶液存放的位置，方便未来使用时候查询。
（2）使用标准溶液使用标准溶液是检测的基础，应当在实验中科学合理的使用标准溶液，减少溶液的消耗，避免因为量太多导致溶液受污染。
化学药品杂质的控制与案例分析85页PPT
残留溶剂检测的常见问题：
共出峰干扰 热降解干扰 基质效应的影响 药品溶解性的影响 溶剂介质的影响
共出峰干扰
共出峰： 在相同的色谱条件下具有相同 保留值的组分不一定是同一物质。不同的 物质在某一色谱条件下具有相同保留值的 现象，被称为共出峰现象。Biblioteka 气相色谱法：检查挥发性杂质
热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和
稳定性）
拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射
生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）
残留溶剂控制
标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查 建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法， 应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解。 方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰。 采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准
标准加入法可以有效地排除基质效应的影 响；当标准加入法结果与内标法结果系统 偏差约10%（通常偏低）时，可以认为方 法存在明显的基质效应。
内标法与标准加入法测定结果的比较
药品名称 头孢氨苄
批号或箱号 211848 211850
残留溶剂 甲醇 甲醇
内标法 0.585% 0.445%
标准加入法 0.569% 0.437%
4.794% 0.579%
热降解干扰
如果药品对热不稳定，则可能会 在直接进样或顶空加热过程中发 生热降解，如果降解产物恰好与 待测的有机溶剂共出锋，或恰好 就是某种有机溶剂，则会导致把 降解产物当作残留溶剂检测，得 出错误结果。
热降解原因
分子结构中有烷氧基的药品可能热解产生 相应的醇。
排除干扰的办法
211854
甲醇
化学试剂的纯度和杂质检测方法
化学试剂的纯度和杂质检测方法化学试剂的纯度是指其中所含的目标物质的含量，而杂质则是指与目标物质不相关的其他物质。
高纯度的化学试剂对于各种实验研究至关重要，因为杂质的存在可能会干扰实验结果，并导致数据误差。
因此，对于化学试剂的纯度和杂质检测方法进行研究及验证，具有极大的意义。
一、纯度检测方法1. 数量检测法：数量检测法是最常见的一种纯度检测方法。
通过测定化学试剂中目标物质的含量来评估其纯度。
这种方法包括滴定法、重量法、气相色谱法等。
这些方法具有简便、快速、准确的特点，被广泛应用于化学试剂的质检工作中。
2. 色谱法：色谱法是一种分离和纯化化学试剂的有效方法。
常见的色谱法包括气相色谱、液相色谱等。
色谱法通过分离试剂中的不同物质，在吸附剂或移动相的作用下，使目标物质与杂质能够分离开来，从而评估化学试剂的纯度。
3. 光谱学方法：光谱学方法是一种通过测定化学试剂中物质的吸收、发射或散射光谱来评估其纯度的方法。
常见的光谱学方法包括紫外可见光谱、红外光谱、核磁共振等。
这些方法通过物质分子的特征吸收峰或发射峰，来判断其纯度及含量。
二、杂质检测方法1. 灰分确定法：灰分确定法是一种常用的杂质检测方法。
通过在高温条件下将化学试剂加热，将其中的有机物热分解为无机物，从而测定无机物的含量。
灰分确定法适用于有机试剂的纯度检测，能够评估试剂中是否含有无机杂质。
2. 蒸发残渣法：蒸发残渣法是一种通过将化学试剂蒸发至干燥得到残渣，然后对残渣进行定性或定量分析，从而检测试剂中的杂质。
这种方法适用于对颜色、结晶性、溶解性等特征敏感的杂质。
3. 离子色谱法：离子色谱法是一种专门用于分析溶液中离子量的方法。
通过离子交换柱对溶液中的离子进行分离和检测，从而确定化学试剂中的离子杂质的类型和含量。
综上所述，化学试剂的纯度和杂质检测是化学实验和研究中的重要环节。
选择合适的纯度检测方法和杂质检测方法有助于确保化学试剂的质量符合实验要求，并提高实验结果的准确性。
化学药品杂质的药理毒理要求与问题PPT
氧化
在储存过程中，药品可能会与空气中 的氧气发生反应，导致氧化产物。这 些氧化产物可能对药效和安全性产生 影响。
水解
聚合
某些药品在储存过程中可能会发生聚 合反应，产生聚合物。这些聚合物可 能对药效和安全性产生影响。
某些药品在储存过程中可能会发生水 解反应，产生水解产物。这些水解产 物可能对药效和安全性产生影响。
化学药品杂质的药理毒理 要求与问
• 化学药品杂质概述 • 药理毒理要求 • 常见化学药品杂质问题 • 应对策略与建议
01
化学药品杂质概述
定义与分类
定义
化学药品杂质是指在药品制造过 程中产生的、目的之外的物质， 包括有机杂质、无机杂质和残留 溶剂等。
分类
根据来源和性质，杂质可分为工 艺杂质、分解产物、催化剂和试 剂残留等。
杂质的安全性评估
安全性评估是对化学药品杂质 进行全面评价的过程，包括药 理、毒理、代谢等方面的评估。
在安全性评估中，需要综合考 虑杂质的潜在风险和实际危害， 以确定杂质的安全性。
安全性评估的结果将为制定合 理的杂质限度提供科学依据， 以确保药品的安全性和有效性。
03
常见化学药品杂质问题
合成过程中的杂质
加强药品安全监管
完善药品监管法规和标准
01
制定更加严格的药品安全标准和监管措施，提高药品的安全性
和可靠性。
加强药品注册审批管理
02
严格把控药品注册审批环节，确保只有符合安全有效性要求的
药品才能上市销售。
强化药品生产过程的监督检查
03
对药品生产过程进行定期或不定期的监督检查，确保企业按照
相关法规和标准组织生产。
提高药品生产过程的规范性
强化GMP（药品生产质量管理规范）的执行力度
药物中的杂质分析-杂质的来源和分类
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药物中的杂质分析-杂质的来源和分类药物中的杂质分析- - 杂质的来源和分类为了保证 APIs 及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。
法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。
在本文的第一节，作者以具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。
Definitionand sources of impurities 杂质的定义和来源不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。
往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。
产量、物理特性、化学纯度是 API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。
作为新药申请的一部分，申请人必须向 FDA 提交原料药和制剂的生产和过程控制。
如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。
杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。
杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联，如图 1 所示。
简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。
1/ 11杂质有各种来源，通常包括：起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。
Startingmaterial(s) 起始物料图图 1 1 ：s APIs 和成品杂质形成路径的示意图监管机构一直期望对用于生产 APIs 的起始物料中的杂质进行控制(1)。
API的起始物料可以是原料、中间体、或用于生产 API 及作为 API 重要结构部分的 API。
API的起始物料通常有确定的化学性质和结构(2)。
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三、质量标准的制订
（一）、质量标准制订的一般原则 安全 有效 质量可控
三、质量标准的制订
（一）、质量标准制订的一般原则
检测项目 合理的、可行的 控制限度 准确、灵敏、简便、快速 方法学验证 重现性和耐用性
分析方法
还应考虑原料药和其制剂质量标准的关联性。
三、质量标准的制订
（二）、质量标准的格式和用语
化学药品质量标准和药物(杂质) 质控方法的研究
化学药品质量标准的研究
一、质量标准建立的基本过程 二、药品的质量研究 三、质量标准的制订 四、起草说明书编写细则
药品质量标准的研究
质量标准与质量研究的关系
质量研究工作是质量标准制订的基 础和前提，质量标准是质量研究工作的 高度 总结和概括。
一、质量标准建立的基本过程
二、国内外杂质研究的相关技术要求
制定原料药的杂质标准
名称 杂质A 杂质B 杂质C 杂质D 杂质E 杂质F （RRT2.55） 任一未知杂质 总杂质 来源 降解产物 （水解） 工艺杂质 工艺杂质 工艺杂质 降解产物 （氧化） 工艺杂质 试样检 测 0.20% 0.10% 0.09% 0.11% 0.30% 0.30% ＜0.07% 1.4% 有效末期 拟定标准 RLD实测 1.1% 0.01% 0.07% 0.02% 1.0% 0.50% ＜0.05% 3.5% 0.5% 0.15% 0.15% 0.15% 1.0% 0.5% 0.10% 2.0% 合理性证实 代谢产物 ICH质控限度 ICH质控限度 ICH质控限度 基于RLD调节 基于RLD调节 ICH鉴定限度 低于RLD实测值
（二）、方法学研究
方法学研究包括方法的选择、确定和方法的验证。 选择的依据包括文献的依据、理论的依据及试验的 依据。常规项目通常可采用药典收载的方法。 鉴别-------专属性和灵敏度 检查-------专属性和灵敏度 含量测定-------准确性、专属性和灵敏度 有关物质检查和含量测定通常要采用两种或两种以 上的方法择优选择。
2、制备工艺对产品质量的影响
原料药通常考虑在合成过程中所用的起始 原料及试剂、合成中间体及反应副产物、 以及有机溶剂等对终产品质量的影响。 制剂通常考虑所用辅料、不同工艺的影响 及可能产生的降解产物等。同时还应考虑 生产规模对产品质量的影响。
（一）、质量研究内容的确定
3、药品的稳定性
确定质量研究内容时还应参考药品 稳定性方面的特点，通常要考虑在储藏 过程中质量可能发生的变化情况。
一、定义与分类
ICH：药物中存在的，化学结构与该药物不一 致的任何成分 中国药典： 附录（杂质分析指导原则） 任何影响药品 纯度的物质。 凡例 对于规定中的各种杂质检查项，系指 在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可 能含有或产生并需要控制的杂质。
一、定义与分类
1、无机杂质 在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质， 这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配 位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、 助滤剂、活性炭等。 无机杂质的考察方法： A ：国内外药典的通用方法 B： ICP和原子吸收等方法也适用于金属 离子的 考察，特别是一些临床剂量较小 的贵重药物和生 产批量较小的药物。
四、起草说明书编写细则
1、概况 说明本品的临床用途，国内外投产历史， 有关工艺改革及重大科研成就； 国外标准或 药典收载情况；目前国内生 产情况和质量水 平。，或用简 明的工艺流程表示，要说明成品的精制方法 及可能引入成品中的杂质。如国内生产采用 与国外不同的工艺路线或精制方法时，应分 别列出，并尽可能注明差异。
4、与国外药典或有关标准的比较 可参照《四国药典药品质量标准对比》 一书的格式，采用列表方式与 四国现行版药 典和其他标准进行对 比，最后要有对本标准 水平的评估。
四、起草说明书编写细则
5、其他 本标准中尚存在的问题，以及今后的改 进意见。
化学药物(杂质)质控方法的研究
一、杂质的定义与分类 二、国内外杂质研究的相关技术要求 三、杂质研究的基本思路与方法 四、杂质控制标准（限度）制定原则 五、分析方法验证 六、稳定性试验研究
研制产品的特性（原料药或制剂） 采用的制备工艺（合成的还是提取的） 稳定性研究结果
（一）、质量研究内容的确定
1、研制产品的特性
原料药一般考虑其结构特征、理化 性质等。制剂应考虑不同剂型的特点， 以及辅料对制剂安全性和有效性的影响 （如眼用制剂中的防腐剂、注射剂中的 抗氧剂或稳定剂等）。
（一）、质量研究内容的确定
一、定义与分类
2、有机杂质（非特定杂质 ） 在标准中未单独列出，而仅用一个通用 的限度进行控制的一系列杂质。
一、定义与分类
3、挥发性杂质（残留溶剂 、其他挥发性杂质）
在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究 可参考有机溶剂残留量研究的技术指导原则。
二、国内外杂质研究的相关技术要求
ICH：人用药品注册技术要求国际协调会 （ 1990年美国、欧盟和日本三方组成） Q3A 新原料药的杂质研究指导原则 Q3B 新制剂的杂质研究指导原则 Q3C 残留溶剂的研究指导原则
一、定义与分类
2、有机杂质（特定杂质 、非特定杂质 ） 包括工艺中引入的杂质和降解产物等， 可能是已知的或未知的、挥发性的 或不挥发 性的。由于这类杂质的化学结 构一般与活性 成分类似或具渊源关系， 故通常又可称之为 有关物质。 首选方法：HPLC方法。
一、定义与分类
2、有机杂质（特定杂质 ） 在标准中分别规定了明确的限度，并单 独进行控制的杂质。 包括结构已知的和结构未知的 对于结构未知的杂质，在标准中一般用代号 （如##杂质A），并用相对保留时间（如相 对保留时间0.8）来加以区分。
二、国内外杂质研究的相关技术要求
制订仿制剂的杂质标准
名称 杂质1 杂质2 杂质3 来源 工艺杂质 工艺降解 （光） 工艺降解 （氧化） 原料药实 测值 0.05% 0.05% 0.10% USP标准 未载明 0.25% 0.25% 拟定标准 合理性证实 0.15% 0.25% 0.25% ICH质控限度 USP标准 USP标准
任一未知 杂质 总杂质
0.05% 0.30%
0.1% 0.75%
0.10% 0.75%
ICH鉴定限度 USP标准
二、国内外杂质研究的相关技术要求
国内 化药杂质研究指导原则 1、新原料药和新制剂 ---- 应按ICH 的Q3A和Q3B进行研究，对于表 观含量在0.1%及以上的杂质，以及表观含量 在0.1%以下的具有强烈生物作用的杂质或毒 性杂质，应予以定性或确证其结构，对于稳 定性试验中出现的降解产物，也应按此规定 进行研究。
（四）、质量标准的制订
质量标准主要包括:
鉴别 检查（原料药的纯度检查项目、与剂型相关的质 量检查项目等） 含量（效价）测定
（四）、质量标准的制订
质量标准还应包括:
药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名） 化学结构式、分子式、分子量 化学名（对原料药）、含量限度 性状、理化性质（原料药） 类别 规格（制剂） 贮藏 制剂（原料药） 有效期
二、药品的质量研究
化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物稳定性研究技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 化学药物制剂研究基本技术指导原则 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技 术指导原则
质量标准应按现行版《中国药典》 和《国家药品标准工作手册》的格式和 用 语进行规范，注意用词准确、语言简 练、 逻辑严谨，避免产生误解或歧义。
三、质量标准的制订
（三）、质量标准的起草说明 质量标准的起草说明是对质量标准的注 释，研究者应详述质量标准中各项目设置及 限度确定的依 据（注意列出有关的研究数据、 实测数据和文献数 据），以及部分研究项目 不订入质量标准的原因、 理由等。 质量标准的起草说明是研究者对审核和 审批人员的说明，同时 还是今后执行和修订 质量标准 的重要参考资料。
药品质量标准的建立主要包括以下过程：
确定质量研究的内容 进行方法学研究----建立方法并验证 确定质量标准的项目及限度 质量标准的制订 质量标准的修订
以上过程不是孤立的，而是密切相关的，且 相互支持、相互印证。
（一）、质量研究内容的确定
药品质量研究是质量标准制订的基础， 质量研究的内容应尽可能全面，既要考 虑一 般性要求，又要有针对性。确定质量研 究的 内容，还应根据：
二、国内外杂质研究的相关技术要求
4、ICH规定 在原料药质量标准中任一非特定杂质的 限度不得过鉴定限度。 在制剂中可仅控制降解杂质，在制剂质 量标准中任一非特定杂质的限度不得过鉴定 限度。
二、国内外杂质研究的相关技术要求
二、国内外杂质研究的相关技术要求
FDA 仿制药申请： 1、原料药杂质控制指导原则
四、起草说明书编写细则
3、标准制订的意见或理由 按标准内容依次说明(包括产品质量的具 体数据或检验结果的统计)。对鉴别、检查和 含量测定方法，除已载入药典附录的以外， 要根据现有资料(引用文献)说明其原理，特别 是操作中的注意事项应加以说明。要积极考 虑应用国内外文献刊载的研究成果。
四、起草说明书编写细则
满足以下一点或几点要求则可认为是某杂质得到了合理控制： ----当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA已批准同类药 品的杂质水平； ----当杂质本身就是原料药的主要代谢产物； ----当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证； ----当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的 杂质水平。
二、国内外杂质研究的相关技术要求
1、原料药杂质限度
最大日剂 量 ≤2g 报告限度 0.05% 鉴定限度 质控限度
0.1%或1mg 0.15%或1mg （取最小值） （取最小值） 0.05% 0.05%