生物原辅材料的变更
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则(国食药监注[2005]493号)
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【发布单位】国家食品药品监督管理局【发布文号】国食药监注[2005]493号【发布日期】2005-10-14【生效日期】2005-10-14【失效日期】【所属类别】政策参考【文件来源】国家食品药品监督管理局生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则(国食药监注[2005]493号)各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为规范疫苗研发行为，指导疫苗研究单位科学地开展研究工作，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，我局组织制定了《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》、《多肽疫苗生产及质控技术指导原则》、《结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则》和《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》等6个技术指导原则，现印发给你们，并请转发辖区内各有关单位。
国家食品药品监督管理局二○○五年十月十四日生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。
一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
原辅料、药包材监管2012.04
一、我国原辅料及药包材的监管体系我国原辅料及药包材的注册为行政许可项目，SFDA及各省市、自治区、直辖市的FDA 负责原辅料的生产许可和批准文号管理。
近几年，我国不断学习美国FDA的药品管理经验，逐步推进药品管理制度改革，多次征集DMF制度意见，原先的原辅料和药包材的注册制度将逐渐被DMF备案制度取代。
1、我国原料药的监管体系原料药是指化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。
《中华人民共和国药品管理法》将原料药归入药品管理，对原料药（Active Pharmaceutical Ingredient，API）实行SFDA统一审批的生产许可制度，制药企业必须取得GMP证书和药品生产许可证；注册依据《药品注册管理办法》，需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外），符合要求的发批件；申报可分为新药、仿制药（已有国家标准）、补充申请、进口和进口再注册这5类，但如果不在国内销售和使用则可以不注册（按化工原料论）。
目前，我国原料药的法定标准有《中国药典》、部颁标准、新药转正标准等。
如果原料药尚无相关法定标准则需根据SFDA审评中心颁布的系列指导原则进行质量研究，自行拟定企业标准后连同制剂一起按新药申报，批准后该原料药实行试行标准。
另一方面，为提高我国药物研发的质量和水平，SFDA颁布了《CTD格式申报药学部分主要研究信息汇总表（原料药）》和《CTD格式申报资料撰写格式（原料药）》等，预计数年内CTD申报将取代《药品注册管理办法》附件2。
由于药品注册中存在的种种问题，我国正在逐步推进原辅料及药包材的DMF制度（Drug Master File，药用原辅材料登记备案），SFDA已于2008.03完成DMF制度框架初稿，并于2010.09.16发布了“关于征求药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）意见的通知”，2011.11.30再次发布了“关于再次征求《药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）》意见的通知”。
生物制品原辅材料规程
生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程12生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品。
生物制品的生产工3艺复杂且易受多种因素影响，生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入4外源因子或毒性化学材料；产品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，产品5的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。
因此，对生物制品生产6用原材料和辅料进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染7风险，保证生物制品安全有效的必要措施。
8本规程是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料9质量控制的通用性要求。
10一、、生物制品生产用原材料11生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学12材料。
本规程所述原材料不包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、13菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等）。
141．分类15按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类，一类为生物原材料，主要16包括来源于微生物，人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生17物合成技术生产的生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机和有机化学18材料。
192．风险等级分级及用于生产的质量控制要求20根据原材料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染风险等21将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原22材料至少应进行的质量控制要求见附表1。
23对于不同风险级别原材料的质量控制，应充分考虑来源于动物（或人）的生24物原材料可能带来的外源因子污染的安全性风险。
生产过程中应避免使用毒性25较大的化学原材料，有机溶剂的使用应符合本版药典附录“残留溶剂检测”的26相关要求。
27第1级为较低风险的原材料。
为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂。
28如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。
29第2级为低风险原材料，这类原材料为已有国家药品标准、取得国家药品批30准文号并按照我国现行药品GMP生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯31化、灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等。
生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程
生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程12生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品。
生物制品的生产工3艺复杂且易受多种因素影响，生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入4外源因子或毒性化学材料；产品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，产品5的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。
因此，对生物制品生产6用原材料和辅料进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染7风险，保证生物制品安全有效的必要措施。
8本规程是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料9质量控制的通用性要求。
10一、、生物制品生产用原材料11生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学12材料。
本规程所述原材料不包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、13菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等）。
141．分类15按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类，一类为生物原材料，主要16包括来源于微生物，人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生17物合成技术生产的生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机和有机化学18材料。
192．风险等级分级及用于生产的质量控制要求20根据原材料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染风险等21将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原22材料至少应进行的质量控制要求见附表1。
23对于不同风险级别原材料的质量控制，应充分考虑来源于动物（或人）的生24物原材料可能带来的外源因子污染的安全性风险。
生产过程中应避免使用毒性25较大的化学原材料，有机溶剂的使用应符合本版药典附录“残留溶剂检测”的26相关要求。
27第1级为较低风险的原材料。
为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂。
28如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。
29第2级为低风险原材料，这类原材料为已有国家药品标准、取得国家药品批30准文号并按照我国现行药品GMP生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯31化、灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等。
生物制品常见变更类别及技术要求
生物制品是一类由生物学方法制备的药品，包括生物制剂、生物制剂制品、生物制品原料药、生物制品药物等，是现代医学领域中不可或缺的一部分。
由于其特殊的生产工艺和制作过程，生物制品在生产、质量控制和变更管理方面有着独特的要求。
为保证生物制品的安全性、有效性和稳定性，对生物制品的变更管理要求是尤为严格的。
下面将就生物制品常见变更类别及技术要求做一个详细的介绍。
一、生物制品的变更类别生物制品的变更种类繁多，按照变更的内容和影响程度可以划分为以下几类：1. 生产工艺变更生产工艺变更是指对生物制品生产中的工艺流程、设备、原辅料等进行改变，包括但不限于改变生产线、生产工艺步骤、生产设备、原料来源等。
这类变更对产品质量有较大的影响，因此需要经过严格的审核和批准。
2. 质量控制变更质量控制变更指对生物制品的质量控制体系、检测方法、检测设备等进行改变。
这类变更对产品的质量评价、质量标准、质量控制有着直接的影响，通常需要进行验证和确认。
3. 包装标签变更包装标签变更包括对生物制品的包装材料、包装工艺、标签内容等进行改变。
这类变更对产品的识别、存储、运输等方面有较大的影响，需要进行严格的管理和批准。
4. 原料变更原料变更是指生物制品生产中所使用的原辅料、辅助材料等发生改变，这类变更对产品的质量安全有着直接的影响，因此需要进行严格的审核和验证。
5. 注册申报变更注册申报变更是指对已经注册的生物制品进行相关注册申报变更，包括但不限于剂型、规格、适应症、生产厂家等方面的变更。
这类变更对产品的注册资料、生产许可证、药品监管等方面有着重大影响，需要经过相关部门的批准和确认。
二、生物制品变更管理的技术要求为了确保生物制品的质量、安全和有效性，对生物制品的变更管理有着严格的技术要求，主要包括以下几个方面：1. 变更管理制度生物制品生产企业应建立健全的变更管理制度，明确变更管理的责任部门和人员，制定变更管理的流程和程序，明确变更的分类、审核、批准、实施和确认等环节的要求，以确保变更管理的规范和可控性。
新版GMP认证检查缺陷
新版GMP 认证检查缺陷现场检查时企业仅对202202202 批次20%的人血白蛋白进行了持续稳定考察留样，其他制品没有持续稳定考察留样。
企业稍后重新制定了稳定性考察方案，其他批次人血白蛋白及其他制品拟开展持续稳定性考察。
公司对原料、中间品和成品稳定性考察欠规范，如冻干静注人免疫球蛋白(pH4)原液、半成品的储存期确定，企业以三批成品合格为标准，以此来判断所确认原液、半成品在储存期内是否合格；新生产区试生产成品的稳定性留样方案不合理，仅选择性留样部份产品。
依据：第二百三十六条某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或者生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。
此外，重新加工、返工或者回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。
物料取样间和无菌、微生物限度检查所使用的消毒剂未除菌过滤处理，无菌检查空调系统每次使用后停机，不易保持空气清洁度。
依据：第十二条质量控制的基本要求：(一)应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；(二)应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；(三)由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；(四)检验方法应当经过验证或者确认；(五)取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；(六)物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；(七) 物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或者检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。
轧盖、洗瓶等岗位人员对本岗位的关键控制参数不清晰。
依据：第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。
除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。
生物制品变更受理审查指南
附件7生物制品变更受理审查指南（征求意见稿）国家药品监督管理局2020年月日目录一、适用范围 (1)二、受理部门 (1)三、资料基本要求 (1)（一）申请表的整理 (1)（二）申报资料的整理 (1)四、形式审查要点 (2)（一）申报事项审查要点 (2)（二）申请表审查要点 (3)（三）申报资料审查要点 (3)（四）其他提示 (7)五、受理审查决定 (8)（一）受理 (8)（二）补正 (8)（三）不予受理 (8)（四）受理流程图 (8)六、其他 (9)七、附件 (9)1．生物制品变更申报资料自查表 (10)2．参考目录 (13)生物制品变更受理审查指南（征求意见稿）一、适用范围国家药品监督管理部门审批的生物制品补充申请事项；国家药品监督管理部门备案事项（境外生产生物制品适用）以及《药品注册管理办法》中规定的生物制品临床试验期间变更事项。
二、受理部门由国家药品监督管理局药品审评中心受理。
三、资料基本要求按照《药品注册管理办法》及《已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求》等规定，提供符合要求的申报资料。
目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“不适用”并说明理由。
（一）申请表的整理生物制品注册申请表、申报资料自查表、小型微型企业收费优惠申请表（如适用）与申报资料份数一致，均为原件。
填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。
（二）申报资料的整理2套完整申请资料（至少1套为原件），每套装入相应的申请表，申报资料首页为申报资料项目目录，具体要求详见《申报资料基本要求》。
四、形式审查审查要点（一）申请事项审查要点1.对于已上市生物制品发生变更的，申请人应参照相关技术指导原则进行全面评估，按照《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》选择变更事项。
2.变更分类应根据实际变更内容以及对产品的安全性、有效性和质量的影响程度进行综合判断。
变更分类申请有误需进行调整的，申请人应当按新变更分类重新申报。
2020版药典微生物变更细则
按本总论附录2方法测定每克制品中的活菌数，应符合规 定。多价制品应分别测定各单价活菌数。
4. 杂菌检查
方法和结果判断与半成品的“杂菌检查”项相同。
5. 安全试验（新版已删除）
附录2 微生态活菌制品活菌数测定法
• 无菌称取3.0g制品或菌粉（胶囊取内容物），加入27.0ml 稀释液中，充分摇匀，做10倍系列稀释（最终稀释度根据 不同的指标要求而定）。取最终稀释度的菌液100μl，滴 入选择性琼脂培养基平皿上，共做3个平皿，并以玻棒涂 布均匀，置适宜条件下培养，到期观察每个平皿菌落生长 情况，并计数。当平皿菌落数小于10或大于300时，应调 整最终稀释度，重新测定。
基本要求： 微生态活菌制品的制备方法、工艺应能保证
成品含有足够的活菌数量，保持其稳定性，同 时应防止外源因子的污染。生产和检定用设施、 原材料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡 例”的有关要求。
生产用菌种
生产用菌种应符合“生物制品生产检定用菌 毒种管理规程”的有关规定
• 名称及来源； • 种子批的建立：三级种子批应分别冻干，置适宜温度保存；种子批
微生物检测用菌来源： CMCC:中国医学细菌保藏管理中心 CICC:中国工业微生物菌种保藏管理中心 ATCC:美国微生物菌株保藏中心
• 生物制品生产用菌毒种应采用种子批系统 。每批主种子批和工作种子批均应按各论 要求保管、检定和使用。
• 菌毒种的传代及检定实验室应符合国家生 物安全的相关规定。
• 各生产单位质量管理部门对本单位的菌毒 种施行统一管理。
2020版药典
供试品平皿上若 有疑似菌落生 长，取菌落分 离、纯化后采用 氧化酶试验及适 宜的鉴定试验， 确证是否为制品 中的目的菌或铜 绿假单胞菌
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生物原辅材料的变更
张卓光编译
【摘要】生物原辅材料是生物制品污染外源病毒的一个重要来源，它的变更主要是为了保证产品的病毒安全性，但也要考虑到对产品质量和效果的影响。
【关键词】生物原辅材料；传统生物技术产品；现代生物技术产品；病毒安全性
随着生物科技的发展，生物制品又分为传统生物技术产品和现代生物技术产品。
生物原辅材料指在生产生物制品使用的生物材料，包括用于生产制品的动物组织、细胞、细菌、血浆，以及生产过程中使用的动物来源的牛血清、胰蛋白酶等。
传统生物技术产品与现代生物技术产品的原辅材料的任何变化，都可能对产品产生意想不到的影响，比如水的质量变化导致其中离子含量不同，能够影响到细胞培养的条件。
本文的重点是讨论变更生物性原材料，防止外源病毒对传统生物技术产品和现代生物技术产品的污染（包括传染性海绵状脑病，TSE，即疯牛病），保证生物制品的病毒安全性。
病毒可存在于任何活机体中，它们不可能被彻底的清除。
这也是生物制品的一种风险，为使“安全”制品“更安全”，需要变更生物原辅材料来保证产品的病毒安全，如来自血浆的治疗性蛋白制品，改为由重组DNA技术生产；作为细胞生长促进剂的小牛血清，由不灭活变为灭活。
1 传统生物技术产品与现代生物技术产品
20世纪80年代开始，有许多生物性原辅材料的提取或培养物用于医学用途，这是一个“生物技术”时代，有许多基因工程哺乳动物细胞系、酵母、细菌用于生产现代生物技术产品，建立了主代细胞库，进行了完善的检测，包括外源病毒等。
而传统生物技术产品，来源于未经完善检测的生物原辅材料，例如猪胰腺（胰岛素）、人血（Ⅷ因子）和垂体后叶（人生长因子）。
虽然生物技术产业的发展未必靠增加病毒或TSE（传染性海绵状脑病）安全性的愿望来推动，却有赖于经充分检测的生物原辅材料的使用，增加产品的病毒安全性。
2 传统生物技术产品的病毒污染
来源于未经完善检测的生物原辅材料的传统生物技术产品，有污染外源病毒的案例，如在黄热疫苗中的乙型肝炎病毒，脊灰疫苗中的SV40病毒。
前者是由于采用污染的人血白蛋白做为赋形剂，后者是用了污染的猴肾原代细胞来生产疫苗。
在80年代，有血液制品传染甲肝、乙肝、丙肝和艾滋病的事例。
在70年代，使用脑垂体生长激素的患者中，在80年代初，发生了克雅氏病（人疯牛病），导致这种产品的停用，但幸运的是不久它被基因工程重组产品所替代。
过去10-15年，用于生物制品生产的生物原辅材料，从未经检测到完善检测，取得了明显的进步，尤其是血液制品，传播病毒的风险降低到极低的水平，但这种用血浆生产几种重要的医疗药品的方法，仍在采用，有时甚至是唯一的。
现在，市场上的几种血液制品已有了相应的生物技术产品。
替代的生物原辅材料也用于一些疫苗，如流感疫苗（经检测的细胞培养物与鸡胚），脊灰疫苗（经检测的细胞培养
物与原代猴肾细胞），狂犬疫苗（经检测的细胞培养物与羊脑）。
3 现代生物技术产品与病毒污染
到目前为止，现代生物技术产品（包括重组蛋白和单克隆抗体）还没有发现传播病毒的案例，这主要归因于采用了严格的控制外源病毒的措施，包括细胞库的完善检测。
现代生物技术产品都是高度纯化的，在生产过程中，都有灭活和（或）去除潜在病毒污染的工艺。
但是现代生物技术产品的生产还是不能避免病毒污染的风险。
即使生产重组产品的细胞库经过全面的检测，但是在生产过程中还是观察到病毒污染的现象，带来病毒污染的原辅材料最主要是作为细胞生长促进剂的小牛血清。
如卡奇谷（Cache Valley）病毒，家畜流行性出血病（Epizootic Haemorrhagic Disease EHDV）病毒，牛病毒性腹泻（Bovine Viral Diarrhoea BVDV）病毒，都在生物技术产品生产培养中检测到，最可能的来源是牛血清。
鼠细小病毒（Minute Virus MVM）也曾被报告污染生产用细胞，但还不清楚它的来源。
其它存在病毒污染可能的生物原辅材料，包括猪源胰酶（用于细胞消化），抗体亲和柱和生物性赋形剂。
因此，用经检测的细胞系生产的生物技术产品，也不能完全避免潜在的病毒污染，也应采取适宜的工艺增加病毒安全性。
包括不用或少用牛血清，为了防止疯牛病的传染，重新构建适应于无牛血清生长的工程细胞株，牛血清由不灭活变为灭活，选用经检测的牛血清等，以进一步提高病毒安全的水平。
美国、欧盟、日本等国家药品管理机构(USFDA,CVMP,CPMP,JP)，
都制定了关于牛血清等生物原辅材料，如何使用，控制病毒传播（包括疯牛病）等方面的法规或技术性文件，它们的一个重要内容就是保证生物药品的病毒安全。
4 生物原辅材料的变更与制品的质量、效果
原辅材料在维持生物制品的一致性方面起重要的作用。
增加生物原辅材料的安全性，使用低风险的原辅材料，建立原辅材料的质控标准，在使用前进行全面的分析评估与再验证，减少对产品质量和效果的危害。
把生物原辅材料从未经检测的，变更为经完善检测的，有时是相当于一个传统生物技术产品转变为一个现代生物技术产品，提高了产品的病毒安全性，这种变更较为彻底，需要重新注册。
在生物制药界内，变更生物原辅材料如牛血清，更多的是出于安全考虑，当然也不排除经济方面的。
细胞培养对改变它们的生长条件是很敏感的，包括生长培养基的营养成分，去除小牛血清中存在的复杂生长因子，可能对细胞代谢有影响，以致影响它们的产出，甚至采用灭活小牛血清，也会丧失它的效果。
细胞代谢的变化可能对生物技术产品有潜在的影响，尤其在转录翻译的修饰阶段，如糖基化、硫基化、酰化作用和肽链折叠，这样产品的药动学和效果可能受到影响，甚或免疫原性发生改变。
生物原辅材料这些潜在的作用应进一步分析，但这些特性的变化，可以用目前的物理化学技术分析检测。
总之，每一次变更，都应对产品的质量、效果、安全方面的影响逐一进行分析权衡。
在准备变更前，仔细全面分析产品特性，探索适宜的关键工艺参数。
在变更生物原辅材料过程中，对产品了解得越透
彻，越能够避免对产品产生不利影响。
参考文献
1 Robertson J.S. Changes in biological source material. Biologicals, 2006,34:61-63.
2 Sewerin.K, Shacter.E, Robertson.J, et al. Changes to biological source materials. Biologicals, 2006,34:71-72.。