生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则(国食药监注[2005]493号)
生物制品变更指导原则
生物制品变更指导原则生物制品变更指导原则是指导和规范生物制品生产过程中变更的管理和实施原则。
其中包括如何识别变更，如何评估变更对生产和品质的影响，如何实施变更以及如何跟踪和监控变更的影响等方面。
生物制品变更指导原则的主要目的是确保生产商采取合适的方法来控制和管理变更，以确保产品的品质、安全性和有效性得到维护。
此外，指导原则还要求生产商在变更过程中遵守严格的规定和程序，以确保变更是正确和合适的。
下面是生物制品变更指导原则需要考虑的一些方面：1.变更定义：对生产流程、工艺、设备、材料、规格等的任何改变都应纳入变更，包括主动变更和事故响应变更。
变更应根据其潜在影响和重要性进行分类。
2.变更管理计划：生产商应制定一个变更管理计划，明确变更管理的流程和程序，如何识别、规划、执行、验证和跟踪变更。
计划应明确规定哪些变更需要提交变更申请，并明确变更申请的审批程序。
3.变更申请和评估：生产商应通过书面变更申请向监管机构提交变更计划和变更评估。
变更评估中应考虑变更的质量风险和影响，评估应包括实验室、生产和将变更应用于生产中的数据评估。
如果变更被批准，应更新登记证。
4.变更实施：生产商应实施变更，并跟踪变更的影响，并通过记录等方式留下变更的证据，确保变更的可追溯性。
变更实施后，应确定是否需要进一步验证和确认变更的有效性和安全性。
5.变更上报和监控：生产商应向监管机构和许可证颁发机构报告变更，并按照规定时间表申报变更，更新其变更登记证。
生产商应定期检查和验证变更，并跟踪变更的影响，保证变更不会对产品品质和可靠性造成影响。
总之，生物制品变更指导原则是确保生物制品的质量、安全和有效性得到维护的重要工具。
得到包括制药公司、监管机构以及消费者的广泛接受，也是实现生物制品生产相关标准化和规范化的关键性步骤。
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则.doc
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行 GMP 规范要求。
一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA 提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA 组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。
1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件 4 药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报 SFDA 审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III类，需报SFDA 备案。
详见下表。
生产变更分类表生产变更内容类型一、主要原辅材料原料或起始原材料I培养基或其主要成份II关键原辅料的来源II牛血清及胰酶等II 二、菌毒种库及细胞库原始种子库I主代种子库II工作种子库III 三、生产工艺减少或增加工艺步骤II病毒灭活方法变更I培养时间变更II分离、纯化方法变更II参数变更II缓冲液III生产规模改变II 四、配制防腐剂II佐剂（新佐剂除外）II赋型剂II稳定剂II稀释剂（新稀释剂除外）III 五、成品检定方法I质量标准I六、主要生产设备（如消毒、I冻干、分装、发酵罐血液制品生产用离心机、压滤机）一般生产设备II（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。
一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。
1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA备案。
详见下表。
生产变更分类表（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。
1．原材料或起始原材料* 变更理由说明；* 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；* 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；* 至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；* 生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。
2．培养基主要成份* 变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；* 培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；* 非BSE牛源地的证明材料。
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。
一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。
1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III类，需报SFDA备案。
详见下表。
生产变更分类表（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。
1．原材料或起始原材料*变更理由说明；*变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；*变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；*至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；*生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。
2．培养基主要成份*变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；*培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；*非BSE牛源地的证明材料。
生物制品生产工艺过程变更管理技术经验指导原则
精心整理生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前 言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在 如 提供证 1 2 3（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。
1．原材料或起始原材料*变更理由说明；*变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；*变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；*至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；*生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。
2．培养基主要成份*变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；*培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；*非BSE牛源地的证明材料。
3．菌毒种、细胞株主代种子库*种子库制备、分析、检定资料；**4*****5****6****连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；*根据情况进行适当的临床试验。
7．分离、纯化方法的变更*变更说明；*验证资料；*变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；*变更前、后连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；*应进行适当的临床试验。
8．缓冲液、参数改变；*变更原因及变更前后缓冲液组成对比；*变更前后主要有效成分生物学变化数据资料；*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测及*9****10*****11***变更前、后产品主要有效成分生物有效性的对比研究资料；*变更后产品的质量标准；*稳定性研究；*必要时进行适当的临床试验。
CDE常见100个 一般性技术问题答疑
100个常见一般性技术问题解答1 改剂型品种必须得体现具有明显的临床优势吗？临床优势应体现在哪些方面？根据化药注册分类改革工作方案(2016年第51号)，改剂型品种属于改良型新药，与原剂型相比必须有明显的临床优势，主要体现在比原剂型在有效性、安全性等方面有优势。
2017-05-232 临床试验样品、对照品的制备、选择与检验有什么要求？临床试验样品应按照GCP中对试验药物管理相关条款及《药品注册管理办法》（28号令）第36条规定执行。
2017-05-233 国内首家品种报生产时能否申报商品名？药品商品名的申报应符合《关于进一步规范药品名称管理的通知》（国食药监注[2006]99号）的要求。
2017-05-234 口服固体制剂产品已获得临床批件，已完成工艺改进等研究工作，现拟开展生物等效性试验，是否必须进行生物等效性试验备案后才能开展？已获得临床试验批件且临床试验批件在有效期内的，可直接开展生物等效性试验，不必进行生物等效性试验备案。
2017-05-235 《国家食品药品监督管理总局关于调整部分药品行政审批事项审批程序的决定》（总局令第31号）发布后，再注册期间的临时进口是否也由药审中心审批？临时进口申请不属于总局31号文调整审批程序的范围，应按原程序申报和审批。
2017-05-236 待审评品种属于应进行临床试验数据自查核查范围的，但“申请人之窗”未标记需临床试验核查，也未纳入总局公告，该如何处理？发现此类情况，申请人可通过“申请人之窗”一般性技术问题咨询通道提出，或邮件向项目管理人反映，或向药审中心提交公文说明。
2017-05-237 申请沟通交流会议的进度以及程序？根据《总局关于发布药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）》（2016年第94号），申请人可通过药审中心网站“申请人之窗”提交“沟通交流会议基本信息表”及“沟通交流会议资料”，药审中心项目管理人负责组织会议申请的审核、筹备沟通交流会议，确定日期、地点、内容、参会人员等信息。
生物制品药学变更指导原则cde
生物制品药学变更指导原则cde
生物制品药学变更指导原则（CDE）是中国食品药品监督管理局制定的指导原则，旨在规范生物制品药学变更管理的程序和要求。
生物制品是指利用生物技术生产的药品，包括生物制剂、生物类似药物等。
生物制品的生产和研发过程中可能会出现各种变更，而这些变更可能对产品质量、安全性和有效性产生影响，因此需要进行严格管理和监督。
生物制品药学变更指导原则（CDE）主要包括以下方面的内容：
1. 变更分类，指导原则对生物制品的变更进行了分类，包括主动变更和被动变更等，以及对不同类型变更的管理要求和程序进行了详细说明。
2. 变更管理程序，CDE规定了生物制品变更管理的具体程序，包括变更申请的递交、受理、审评、批准等流程，以及变更后的监督和跟踪管理要求。
3. 变更影响评估，CDE要求对生物制品变更的影响进行全面评估，包括对产品质量、安全性和有效性的影响进行科学评估，确保
变更不会对产品质量和安全性造成负面影响。
4. 变更记录和报告，CDE规定了生物制品变更的记录和报告要求，包括变更记录的保存和报告的时限等，以便监管部门进行监督和审计。
总之，生物制品药学变更指导原则（CDE）为生物制品变更管理提供了详细的规范和指导，有利于保障生物制品的质量和安全，促进生物制品行业的健康发展。
生物制品上市后变更技术指导原则
生物制品上市后变更技术指导原则嘿，朋友们！今天咱们来唠唠这个生物制品上市后变更技术指导原则，听起来是不是特别高大上，就像一个神秘的魔法法典一样。
你想啊，生物制品就像一群调皮的小精灵，它们在上市这个大舞台上已经开始表演了。
可是呢，就像人会变，这些小精灵有时候也得变变。
这时候变更技术指导原则就登场了，它就像是精灵们的行为准则，告诉它们怎么变才不会乱套。
这原则啊，就好比是一个超级严格的交通警察，指挥着生物制品变更的车水马龙。
如果生物制品是一列列火车，那变更就像是火车改道。
要是没有这个指导原则这个信号灯，那可就乱成一锅粥啦，火车到处乱撞，那场面简直比外星人入侵还恐怖。
再把生物制品想象成是一群超级明星，上市就像是它们登上了星光大道。
一旦要变更，就像是明星突然要换风格。
这时候指导原则就是它们的造型师，告诉它们怎么换才不会让粉丝们（也就是患者们）大喊“退钱”。
有时候，生物制品的变更就像是给一个复杂的机器换零件。
这个指导原则呢，就是那个超级精细的维修手册。
要是不按照手册来，就像把飞机发动机的零件乱换一气，那飞机肯定得从天上掉下来。
这个指导原则还像是一个智慧的老管家，看着生物制品这个大宅子。
宅子要翻新（变更），老管家就会说这个墙能动，那个柱子不能动，有条有理的，不让宅子塌了，也就是保证生物制品的安全性和有效性。
而且它还像一个魔法过滤器，生物制品那些想变更的想法就像一堆乱七八糟的东西扔进去，只有符合要求的才能通过，变成对大家有用的、安全的新东西。
从企业的角度看呢，这原则就像一个紧箍咒。
虽然有时候觉得有点束缚，但要是没有它，企业就像脱缰的野马，乱变更一通，最后肯定会把自己搞得狼狈不堪，就像小丑在舞台上乱蹦跶，观众可不会买账。
不过呢，这个原则也不是一成不变的，就像时尚潮流也会变一样。
它也会随着科学技术的发展，像毛毛虫变成蝴蝶一样进化，变得更加完善，更好地管理生物制品的变更这个神奇的魔法。
总之，生物制品上市后变更技术指导原则虽然听起来有点枯燥，但实际上就像一个充满故事的魔法世界，默默守护着生物制品这个奇妙的领域呢。
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【发布单位】国家食品药品监督管理局
【发布文号】国食药监注[2005]493号
【发布日期】2005-10-14
【生效日期】2005-10-14
【失效日期】
【所属类别】政策参考
【文件来源】国家食品药品监督管理局
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则
(国食药监注[2005]493号)
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为规范疫苗研发行为，指导疫苗研究单位科学地开展研究工作，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，我局组织制定了《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》、《多肽疫苗生产及质控技术指导原则》、《结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则》和《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》等6个技术指导原则，现印发给你们，并请转发辖区内各有关单位。
国家食品药品监督管理局
二○○五年十月十四日
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则
前言
本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。
一、原则
（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
二、概述
（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。
1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；
2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA审批；
3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA备案。
详见下表。
生产变更分类表
───────────────────────────────────────
生产变更内容类型
───────────────────────────────────────
一、主要原辅材料
原料或起始原材料 I
培养基或其主要成份 II
关键原辅料的来源 II
牛血清及胰酶等 II
二、菌毒种库及细胞库
原始种子库 I
主代种子库 II
工作种子库 III
三、生产工艺
减少或增加工艺步骤 II
病毒灭活方法变更 I
培养时间变更 II
分离、纯化方法变更 II
参数变更 II
缓冲液 III
生产规模改变 II
四、配制
防腐剂 II
佐剂（新佐剂除外） II
赋型剂 II
稳定剂 II
稀释剂（新稀释剂除外） III
五、成品
检定方法 I
质量标准 I
六、主要生产设备（如消毒、冻干、分装、发酵罐血液制品生产 I
用离心机、压滤机）
一般生产设备 II
───────────────────────────────────────
（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。
1．原材料或起始原材料
* 变更理由说明；
* 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；
* 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；
* 至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；
* 生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。
2．培养基主要成份
* 变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；
* 培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；
* 非BSE牛源地的证明材料。
3．菌毒种、细胞株主代种子库
* 种子库制备、分析、检定资料；
* 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品、成品的分析、生物学检测； * 应进行必要的安全、有效性研究，包括临床试验。
4．生产工艺部分变更，如增加、减少分离步骤或由精制改为柱层析
* 变更原因说明；
* 工艺验证资料；
* 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测； * 两种工艺条件下产品主要有效成分生物有效性和质量的比较及稳定性研究；
* 应根据生产工艺变更的具体情况，进行必要的安全、有效性研究，必要时进行临床试验。
5．病毒灭活方法变更
* 变更原因说明；
* 病毒灭活验证资料；
* 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测； * 根据情况进行适当的临床试验。
6．培养时间改变
* 变更原因说明；
* 培养时间的优化研究资料；
* 变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；
* 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测
及稳定性研究资料；
* 根据情况进行适当的临床试验。
7．分离、纯化方法的变更
* 变更说明；
* 验证资料；
* 变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；
* 变更前、后连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的
分析、检测及稳定性研究资料；
* 应进行适当的临床试验。
8．缓冲液、参数改变；
* 变更原因及变更前后缓冲液组成对比；
* 变更前后主要有效成分生物学变化数据资料；
* 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测及
稳定性研究资料；
* 应进行适当的临床试验。
9．生产规模改变（单批10倍以上规模）
* 关键设备、工艺变更后的验证资料；
* 两种生产规模连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、
生物学检测的对比数据；
* 新规模条件下产品质量的稳定性研究；
* 根据情况进行适当的临床试验。
10．主要生产设备的变更（如消毒、冻干、分装、发酵罐、血液制品生产用离心机、压滤机） * 变更原因说明；
* 变更后的设备和工艺验证资料；
* 变更前、后主要技术参数的对比，及变更后的关键指标检测；
* 变更前、后连续3批产品生产与质量分析资料；
* 必要时进行稳定性研究；
11．防腐剂、佐剂、辅料；
* 变更原因说明；
* 变更后防腐剂、佐剂、辅料的配制方法及质量标准；
* 变更前、后产品主要有效成分生物有效性的对比研究资料；
* 变更后产品的质量标准；
* 稳定性研究；
* 必要时进行适当的临床试验。
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