生物制品生产工艺介绍
生物工程与生物制品制造技术
自动化发酵设备
通过自动控制和优化发酵条件，提高发酵效率 和产品得率。
自动化灌装与包装设备
实现生物制品的快速、准确灌装和包装，提高生产线的整体效率。
智能化监控系统保障安全生产
智能化环境监测系统
实时监测生产环境中的温度、湿度、洁净度等关键参数，确保生 产环境符合要求。
智能化过程监控系统
对生物制品制造过程中的关键步骤进行实时监控和数据采集，确 保产品质量和安全。
03
血浆站建设与管理
血浆站是血液制品生产的重要源头，加强血浆站建设和管理是确保血液
制品质量和安全的关键环节。未来，将进一步加强血浆站监管力度，提
高采浆量和采浆质量。
诊断试剂市场需求预测
诊断试剂市场概述
诊断试剂是用于疾病诊断的生物制品，包括免疫诊断试剂 、生化诊断试剂等。随着医疗水平的提高和人们健康意识 的增强，诊断试剂市场需求不断增长。
未来政策走向预测
加强产业创新支持
未来政策将更加注重对产业创新 的支持，鼓励企业加大研发投入 ，推动新产品、新技术的研发和 应用。
严格监管保障安全
未来政策将继续加强对生物制品 产业的监管力度，严格把控产品 质量安全关，保障公众用药安全 。
推动国际合作与交流
未来政策将积极推动国际合作与 交流，加强与国际先进水平的对 接和互认，提升我国生物制品产 业的国际竞争力。
03
挑战与机遇并存
人工智能在生物工程中的应用仍面临 数据质量、算法可解释性等挑战，但 同时也为行业带来前所未有的机遇。
可持续发展理念引领产业未来
绿色生物制造技术兴起
以可持续发展为理念，绿色生物制造技术在降低能 耗、减少污染等方面取得显著成果。
生物资源保护与利用并重
生物制品生产工艺—治疗类生物制品的生产
免疫血清的基本制备过程
动物的选择 免疫原的生产 制定免疫程序
免疫 血液的采集与血清的提取 测试、分装、保存 检验
纯化
以IBD为例，其卵黄抗体液的制备过程是，选择健康无病的产蛋鸡群， 以免疫原性良好的油佐剂灭活苗对开产前或已开产的蛋鸡，每只肌肉注射 2m1，7-10日后，重复注射一次，再过7-10日再注一次，油苗剂量适度递 增，第三次免疫后定期检测卵黄抗体水平，待琼扩效价达1:128时开始收 集高免蛋，4C贮存备用，琼扩效价降到1:64时停止收蛋。高免蛋合格时 间大约持续一个月。
免疫血清的应用
目前，虽然免疫血清的生产量不大，但是抗病血清的特殊作用仍是 不容忽视的。有些病的治疗虽然可以使用抗生素类制剂，而要彻底控制 和消灭传染病，在特定情况下，抗病血清的作用是抗生素不能全部代替 的。
免疫血清用作紧急预防注射，通常是在已经发生传染病或受到传染 病威胁的情况下使用，其优点是注射后立即产生免疫，疫苗是起不到这 种作用的。但是这种免疫力维持时间较短，一般仅2-3周，因此，在注射 血清后2-3周仍需再注射一次疫苗，才能获得较长时间的抗传染能力。
二、单价特异性抗血清
亲和层析法：杂抗原交联Sepharose 4B柱 吸附剂方法：借助双功能试剂用不含特异抗原的抗
原混合液制成固相吸附剂
几种重要免疫血清的制造
（一）破伤风抗毒素
选择5-12岁营养良好的马匹，先用破伤风类毒进行基础免疫，第一次 注射精制破伤风类毒素油佐剂抗原1m1（或明矾沉降类毒素10ml），第二 次注射2ml（或明矾沉降类毒素20ml），1-3个月后进行高度免疫。
生物制品的生产工艺
生物制品的生产工艺生物制品是指来源于生物体的物质，包括食品、药品、化妆品和生物能源等。
生物制品的生产工艺主要分为以下几个步骤。
第一步：原料准备生物制品的生产工艺首先需要准备原料。
不同种类的生物制品需要不同的原料，例如食品可能需要粮食、肉类、蔬菜等。
在这一步中，需要对原料进行采购、筛选和储存，确保原料的质量和数量符合生产的要求。
第二步：加工和处理接下来，原料需要经过加工和处理的过程。
不同的生物制品有不同的加工和处理方法。
例如，食品需要经过清洗、切割、烹饪等步骤；药品需要经过提取、纯化和制剂等步骤。
这一步的目的是将原料加工成能够满足产品质量要求的形式。
第三步：发酵或合成对于某些生物制品，如酒精、酸奶和味精等，需要进行发酵过程。
发酵是指利用微生物（如酵母菌、乳酸菌等）对原料中的有机物进行分解和转化的过程。
这一步的目的是产生所需的化学物质或增加产品的风味和营养价值。
另一方面，一些生物制品需要通过合成化学方法进行生产，如某些药品和化妆品。
合成化学方法包括有机合成、无机合成、催化反应等，通过控制反应条件和选择适当的催化剂来合成所需的化学物质。
第四步：分离和纯化在生物制品的生产过程中，可能会产生一些杂质和副产物。
为了获得高纯度和高质量的产品，需要进行分离和纯化处理。
这涉及到使用一些分离技术，如蒸馏、过滤、离心、色谱等，将目标物质从杂质中分离出来，并进行纯化和浓缩。
第五步：制剂和包装最后，生物制品需要进行制剂和包装。
制剂是指将纯化的物质制成适合使用的形式，如药片、口服液、注射剂等。
制剂的过程包括物质的配方、混合、填充和封闭。
然后，产品需要进行包装，以保护产品的安全和质量，并便于运输、储存和销售。
总结起来，生物制品的生产工艺包括原料准备、加工和处理、发酵或合成、分离和纯化、制剂和包装等多个步骤，通过控制每个步骤的参数和品质标准，确保生产的生物制品符合质量标准，并满足市场需求。
生物制药中的分离纯化技术
生物制药中的分离纯化技术生物制药是一种通过生物学过程生产的药物，利用微生物、植物和动物等生物系统生产出的生物制剂，在临床治疗中具有极高的价值。
但是，由于不同来源的生物制剂中含有大量的复杂成分，如蛋白质、核酸、多糖等，在生产的过程中需要通过分离纯化技术来提取所需的成分，从而达到纯化和提纯的目的。
一、生物制药的分离纯化技术概述生物制药的分离纯化技术是指通过化学、物理等方法对发酵产生的混合物进行处理，将所需的成分分离和纯化。
分离纯化技术主要包括：1. 溶液层析技术溶液层析是一种通过分子结构、大小、电荷等特性，通过静态或动态的方式，利用吸附剂将混合物中的不同化合物分离开的技术。
溶液层析广泛应用于蛋白质、核酸等大分子生物制品的分离和纯化中。
2. 凝胶过滤技术凝胶过滤是一种利用孔径大小分离分子的技术。
通过将混合物在凝胶柱中进行过滤，大分子会被阻挡在凝胶柱表面，而小分子则可以通过凝胶柱被洗脱。
凝胶过滤主要应用于分离纯化大分子的蛋白质、多肽和核酸等。
3. 离子交换层析技术离子交换层析是一种利用有机或无机离子交换体作为固定相，通过可控制的盐度梯度和pH值来分离混合物的不同成分的技术。
离子交换层析广泛应用于蛋白质、核酸等带电性物质的分离和纯化中。
4. 亲合层析技术亲合层析是一种通过将特定物质负载在固定相上，与混合物中的目标分子发生特异性结合，分离纯化目标分子的技术。
亲合层析一般应用于蛋白质、核酸等生物大分子结构的分离和纯化中。
以上四种分离纯化技术，在生物制药的分离纯化过程中经常使用。
不同的技术适用于不同的生物制品，生产过程会考虑到最终产品的纯度、产量以及经济成本等方面。
二、现代生物制药分离纯化技术的进展当前，随着现代生物技术的发展，生物制药的分离纯化技术也得到了不断的进步和完善。
新的技术和方法不断涌现，不仅可以提高生产效率，而且还可以提高产品的纯度和质量，降低产品的成本。
以下是一些新技术的介绍。
1. 前体蛋白纳米管系统前体蛋白纳米管系统是利用基因工程技术，将生物分子直接吸附在纳米管表面，从而实现分离的目的。
生物制品制造工艺
第一节 生物制品的基本概念
生物制品（biological product）是应用普通的或 以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生 物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织 和液体等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和 诊断的药品。
现代生物技术发展使生物制品在产品结构上发生 了很大变化，极大地扩展了生物制品的研究内容。
3、基因工程疫苗
基因工程疫苗 是指用重组DNA技术克隆并表达保 护性抗原基因，利用表达的抗原产物或重组体本身制 成的疫苗。
主要包括基因工程亚单位疫苗、基因工程载体疫 苗、核酸疫苗、基因缺失活疫苗及蛋白工程疫苗等。
4、合成肽疫苗
合成肽疫苗 是指用化学方法合成能够诱发机体产 生免疫保护的多肽制成的疫苗。
生物制品必须强调质量第一的原则。质量好的生物 制品必须具备两个重要条件：安全和有效。
生物制品的质量要求：世界卫生组织要求各国生产 的制品必须有专门检定机构负责成品的质量检定，检 定部门要有熟练的高级技术人员，精良的设备条件， 以保证检定工作的质量。未经专门检定部门正式发给 检定合格的制品，不准出品使用。
血液制品、抗毒素和类毒素等制品，需要进行纯度 检查或做鉴别试验。
4、分子量或分子大小测定
提纯的蛋白质制品，在必要时需测定其单体或裂解 片段的分子量及分子的大小；提纯的多糖体菌苗需测 定多糖体的分子大小及其相对含量，常用的方法有凝 胶层析法、SDS － PAGE法和超速离心分析法。
5、防腐剂含量测定
1、常规疫苗
常规疫苗有活疫苗和死疫苗两类：
活疫苗是指用人工定向变异的方法或从自然界筛选 出来的毒力高度减弱或基本无毒的活的微生物制成的 预防制剂。
死疫苗是指用物理或化学方法杀死或灭活培养增 殖的标准微生物株制成的预防制剂。
第五章 生物制品制造工艺1
致病性细菌所产生的特异性毒性物质――细 菌毒素，经甲醛处理及加温处理以除去毒性 而保留免疫原性，称为类毒素
吸附精制白喉类毒素的制造
1. 菌种及培养基 2. 培养：温度、pH 糖量、通气量、补料和生长因 子、培养时间 3. 脱毒：温度、pH 甲醛含量
五、生物制品的质量检定
（一）理化性质检定
1.物理性状的检查
减毒活疫苗
牛痘苗 流感活疫苗 麻疹活疫苗 腮腺炎活疫苗 水痘活疫苗 风疹活疫苗 斑疹伤寒疫苗 脊椎灰质炎疫苗
灭活疫苗
乙型脑膜炎疫苗 流感疫苗 Q热疫苗 脊髓灰质炎疫苗 乙型肝炎疫苗
亚单位疫苗
流感亚单位疫苗 腺病毒亚单位疫苗
基因工程疫苗
乙肝疫苗
二、分类
1、疫苗(Vaccine)
一切通过注射或黏膜途径接种，可以诱 导机体产生针对特定致病原的特异性抗体 或细胞免疫，从而使机体获得保护或消灭 该致病原的生物制品统称为疫苗，包括蛋 白质、多糖、核酸活载体，感染因子等。
（二）病毒的培养和繁殖 ( Culture and Replication of Viruses)
1、动物培养(Animals) 2、鸡胚培养(Embryonated eggs） 3、组织培养(Organ and tissue culture） Organ culture Embryo culture 4、细胞培养 Cell culture:原代细胞(primary culture cell ) 传代细胞 二倍体细胞
指利用微生物载体，将保护性抗原基因重组 到微生物中，使用这种能表达保护性抗原基因 的重组微生物制成的疫苗（多为活疫苗）
3）核酸疫苗（DNA疫苗，基因疫苗）
指使用能够表达抗原的基因本身即核酸制 成的疫苗。
生物制品制造工艺
第十五章 生物制品制造工艺
第一节 生物制品的基本概念
生物制品（biological product）是应用普通的或 以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生 物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织 和液体等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和 诊断的药品。
3、残余毒力和毒性物质的检查
（1）残余毒力试验 用作活菌苗及活疫苗检定。
（2）无毒性试验（一般安全试验） 。
（3）毒性试验 死菌苗、经杀菌、灭活后，其本身可 能仍具有毒性。
（4）防腐剂试验 除用化学方法作定量测定外，还应 做动物试验。
4、过敏性物质的检查
（1）过敏性试验（变态反应试验） 一般采用豚鼠试 验。
（2）体内诊断制品 由变态反应原或有关抗原材料制 成的免疫诊断试剂，用于皮内接种，以判断个体对病 原的易感性或免疫状态。用于体内免疫诊断。
4、其他制品
由有关生物材料或特定方法制成，不属于上述几 类的其他生物制剂，用于治疗或预防疾病。如治疗用 Λ型肉毒素制剂、微生态制剂、核酸制剂等。
二、生物制品的质量要求
不同疫苗的制备方法各异，图15－1为一般疫苗的 制备工艺流程。
(一)、毒种的选择和减毒
用于制备疫苗的毒株，一般需具备以下几个条件， 才能获得安全有效的疫苗。
（1）毒种必须持有特定的抗原性，能使机体诱发特 定的免疫力，足以阻止有关的病原体的入侵或防止机 体发生相应的疾病。
（2）毒种应有典型的形态和感染特定组织的特性， 并在传代的过程中，能长期保持生物学特性。
生物制品生产工艺—诊断用生物制品的生产
荧光素标记抗体
荧光抗体是将荧光物质标记在抗体上，然后与相 应的抗原结合，借荧光显微镜观察抗原抗体复合 物中特异性荧光的存在，从而判断抗原的存在、 位置、分布和含量。
免疫荧光技术是将抗原抗体结合的特异性、荧光 检测的高敏感性以及显微镜的精确性三者结合的 一种检测技术。
现已广泛用于细菌、病毒、原虫的鉴定和传染病 的快速诊断。
红斑狼疮(DIF) IgM带状沉积
（二）酶标记抗体
酶标记抗体是用一定方法使抗体与酶共价结合，利用抗体与抗原反应的特异 性和酶催化反应的高敏感性，通过酶专一性底物的显色反应来显示样品中抗原的 存在与否，从而对疾病做出诊断。
酶标记抗体与被检抗原形成酶标记的免疫复合物。结合在 免疫复合物上的酶，在遇到相应的底物时，催化无色的底物， 使其水解、氧化或还原，生成可溶性或不溶性的有色产物。 根据有色产物的有无及浓度，可对抗原作定性，定位和定量 检测。
诊断制剂的制备
诊断抗原
血清学反应抗原 变态反应抗原
诊断抗体(血清)
标记抗体
荧光素标记抗休 酶标记抗体 放射性同位素标记抗体
诊断制剂
利用微生物、微生物提取物或动物血清等材料制成的， 用于传染病、寄生虫病血清学和变态反诊断应用的制品，称 为诊断用生物制剂(diagnosticum)，也称为诊断液。主要包括 诊断抗原、诊断抗体(血清)和标记抗体等三大类。
检测抗原的免疫测定法(IRMA)有两种：(1)待测抗原与可溶 的标记抗体作用。放射性复合物留在溶液中，未用完的标记抗 体借与一同相抗原第二次作用而除去。然后测定溶液中放射性， 即可测得抗原量。(2)使待测抗原与固相载体上的特异性抗体结 合，成为不溶复合物，再与可溶的标记抗体作用，生成不溶的 标记复合物，未作用的游离标记抗体，经洗涤除去，此法又称 两位点IMRA或IMRA夹心法。
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吸附剂吸附沉降法、 离心沉降法
浓缩
加入保护剂，分
装量必须准确
配苗
细菌性活疫苗多指弱毒菌苗，尽管种类甚多，但基本制造 程序相同。
流程图1——细菌疫苗浸液等原 料 配置、灭菌
菌种
培养基
减毒 弱毒菌种
活化 种子
培养
原料
配制 灭菌
佐剂
菌液
灭活菌 灭活 菌苗原
液
液
配苗、乳化 配 苗
（1）原理:在介电常数大的溶液中，蛋白质的溶解度大，在 介电常数小的溶液中蛋白质的溶解度就小。乙醇能显著地降 低蛋白质水溶液的介电常数，从而使蛋白质从溶液中沉淀析 出。 （2）影响蛋白质沉淀反应的因素 A、pH B、温度 C、蛋白质浓度 D、离子强度 E、乙醇浓度
❖生产工艺介绍Kistler和Nitschmann血浆蛋白分离法(P77)
生物制品生产工艺介绍
2020/3/4
姓 名： 专 业： 学 号： 授课老师： 教授
❖主要内容
1 2 3 4
概述 一般生产工艺介绍 质量要求 展望
❖概述
中药与天然产物
未曾在中国境内上市销售的 药品；对于已上市药品改变 剂型、给药途径、增加新适
应症的药品。
合成化和物质
新药来源
生物工程制品
❖概述
一、定义 生物制品（biological product）是应用普通的或以基因
工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获 得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生 物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。
二、分类 按用途分
1.预防用生物制品 2.治疗用生物制品 3.诊断用生物制品 4.其他用生物制品
❖概述
❖生产工艺介绍
生物制品种类繁多，不同生物制品有不同的制备工艺。 生物制品一般生产工艺流程如下图。（P72）
原料
配制 灭菌 保护剂
分 装 分装、冻干
检验
检验
灭活疫苗
活疫苗
❖生产工艺介绍
二、血液制品生产一般工艺
由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由 重组DNA技术制成的血浆蛋白组分或血细胞组分制 品。如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子(天 然或重组的)、红细胞浓缩物等,用于诊断、治疗或被 动免疫预防。
❖生产工艺介绍
目前用于临床的主要是血浆蛋白制品和血细胞组份
制品,尤其是血浆蛋白制品，不仅种类多，而且应用 广泛，是一种非常重要的治疗制剂。通常所说的血
液制品主要是指血浆蛋白制品。1.低温乙醇沉淀法
2.层析法
常用纯化技术
3.盐析法
4.聚乙二醇沉淀法
5.利凡诺沉淀法
❖生产工艺介绍
低温乙醇沉淀法分离血浆蛋白
❖生产工艺介绍
一、疫苗生产一般工艺
我国生物制品界和卫生防疫界习惯将细菌制备的称作 菌苗，病毒制备的称作疫苗。有的国家将二者都称作 疫苗。类毒素也可称作疫苗。疫苗分灭活疫苗和活疫 苗，均用于传染病的预防。
❖生产工艺介绍
尽管在过去的 20 年里 , 开发出了许多新疫苗 , 但是 , 仍然有许多的疾病尚没有疫苗预防 ,即便是已经开发出 的新疫苗 ,其能够提供的保护仅限于个别血清型的感染 。
制和表达的技术。如下页图。
❖生产工艺介绍 基因工程基本过程
❖生产工艺介绍
四、其他用生物制品产生一般工艺 由有关生物材料或特定方法制成,不属于上述的其他生物制 剂,用于治疗或预防疾病。如治疗用Ａ型肉毒素制剂、微生
态制剂和卡介菌多糖、核酸制剂等。
❖质量要求
❖专门检定机构 ❖技术人员 ❖设备
安全性
检定内容：
❖生产工艺介绍
三、生物技术药物生产一般工艺
20世纪70年代基因工程诞生最先应用在医药科学领域 。1982年第一个基因工程产品--人胰岛素在美国问世。 基因工程技术是将重组对象的目的基因插入载体，拼接 后转入新的宿主细胞，构建成工程菌(或细胞），实现 遗传物质的重新组合，并使目的基因在工程菌内进行复
毒性试验 防腐性试验 热原质试验 安全试验 有关安全性的特殊试验
浓度测定
效力检定
活菌率或病毒滴度测定 动物保护率试验
免疫抗体滴度测定
稳定性试验
❖展望
从未来生物制品研究的趋势来看 , 疫苗 、单克隆 抗体 、重组人体蛋白、基因治疗 、细胞因子等是 研究与开发最为热点的领域 。这些领域的技术进展 , 以及生物制品的研究和开发成果 ,必 将改善人类生活的质量 ,延长人 类的寿命。同时 ,也会为生物制 品行业带来可观的经济收入 ,为 社会和经济的发展做出贡献 。
2020/3/4
❖生产工艺介绍
安全性
遗传稳定性
菌毒种
免疫原性
其他
❖生产工艺介绍
1、细菌性灭活疫苗制造 菌种的选择 菌液培养
毒力强、免 疫原性优良
配苗
应充分混匀，及 时塞塞、贴签或 印字
灭活剂、灭 活条件
灭活
浓缩
氧化铝胶吸附沉淀 法、离心沉降法、 羧甲基纤维沉淀法
❖生产工艺介绍
2、细菌性活疫苗制造
菌种的选择 菌液培养