朊病毒疾病及其治疗
阮病毒介绍
单个的解剖部位，或组织器官。
Bjorn Sigurdsson, Iceland.
牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy, BSE )
1984年疯牛病在英国被首次发现。1987年 Wells首先进行了报道。感染原因为进食病 羊的肉制品。 1992年至少18万头牛感染了PrD,平均每周 800～1000头牛发病。 目前全世界发现有此病的国家已超过一百 个，其中部分国家的疯牛病只在英国进口 的牛中发生。
朊病毒感染引起人和动物的主要疾病
1.羊瘙痒病（scrapie） 2.疯牛病（bovine spongiform encephalopathy, BSE ） 3.库鲁病（Kuru） 4.克-雅氏症（Creutzefeldt-jakob disease, CJD）
传染性病毒性痴呆（transmissible virus dementia, TVD） 5. 致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia, FFI） 6. 吉斯特曼-斯召斯列综合征（Gerstmann-Straussler
syndrome, GSS）
朊病毒病的分类
第一类: 羊瘙痒病；牛海绵状脑病；散发性、家族性及医源性克雅
病（sporadic, familial and iatrogenic CJD, sCJD, fCJD, iCJD）；库鲁 病；散发性、家族性致死性失眠症（Sporadic and familial fatal insomnia，sFI , fFI）。
由正常PrPc转化成恶性PrPsc的机理和因素不清，难以预防； 6. 100%病死率，缺乏治疗药物，无法研制预防疫苗。
朊病毒简介
朊病毒简介朊病毒（Prion），又称“普里昂”或蛋白质侵染子，是一种可以引起同种或异种蛋白质构象改变而致病或功能改变的蛋白质。
最常见的是引起传染性海绵样脑病(疯牛病)的蛋白质。
“朊病毒”最早是由布鲁希纳等提出的，在此之前，它曾经有许多不同的名称，非寻常病毒、慢病毒，传染性大脑样变等。
早在300年前，人们已经注意到在绵羊和山羊身上患的“羊瘙痒症”。
20世纪60年代，生物学家阿尔卑斯破坏其DNA和RNA后，其仍具感染性。
1947年水貂脑软化病，其症状与“羊瘙痒病”相似。
最为震惊的是1996年“疯牛病”，在英国引起的一场空前的恐慌，一时间人们“谈牛色变”。
多年来人们一直认为它是一种不能查到任何核酸，对各种理化作用有很强抵抗力，传染性极强，分子量在2.7万~3万的蛋白质颗粒，但近来又有研究报道，朊病毒含有微量核酸。
它是能在人和动物中引起可传染性脑病（TSE）的一个特殊原因。
朊病毒与真病毒存在一些主要区别：阮病毒呈淀粉样颗粒状，无免疫原性，无核酸成分，由宿主细胞内的基因编码，抗逆性强、能耐杀菌剂和高温。
朊病毒的致病机理是1982年普鲁宰纳提出的朊病毒致病的“蛋白质构象致病假说”，以后魏斯曼等人对其逐步完善。
其要点如下：1.朊病毒蛋白有两种构象：细胞型（正常型PrPc）和瘙痒型（致病型PrPsc）。
两者的主要区别在于其空间构象上的差异。
PrPc仅存在a螺旋，而PrPsc有多个β折叠存在，后者溶解度低，且抗蛋白酶解；2.PrPsc可胁迫PrPc转化为PrPsc，实现自我复制，并产生病理效应；3.基因突变可导致细胞型PrPc中的α螺旋结构不稳定，至一定量时产生自发性转化，β片层增加，最终变为PrPsc型，并通过多米诺效应倍增致病。
朊病毒致病如此强，其传播途径也是多样的，主要通过以下几种途径传播：1.食用动物肉骨粉饲料、牛骨粉汤；2.医源性感染：如使用脑垂体生长激素、促性腺激素和硬脑膜移植、角膜移植、输血等；3、朊病毒存在变异和跨种族感染，主要为牛、羊等反刍动物；4、朊病毒可感染多个器官，已知的主要为脑髓。
朊病毒引起人类和
• 1、睡眠障碍，通常病人自诉失眠，睡眠期间激动， 多梦; • 2、运动体征，如构音障碍和共济失调; • 3、记忆障碍，随着疾病的发展，病人呈现FFI的 全部症状，涉及运动，内分泌和自主神经等系统 。
生海绵状脑病（疯牛病）
多数病牛中枢神经系统出现变化，行为反常，烦 躁不安，对声音和触摸，尤其是对头部触摸过分敏 感，步态不稳，经常乱踢以至摔倒、抽搐。发病初 期无上述症状，后期出现强直性痉挛，粪便坚硬， 两耳对称性活动困难，心搏缓慢(平均50次/分)，呼 吸频率增快，体重下降，极度消瘦，以至死亡。经 解剖发现，病牛中枢神经系统的脑灰质部分形成海 绵状空泡，脑干灰质两侧呈对称性病变，神经纤维 网有中等数量的不连续的卵形和球形空洞，神经细 胞肿胀成气球状，细胞质变窄。另外，还有明显的 神经细胞变性及坏死。
• 1.问他一个指头(如食指)在哪,他无法正确回答; • 2.无法进行计算,哪怕是最简单的; • 3.无法区分左右; • 4.无法书写.
早期病人自诉小腿麻木、疼痛、感觉异 常和步态不稳。检查可见小脑共济失调伴 有下肢肌肉萎缩无力、远端感觉减退、腱 反射减低等外周神经病表现。病情进一步 发展，可出现精神智能障碍。痴呆出现晚 而且较轻，也有伴锥体束征或锥体外束征 的晚期呈现严重的共济失调和痴呆，并可 出现失明、耳聋、锥体束征和锥体外束征 同时伴有肌阵挛样发作，尤以小腿肌肉阵 挛发作为多。
库鲁病(Kuru)
格斯特曼综合症 (GSS)
克雅氏综合症(CJD)
朊病毒
牛海绵状脑病（BSE）
死性家族性失眠症（FFI）
羊瘙痒症
库鲁病
库鲁病潜伏期长，自4—30年不等， 起病隐匿，前驱期患者仅感头痛及关节 疼痛，继之出现共济失调、震颤、不自 主运动，后者包括舞蹈症、肌阵挛等， 在病程晚期出现进行性加重的痴呆，神 经异常。与克—雅病相反，先后有震颤 及共济失调后有痴呆是本病的临床特征。 患者多在起病3到6个月内内死亡。
朊病毒是一种结构异常的蛋白,能迫使
朊病毒是一种结构异常的蛋白,能迫使朊病毒，又称为朊蛋白病毒，是一种非常罕见且具有特殊结构的病毒，其主要特征是在其蛋白质结构上存在异常性。
朊病毒的发现引起了医学界的广泛关注，因其独特性质可能对传染病的治疗和预防带来新的挑战。
朊病毒的特征朊病毒的主要特征之一是其在蛋白质结构上的异常性。
与普通病毒相比，朊病毒的蛋白质具有更多的变异和缺陷，使其在宿主细胞内的复制和传播方式与常见病毒有所不同。
这种结构异常性可能导致朊病毒具有更强的侵袭性和破坏性，从而对宿主细胞和机体造成更大的伤害。
另外，朊病毒的感染范围也广泛，不同类型的细胞和组织都可能受到其侵害。
这使得朊病毒的传播速度更快，给传染病的控制和医疗工作带来了更大的困难。
朊病毒的危害由于朊病毒具有结构异常性，它对宿主细胞和机体的危害性也更大。
朊病毒感染后，可能引发严重的疾病症状，如高热、头痛、全身疼痛等，严重时甚至导致器官功能衰竭和死亡。
此外，朊病毒的传播速度快，且可能通过多种途径传播，如空气传播、飞沫传播等。
这使得医学工作者在防控朊病毒传播时面临更大的挑战，需要更加密切地监测、隔离和治疗患者，以阻止疫情的蔓延。
朊病毒的防治针对朊病毒的特殊性质，医学界需要密切关注病毒的结构特征和传播途径，寻找有效的防治方法。
目前，尚未有针对朊病毒的特效药物，因此防治工作主要侧重于加强个人防护和公共卫生措施。
个人防护包括佩戴口罩、勤洗手、避免接触患者等，以减少感染的风险；而公共卫生措施则包括加强病毒监测、尽早发现和隔离患者、消毒医疗环境等，以阻止疫情的扩散。
此外，开展相关疫苗研发和预防接种也是控制朊病毒传播的有效途径。
通过疫苗接种，可以提高人群的免疫力，降低感染风险，从而有效控制朊病毒的传播。
结语朊病毒作为一种结构异常的病毒，给公共卫生和医学工作者带来了新的挑战。
面对这种新型病毒，我们需要加强病毒研究和防控工作，提高综合防治的能力，共同应对疫情的蔓延。
希望在医学科研人员的共同努力下，早日找到有效的防治策略，保护人民的健康和生命安全。
朊病毒
朊病毒朊病毒 (prion) 可以引起同种或异种蛋白质构象改变而致病或功能改变的蛋白质。
最常见的是引起传染性海绵样脑病(疯牛病)的蛋白质。
朊病毒就是蛋白质病毒，是只有蛋白质而没有核酸的病毒。
1997年诺贝尔医学或生理学奖的获得者美国生物学家斯垣利·普鲁辛纳（ S. B. Prusiner）就是由于研究朊病毒作出卓越贡献而获此殊荣的。
朊病毒不仅与人类健康、家畜饲养关系密切，而且可为研究与痴呆有关的其他疾病提供重要信息。
就生物理论而言，朊病毒的复制并非以核酸为模板，而是以蛋白质为模板，这必将对探索生命的起源与生命现象的本质产生重大的影响。
朊病毒又称蛋白质侵染因子（又称毒阮）。
朊病毒是一类能侵染动物并在宿主细胞内复制的小分子无免疫性疏水蛋白质。
朊是蛋白质的旧称，朊病毒意思就是蛋白质病毒。
朊病毒是一类能引起哺乳动物和人的中枢神经系统病变的传染性的病变因子，Prusiner认为它是一种蛋白质侵染颗粒。
大量的集中对羊瘙痒的病原因子的研究。
病毒概述严格意义上讲，病毒为非生物。
它们无细胞结构且个体积微小，其构成很特别，仅由核酸和蛋白质构成。
核酸（DNA或RNA）在病毒的遗传上起着重要作用，而蛋白质外壳只对核酸起保护作用，本身并没有遗传性。
这是人们对病毒的基本认识。
然而，随着人们对一些疾病的深入研究，科学家们发现，还有一类物质与一般病毒不一样，它只有蛋白质而无核酸，但却既有感染性，又有遗传性，并且具有和一切已知传统病原体不同的异常特性。
它就是朊病毒。
病毒研究用朊病毒命名朊粒（prion)不大恰当，朊粒的生物性状与病毒差异很大，它的发现，提示在传统的传染病病原微生物及寄生虫之外，又增加了一种全新类型的病原因子，其生物学位置还未确定。
朊病毒就是蛋白质病毒，是只有蛋白质而没有核酸的病毒。
1997年诺贝尔医学或生理学奖的获得者美国生物学家斯垣利·普鲁辛纳（S. B. Prusiner）就是由于研究朊病毒作出卓越贡献而获此殊荣的。
重组人型朊病毒蛋白抑制朊病毒体外繁殖
重组人型朊病毒蛋白抑制朊病毒体外繁殖摘要：朊病毒疾病与大脑中PrPC（细胞朊病毒）向PrPsc（病理瘙痒病病毒同型）的构象反转有关，不管体内体外这种反转都被该两种分子的氨基酸序列的不同所抑制。
通过PMCA，发现重组人型朊病毒全长PrP（rHuPrP23-231）会强烈抑制朊病毒的繁殖。
并且rHuPrP23-231也抑制了感染了瘙痒病病毒的小鼠细胞序列的小鼠朊病毒繁殖。
该序列显著的与PrPSc结合，但没有与PrPc结合，表明这种重组PrP的抑制是由于阻碍了大脑中PrPC与PrPSc的结合。
之后我简称c和sc。
（更正，本文所翻译的瘙痒病应该是羊痒病的痒病因子，朊病毒的一种）朊病毒可以感染人和动物，目前无法治愈起引发的疾病，因为朊病毒的形成的分子机制尚不清楚。
PrPC中的PrPSC是唯一清楚的成分，c向sc的转变中所形成的是在朊病毒疾病的病理过程的关键分子，但是转变机制不清楚。
已有研究表明朊病毒形成是在sc模板与c基质的物理结合过程中。
之前的体内实验表明非同源PrP分子会抑制疾病过程。
嵌合PrP与Sc的合并受表达嵌合PrP的瘙痒病毒感染的细胞序列中的Prp序列的影响。
随后又有直接证据表明异源PrP分子干扰了感染瘙痒病病毒的小鼠细胞中的sc产生下一代。
基于上述结果，本文给出三个可能的干扰机制。
首先，不同的sc和c分子的结合可能通过干扰相似的PrP单体来降低sc的聚集。
第二，非同源PrP分子并入sc的聚集可能导致聚集不稳定。
第三，外源的PRP分子可能会抑制内源PRP与其配体的结合。
转基因小鼠表达人型嵌合prp表明X蛋白这种种族特异的辅因子在sc形成中很重要，四个prp的C末端区域的特异取代包括残端167，171，214，218通过显性负效应能抑制瘙痒病毒感染细胞中的野生型prpc的转变。
这些残端组成了与X蛋白相互作用不连续的抗原表位。
但是敲除这些突变x蛋白基因不能显著改变孵育次数。
且重组的四个显性负效应突变体中的Q218K变体抑制了在缺乏X蛋白的重组野生型PrP的聚合。
朊病毒的预防与治
1. 四环素
2. 多系抗生素
3. 刚果红
化学药物
4. 聚阴离子
5. 吖啶类化合物
6. 阻断抗体
7. 支链多胺四吡咯
二。治疗方法的新进展
由于目前不具备朊病毒的有效生前检测 方法，所以研究其治疗方法显得至关重要。 目前研究表明基于单克隆抗体的被动免疫 疗法可能比较有前途的治疗措施。而且基 于目前的研究现状，发展基因工程抗体、 增强抗体亲和力和对血脑屏障的通透性是 解决问题的关键之一。
朊病毒的预防与治疗
一.朊病毒的预防 朊病毒是一种具有极强抵抗力的蛋白颗粒，其
灭活条件比所有已知的病原微生物更为严格。目前
的预防措施主要有消灭传染源和切断传染途径。
消灭传染源：
1. 高温消毒，134摄氏度， 60~120分钟 2. 2. 5%次氯酸钙活1mol/L氢氧化 钠溶液，浸泡60分钟 3. 盐酸胍盐可降低朊病毒的感染 力
预防措施
1. 改变不Байду номын сангаас民族风俗和饮食习惯
切断传染途径： 3.
2. 避免医院性感染 提高病牛和病羊的检测水平以 及建立监测网络
二.朊病毒的治疗
1. 朊病毒的治疗对对策主要是针对染病毒扩散 和复制的不同环节设计出相应的手段来达到有效 预防和治疗的目的。目前主要研究工作有针对朊 病毒在淋巴网状内皮细胞系统中复制和储存环节， 使用淋巴毒素β的可溶性受体在外周支持朊病毒复 制的滤泡状树突状细胞失活来达到抑制朊病毒。 根据蛋白质构像病理论，针对β-折叠在蛋白质构 象转变中的关键作用而研究β-折叠形成阻断肽有 抑制聚合体形成的作用。
朊病毒属于病毒
朊病毒属于病毒朊病毒是一种常见的病毒，属于病毒领域中的一类。
病毒是一种微生物，通常比细菌还要小，无法独立生存并需要依附于寄生宿主细胞内才能复制自身。
朊病毒也具备这些特征，它们寄生于宿主细胞，并利用宿主细胞的生物机制来复制自身。
朊病毒的特征朊病毒具有以下特征：1.超微小：朊病毒的大小远远小于细菌和其他微生物，通常需要电子显微镜才能观察到。
2.遗传物质：朊病毒含有遗传物质，可以是DNA或RNA。
这些遗传物质是病毒复制和感染宿主细胞的关键。
3.蛋白质包膜：大多数朊病毒都包裹在蛋白质的外层，形成一个类似囊泡的结构，以保护其遗传物质。
4.寄生性：朊病毒无法独立生存，需要寄生于宿主细胞内才能进行复制和繁殖。
朊病毒的感染机制朊病毒感染宿主细胞的过程通常包括以下几个步骤：1.吸附：朊病毒通过蛋白质包膜上的特定受体与宿主细胞表面结合，使病毒与细胞膜接触。
2.侵入：病毒通过不同的机制进入细胞内部，有些病毒会直接融入细胞膜，有些则通过细胞吞噬作用被细胞摄入。
3.复制：一旦进入宿主细胞内，朊病毒释放其遗传物质，并利用宿主细胞的生物机制来复制自身。
4.组装：复制后的朊病毒组件会在宿主细胞内组装成新的病毒颗粒。
5.释放：成熟的新病毒颗粒会通过裂解或外泌作用释放到周围环境中，继续感染其他健康细胞。
朊病毒的致病性朊病毒对人类和动植物都具有一定的致病性。
在人类中，某些朊病毒可以引起各种不同的疾病，包括感冒、流行性感冒、水痘、带状疱疹等。
对动植物而言，朊病毒也可能导致各种疾病，如禽流感、猪瘟等。
预防和治疗目前，对朊病毒的预防和治疗主要包括以下几个方面：1.疫苗接种：针对某些朊病毒已经研发出疫苗，接种可提高人或动植物的免疫力，降低感染风险。
2.卫生防护：保持良好的卫生习惯，如勤洗手、避免接触患病者等，可以减少朊病毒的传播。
3.药物治疗：对某些朊病毒感染，也可以采用抗病毒药物进行治疗，但效果因病毒种类而异。
总之，朊病毒作为一种常见的病毒，其特征、感染机制和致病性都备受关注。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
作用于PrP向PrPSc转化的未 完全折叠中间体,干扰PrPSc 的形成
iPrP13（一段13个氨基 酸的短肽）
动物细胞
+
NA
朊蛋白３７－ｋＤａ／６７－ｋＤａ 层粘连蛋白受体及其前体 （ＬＲＰ／ＬＲ）
这表明朊蛋白特异性 受体ＬＲＰ／ＬＲ抗 体的应用可以作为朊 病毒病治疗的一种手 段
体内实验 体外实验
慢病毒载体介导的 ＬＲＰ／ＬＲ基因 特异的干扰ｓｉＲ ＮＡ脑内注射痒病 毒株ＲＭＬ感染的 ＬＣ５７ＢＬ／６ 小鼠后，也能够延 长小鼠的临床发病 潜伏期 .
慢病毒介导的抗Ｐ ｒＰ的ｓｈＲＮＡ 的表达有效地抑制 了朊病毒的复制延 长了痒病感染小鼠 的存活时间
ＲＮＡ干 扰已成为 神经类疾 病极有效 的治疗方 法
Prion疾病及其治疗
阮病毒的病理特征
1
神经原、神经轴索、星状细胞、 树枝细 胞呈进行性空泡化变 神经角质增生，细胞外淀粉样变 性和蛋白沉积
2
3
大脑皮质的神经原细胞退化、空泡变形、 死亡 、消失、星状细胞增生,形成海绵状状态;大脑皮质 变薄,白质相对增加,故成海绵脑病
临床出现共济失调、震颤、痴呆 等症状,最后恶化死亡
动物细胞 动物细胞 动物细胞 动物细胞
+ + + +
+ + +
动物细胞
+
+
直接结合PrP的相关位点 从而引起PrP的构象发生 改变,阻止PrP向PrP
菲啶、6-氨基菲啶、8-氯6-氨基菲啶、8-三氟甲基6-氨基菲啶、
酵母细胞
+
NA
抑制核糖体RNA介导的蛋 白折叠活性
胍那苄 舒拉明
酵母细胞
+
NA
抑制核糖体RNA介导的蛋 白质折叠活性 降低细胞PrPC的表达水平
4
阮病毒疾病
人类阮病毒疾病
库鲁病（Kuru） 克雅病(CJD) 吉斯综合征(GSS） 致死性家族失眠病(FFI）
动物阮病毒疾病
牛海绵状脑病(BSE)疯牛病 瘙痒病(Scrapie )
大耳鹿慢性消耗病(CWD) 传染性雪貂白质脑病(TME)
阮病毒病的治疗
1 2
化学治疗
特异性抗体治疗 RNA干扰 免疫治疗
模式动物
+
+
刚果红
动物细胞
+
+
干扰细胞正常PrPC的合成
盐酸四环素 模式动物 盐酸多西环素 盐酸米诺环素 两性霉素B 16-19B、8-16A、 Tet-aglycone 模式动物 + + 机制不明 其中含有3个脯氨酸残基,其 它序列与PrP中易于形成β 折叠的部分一致.该短肽可 使PrPsc部分恢复到类似 PrP的结构,且可清除培养 细胞ScN2a中的朊病毒,使 感染小鼠的发病明显延迟 + +
3
4
多糖化合物
杂环化合物
抗生素类及多肽类
硫酸乙酰肝素、肝素、 硫酸皮肤素、硫酸软 骨素、硫酸角质素 HM5004 HM260 戊聚糖多硫酸酯 硫酸葡聚糖 四磺酸基酞菁、 四吡啶基卟啉铁
动物细胞
+
+
竞争性抑制内源糖胺聚糖与 PrPC或PrPSc的相互作用 阻碍层粘连蛋白受体与PrP的 结合从而干扰朊病毒传播 竞争性抑制内源糖胺聚糖与 PrPC或PrPSc的相互作用 引起淋巴网状内皮细胞系统 基于 １９８８年的一项体外研究：体外感染痒 病病毒的细胞与抗ＰｒＰ抗体孵育一段时 间后降低了该细胞的传染性
展望
仍需继续研究ＰｒＰＣ→ＰｒＰＳｃ 的转化过程，ＰｒＰＳｃ的转运 和清除作用
谢谢！
大量体外试验研究已经证明，ＰｒＰ抗 体具有抗朊病毒效果，但是在动物体内 进行应用时，还要考虑抗体分子大小、 抗体给予途径、抗体在机体内的扩散性 等因素
已有研究发现，ＰｒＰ抗体在体外培 养的细胞模型和动物模型体内都可以降 低朊病毒的感染性。ＰｒＰ抗体以及重 组的抗原结合片段可以抑制朊病毒在 ＳｃＮ２ａ细胞内的复制和增殖。抗 ＰｒＰ中间片段的抗体不仅可以有效抑 制痒病病毒感染细胞，还能降低感染鼠 脾脏内的ＰｒＰＳｃ