药物的体内过程
药物代谢动力学
第三章药物代谢动力学学习目标：1.掌握药物的体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）、首关消除（首关效应）、酶诱导剂和酶抑制剂、恒比消除和恒量消除、半衰期、稳态血药浓度、生物利用度等概念。
2.熟悉表观分布容积概念。
3.了解其他内容。
基础知识一、药物的跨膜转运：（一）被动转运：简单扩散、滤过、易化扩散。
（二）主动转运。
二、药物的体内过程：吸收、分布、生物转化和排泄。
（一）吸收 : 药物从给药部位进入血液循环的过程。
给药的途径：1.口服给药：首关消除（首关效应、首关代谢、第一关卡效应）：口服药物在从胃肠道进入肠壁细胞和门静脉系统首次通过肝脏时被部分代谢灭活，使进入体循环的有效药量减少的现象。
2.舌下给药：3.直肠给药：4.皮下注射及肌内注射：5.静脉注射和静脉点滴：6.吸入给药：7.皮肤、粘膜给药：（二）分布：药物吸收后从血液循环到达机体各个部位和组织的过程。
影响吸收的因素：血浆蛋白结合率、局部器官血流量、药物与组织的亲和力、体液PH值、体内屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障）。
（三）生物转化（代谢）：进入机体内的药物发生的化学结构变化的过程。
生物转化的主要器官是肝脏。
1.生物转化的意义：灭活和活化。
2.生物转化的方式：i相反应：氧化、还原和水解反应，n相反应：结合反应。
3.药物生物转化酶系：（ 1）微粒体酶（ 2）非微粒体酶4.酶诱导与酶抑制（ 1）酶诱导：酶活性增强。
药酶诱导剂凡能使肝药酶活性增强或合成增多的药物。
（ 2）酶抑制：酶活性降低。
药酶抑制剂凡能使肝药酶活性降低或合成减少的药物。
（四）排泄：药物原型及其代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程。
排泄的主要器官是肾脏。
1.肾排泄：肾小球滤过、肾小管分泌、肾小球重吸收。
2.胆汁排泄：肝肠循环（肠肝循环）：药物随胆汁流入肠腔内重新被吸收入血。
3.乳汁排泄：4.其它：唾液、汗腺等。
三、药物代谢动力学的一些概念：（一）药物消除动力学：1. 恒比消除（一级消除动力学）：单位时间内消除恒定比例的药物。
药物的体内过程完整版
药物的体内过程集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]第三章药物代谢动力学（药动学）药动学（pharmacokinetics）是研究机体对药物的处置过程的科学，即研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程和血药浓度随时间变化的规律的科学。
第一节药物体内过程体内过程即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的过程，又称ADME系统。
吸收、分布、排泄通称药物转运（tranportationofdrug）。
代谢变化也称生物转化（biotransformation）。
代谢和排泄合称为消除（elimination）图3-1药物体内过程示意图一、药物的跨膜转运1．被动转运（passivetransport）类型：1）脂溶扩散（lipiddiffusion；简单扩散）2）水溶扩散（aqueousdiffusion；滤过）3）易化扩散（facilitateddiffusion）（需载体，有饱和、竞争抑制）特点：顺差（浓度、电位），不耗能；不需载体，无饱和、竞争抑制。
2．主动转运（activetransport）特点：逆差（浓度、电位），耗能；需载体，有饱和、竞争抑制。
3．膜动转运（cytopsistransport）胞饮（pinocytosis）胞吐（exocytosis）整个体内过程都涉及药物体内跨膜转运。
大多数药物体内转运过程属于被动转运（脂溶扩散）。
分子量小，非解离型，脂溶性大，极性小的药物易被动转运。
二、吸收药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。
吸收速度主要影响药物起效的快慢；吸收程度主要影响药物作用的强弱。
影响吸收速度和程度的因素：药物理化性质、剂型、剂量给药途径：起效：吸入>肌内注射>皮下注射>口服>直肠>皮肤吸收环境等。
1．消化道吸收1）口服（oraladministration，peros，p.o.）大多数药物常采用口服给药，以肠道（小肠）吸收为主。
药物的体内过程
药物的体内过程（一）吸收定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。
静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。
口服给药影响因素：1.药物方面（1）药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。
（2）药物剂型：如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂.（3）药物制剂：药物崩解度、添加剂、稳定性、F等。
（4）首关消除（首关效应）：指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。
（5）吸收环境（胃肠方面）：①蠕动功能；②吸收表面积、血流量、病理状态等。
（6）其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相互作用、食物等对药物的影响。
直肠给药经直肠给药仍避免不了首关消除。
吸收不如口服。
唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。
舌下给药由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。
如四、注射给药特点是吸收迅速、完全。
适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油）。
硝酸甘油、异丙肾上腺素。
但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。
吸入给药气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。
经皮吸收仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。
皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。
药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。
（二）分布定义：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。
药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。
1.与血浆蛋白结合率特点：①差异性。
②暂时失活和暂时贮存血液中.③可逆性。
④饱和性及竞争性。
由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：①当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；②同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。
药物的体内过程e
药物的体内过程〔ADME〕药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程首先都要通过细胞膜。
跨膜转运的速度直接影响药物的体内过程，跨膜转运的方式主要有被动转运〔passive transport〕和主动转运〔active transport〕两种。
(一)细胞膜的化学成分及结构细胞膜主要是由按照一定规律排列的脂质、蛋白质及少量的糖类等化学成分构成。
1．膜脂主要有磷脂、糖脂和胆固醇。
2．膜蛋白分为嵌入蛋白〔70%—80%〕和表在蛋白〔20%—30%〕两类。
膜蛋白往往充当受体、载体、通道及酶的作用，在细胞间的识别、物质的跨膜转运及跨膜信号转导等方面起着重要的作用。
3.膜糖类多为寡糖和多糖链，大都与膜蛋白或膜脂结合形成糖蛋白或糖脂，分布在质膜外外表，首先与外来刺激相接触，具有受体及抗原的功能。
〔二〕细胞膜的物质转运功能1.被动转运是指物质分子或离子顺着浓度梯度或电化学梯度进行的跨膜转运，不需要消耗能量。
〔1〕简单扩散药物利用生物膜的脂溶性，进行顺浓度差的跨膜转运。
〔2〕易化扩散借助于膜内特殊载体逆浓度转运。
2.主动运输药物借助细胞膜上的特异性载体，由低浓度侧向高浓度侧的转运过程，需要能量。
一、吸收概念：药物由给药部位进入血液循环的过程。
口服给药方便，且多数药物能在消化道充分吸收，是常用的给药途径。
根据药物种类不同，可在消化道不同部位吸收，如硝酸甘油可经口腔黏膜吸收，阿司匹林可经胃黏膜吸收，但药物吸收主要在小肠。
小肠的吸收面积大且肠道内适宜的酸碱度对药物解离影响小，均有利于药物在小肠的吸收。
大多数药物在胃肠道内以单纯扩散方式被吸收。
从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前先通过肝脏，在肝脏代谢转化后经血液到达相应的组织器官发挥作用，最终经肾脏从尿中排出或经胆汁从粪便排出。
如果肝脏对药物的代谢能力强或胆汁排泄量大，会使进入全身血液循环的有效药量明显减少，因此，但凡在肝脏易但凡在肝脏易于代谢转化而被破坏的药物，口服效果差，以注射为好。
第二章 药物的体内过程、药物剂型及处方
肺脏排泄
肺是气体或挥发性药物的排泄器官，如饮酒后呼出带有 酒味的气体。
唾液腺、汗腺、泪腺
某些药物可从唾液中排出，其浓度与血浆浓度相平行。 另外汗腺、泪腺也能排泄某些药物。
胃肠道排泄
经肠道排泄的药物主要是未被吸收的口服药物、随 胆汁排泄到肠道的药物和由肠粘膜主动分泌排入肠 道的药物。
胃内呈强酸性，碱性药物在胃中几乎全部解离，不吸收。 如碱性药物吗啡（pKa=8）中毒时，在胃（pH=1.5-2.5） 中几乎全部解离，重吸收极少，洗胃可清除胃内药物， 如不洗胃清除，则进入碱性肠道再被吸收。
➢ 药→皮肤→体循环
特点：药物须具脂溶性，需透皮辅剂，吸收少。
（临睡前应用硝酸甘油透皮贴片预防夜间心绞痛发作）
➢ 药→眼、鼻→体循环 特点：吸收快速
பைடு நூலகம்
不同给药途径的吸收速率:
静注>腹腔注（吸入）>肌注 >皮下注>舌下>直肠>口服>皮肤
(二) 药物的分布
指血液循环中的药物跨过各种生理屏障转运到 全身各器官、各组织中的过程。
血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)
由毛细血管壁和 神经胶质细胞形 成的血浆与脑细 胞之间的屏障和 由脉络丛形成的 血浆与脑脊液之 间的屏障。
胎盘屏障（Placental barrier）
胎盘绒毛与子宫血窦 间的屏障，通透性与 一般毛细血管没有明 显区别，屏障功能弱。 多数母体用药都可进 入胎儿。
舌下含服1-2分钟即出现治疗心绞痛的作用。
肠道外给药
➢ 药→血管（静脉、动脉）特点：无吸收过程。
➢ 药→腹腔→体循环
特点：吸收迅速。
➢ 药→肌肉→体循环
特点：吸收较快速，受注射部位血管分布影响
药物代谢动力学 药物的体内过程 体内过程
04 器 官 的 血 流 量
（一）药物与血浆蛋白结合
游离型
血液中
结合型
组织中 消除
游离型药物
有活性 可分布 可代谢 可排泄
结合型药物
暂时失去药理活性 不分布，储存在血液中 可逆性结合 有饱和性 存在竞争性置换现象
双香豆素与血浆蛋白结合率
保泰松与血浆蛋白结合率
双香豆素游离 型增多，造成 自发性出血
经皮给药
脂溶性药物可通过皮肤进入血液循环。 如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂。
二、药物的分布
概念：药物吸收后，随血液循环到达机体各组织器官的 过程。 特点：是物分布的因素
药物的血浆
蛋 白 结 合 率 01
体液的pH
02
药物与组织
03 的 亲 和 力
体 内 屏 障 05
➢ 药酶诱导剂：增强肝药酶活性或增加肝药酶生成的 药物 ，如巴比妥类、苯妥英钠、保泰松等；
➢ 药酶抑制剂：减弱肝药酶活性或减少肝药酶生成的 药物 ，如氯霉素、异烟肼、甲硝唑等；
肝药酶 诱导剂 抑制剂
耐受性
酶活性
酶量
↑
↑
↓
↓
药物代谢速 度 ↑
↓
药效 ↓ ↑
四、药物的排泄
药物的原形及其代谢 产物通过排泄或分泌器官 自体内排出的过程，是药 物消除的重要方式。
（四）局部组织器官血流量
血流量大的器官（肝、肾、脑、肺）一般药物 的分布较快，血流量小的器官（皮肤、脂肪）分布较 慢，但并不能决定药物的最终分布浓度。
（五）体内屏障
1.血脑屏障
➢ 脂溶性高、极性小、分子量小的药物可以透过血脑屏障 进入脑组织。
➢ 新生儿的血脑屏障尚未发育完全，故其CNS易受某些药 物的影响。
药理学药物的体内过程
DH为还原药物；DHO为药物代谢产物
该酶的特性：
①专一性低，药物间有竞争性；
②个体差异大；
③酶活性有限；
④其活性一手药物的诱导或抑制
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13
细胞色素P450编在辑药ppt 物氧化中的循环
14
① 药酶诱导剂：能增强P450酶系统活性或增加药
酶生成的药物编辑ppt15药酶抑制剂：能抑制药酶活性或减少要药酶成的
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2
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3
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4
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5
药物的跨膜转运方式
整个体内过程都涉及药物体内跨膜转运 大多数药物体内转运过程属于被动转运（脂溶扩散） 分子量小、非解离型、脂溶性大、极性小的物质易被被动转运
过程一：吸收
吸收（Absorption）：药物从给药部位经过细胞屏障膜进入血
液循环的过程称为吸收
物质
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过程三：生物转化
非微粒体酶：存在于胃肠道上皮、肾肺血浆。甚至回肠、
结肠的具有转化功能的厌氧菌（统称非微粒体酶）
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17
过程四：排泄
排泄：指药物原型及其代谢物从排泄器官排泄的过程
排泄方式：
一．肾脏排泄： ① 肾小球滤过：主要排泄是小分子物质及未与血浆蛋白结合的药物
② 肾小管再吸收：主要排泄脂溶性高、极性低及非离子型药物
药物的体内过程
2013级生物技术 1324410011 刘静
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1
药物自进入机体至离开可分为以下4个过程 一、吸收-------转运 二、分布-------转运 三、生物代谢转化
四、排泄-------转运 也简称ADME系统即Absorption、 Distribution、Metabolism、Excretion
药物的体内过程
缺点：组织损伤、疼痛、潜在并发症、不
良反应出现迅速，处理相对困难；
适用：需要药物迅速发生作用，因各种原
因不能经口服药的病人。
11
静脉注射：无吸收过程
病情急重多采用
静脉滴注立即可产生药效，并可以控制 用药剂量。
12
肌肉注射和皮下注射： 约30min内达到峰值，吸收速率取决 于注射部位的血管分布状态。
34
肝功能不全时，药酶生成不足或活性降 低，药物转化阻碍。 药酶有种属差异，如家禽无氧化酶，用 巴比妥麻醉时间持久。
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（四）排泄
是指药物的代谢产物或原形通过各 种途径从体内排出的过程。
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1、肾排泄：是药物的主要排泄途径
（1）竞争性抑制：青霉素与丙磺舒 （ 2 ）利用重吸收原理解毒急救或增强药效，通过 调节尿液 pH 进行。 如 酸性药物在碱性尿液中高度解离、
衡。
22
药物与血浆蛋白结合的特点
可逆性
饱和性
竞争性抑制现象
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2、组织屏障
血脑屏障—巴比妥类、氯丙嗪类易通过
胎盘屏障—麻醉药、士的宁、拟胆碱药、 抗胆碱药易通过
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由于药物分布和储存于脂肪、肝、肾、 肌肉和骨骼等组织，这些组织常作为药物残 留的检测材料。
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（三）生物转化
1、概念：药物在体内经化学变化生成代谢产
二、药物的体内过程
药物的体内过程：吸收、分布、生物转化和排泄 吸收、分布----机体对药物的处置
生物转化和排泄----消除
1
(一)吸收
概念：药物从用药部位进入血液循环的过程。 药物的分子量越小，脂溶性越大或非解离型的比值
越大，越易吸收。 除静脉注射直接进入循环外，药物吸收的快慢、多
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（二）器官血流量(blood flow of organs)
再分布（redistribution） 硫喷妥钠(thiopental sodium)首先分布
到血流量大的脑组织发挥全麻作用，随
后由于其脂溶性高又向脂肪组织转移，
病人迅速苏醒。
（三）组织细胞结合
碘 甲状腺 T3、T4
（四）体液pH和药物的解离度(pKa)
significance of Vd （ Vd意义）
1、可以估计药物的分布范围
Vd ＜5L 药物基本分布于血浆 ≈15L 药物分布于细胞外液
＞100L 药物在组织或器官浓集
2、可以计算出期望药物浓度
所需要的给药量。
Vd ＝ A C0
3 ）clearance, CL（清除率）
The volume of plasma cleared of drug per unit time is known as the clearance.
的有效成分的生物利用度无显著差
别，则称为生物等效。
ห้องสมุดไป่ตู้
test of bioequivalence
（生物等效性检验）
为了检验药物制剂与参比品在吸收利
用的程度上是否一致，保证药物制剂的安 全可靠性，特地规定药物制剂的AUC、 Tmax及Cmax应在参比品的80～120 %范围 内，称为“等效性检验”。其中AUC等效
特点( characters )：
1）特异性低
(metabolize many drugs) 2）具有个体差异
(have individual variation)
3）具有多种功能(represent a mixedfunction oxidase system) 4）可以被诱导或抑制 (can be induced or inhibited)
iv 无吸收过程
（二 ）影响药物吸收的因素 (factors affecting drug absorption)
1、药物的理化性质和制剂特点
physicochemical properties ＆preparations 2、给药途径和吸收环境 administration routes ＆ absorption environment
（total body clearance ）。
CL总＝CL肝＋CL肾＋CL其它
4) elimination half life, t1/2
（消除半衰期） The time taken for the plasma concentration of drug to fall to half of its original value.
1）time - concentration curve （时浓曲线）
C
反映吸收过程
反映消除过程 (代谢和排泄)
峰值浓度 Cmax 达峰时间 Tpeak 曲线下面积 ( AUC ) 消除半衰期 ：血药浓度下降一半的时间
t
2) time - effect curve（时效曲线）
E
基本疗效水平
潜 伏 期
肝药酶诱导剂(enzyme inducer)： 使肝药酶活性↑的药物，如苯巴比妥
Some drugs are able to increase the activity of cytochrome P450 and thus increase their own metabolism as well as that of other drugs.
This hepatoenteric circulation prolongs（延长） the effect of the drug.
（三）乳汁排泄（breast milk excretion）
quantitative lows of pharmacokinetics
药动学的 定量规律
1、quantity—time relationship
3、forecast the time of reaching the steady state concentration (预测达到坪值的时间4～5 t1/2 ) 4、test liver and renal function indirectly (检测肝肾功能)
（一）药物代谢部位（sites of metabolism）
肝脏（liver） 胃肠道 ( gastrointestinal tract )、 皮肤 ( skin )、肺 ( lung )、肾( kidney )
（二）药物代谢步骤 （Phases of metabolic reactions）
第一相（phase Ⅰ）：氧化（oxidation）
3、环境pH ： pH of the environment (环境)
酸酸碱碱促吸收,酸碱碱酸促排泄
二 分布（distribution）
药物吸收后从血液循环到达各组
织器官的过程。
Distribution is the process (过程) by
which a drug reaches (到达) the organs (器官) and tissues (组织) of the body.
pH 7.4
HA
pH 7.0
HA
H+ ＋ A+
弱酸性药物的中毒解救
(五)体内屏障
血脑屏障(blood-brain barrier)
胎盘屏障(placental barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier)
三 代谢 (metabolism) 生物转化（biotransformation） 药物在体内发生的化学结构的改变。
影响分布的因素 Factors affecting drug distribution
（一）血浆蛋白结合率
( binding to plasma protein )
D ＋ P
D: free drug
DP
● ● ●
不产生药效
暂时贮存形式 不易跨膜 转运
DP: bound drug
1、各药的结合率不同 2、有饱和现象(saturation)和 竞争抑制(competitive inhibition) 华法林：抗凝血药 结合99% 游离1% 华法林＋保泰松 结合98% 游离2%
持 续 期
残 留 期
T
2、 major parameters（药动学重要参数)
1）bioavailability（生物利用度）
进入体循环的药量（A） F ＝ 用药剂量（ D ）
× 100 %
Dose entered into the systemic circulation F ＝ × 100 % Dose administered
significance of t1/2 （意义）：
1、 establish the administration
interval (确定给药间隔 ) 2、reflect the drug elimination，
after 5 t1/2 , the elimination of drug is above 96% 反映体内药物消除的情况
Chapter 2
pharmacokinetics
Pharmacokinetics
Pharmacokinetics studies drug disposition (处置) and the way the body affects(影响) the drug with time, i.e. the factors(因素) that determine(决定) its absorption, distribution, metabolism and excretion.
还原（reduction） 水解（hydrolysis） 活性改变（升高或降低），极性↑
第二相（phase Ⅱ）：结合（conjugation）
水溶性(water solubility)↑,易排泄
（三）药物代谢结果 （results of metabolism） 1、药效↓，水溶性↑，易排 （多数药） 2、药效↑，毒性↑ （少数药）
§2 药物的体内过程
一 、 absorption（吸收） 药物从给药部位进入血液循环的过程。
Absorption is the movement of a drug from its site of administration into the blood stream.
(一)吸收途径 （routes of absorption） 1、消化道吸收 (absorption from digestive tract)
反映了吸收数量相近， Tmax等效说明吸
收速率相近， Cmax 则与用药安全性有关。
2) apparent volume of distribution,
Vd（表观分布容积）
Vd ＝ A (total amount of drug in body) C0 (concentration of drug in plasma) A: 体内药物总量 C0：体内药物分布达平 衡时的血药浓度
肝药酶抑制剂(enzyme inhibitor)：
使肝药酶活性↓的药物，如异烟肼 思考
华法林 ＋ 苯巴比妥
华法林 ＋ 异烟肼
形成血栓
出血
药物与肝药酶诱导剂合用应增加剂量。
四 排泄（excretion） 药物及其代谢产物从体内排出体外的过程。 routes of excretion (排泄途径): kidneys (肾)
3、中间代谢产物有活性
4、有些药物在体内不被代谢
思考
是否所有药物均具有A、D、M、E四大过程
（四）代谢药物的酶（ metabolic enzymes）
1.特异性转化酶(specific convertase)