肺鳞癌的靶向治疗进展
肺癌靶向治疗进展PPT课件

结论:舒尼替尼维持治疗是安全的,可改善广泛期小细胞肺癌的无进展生存期
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谢谢
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目的:通过来自于两个开放性标签、随机、3期临床试验的数据分析来评估EGFR突变阳性的肺腺 癌患者阿法替尼在总生存期上的疗效
方法:两项试验中19号外显子缺失阳性的患者总生存期阿法替尼组比化疗组都显著延长: 在LUX-Lung 3试验,阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为33.3个月对比21.1个月; 在LUX-Lung 6试验,阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为31.4个月对比18.4个月
方法:化疗加厄洛替尼组:n=226;化疗加安慰剂组:n=225;比较两组的无疾病进展生存期
结果:EGFR基因突变阳性患者(中位无疾病进展生存期为16.8个月对比6.9个月,明显延长;中 位总生存期为31.4个月对比20.6个月,明显延长),化疗联合厄洛替尼效果明显
结论:化疗联合厄洛替尼能改善进展期非小细胞肺癌患者无疾病进展生存期和总生存期,尤其适 用于EGFR基因突变阳性患者(2015年肺癌NCCN指南)
CSF-1R, Flt-1/3和PDGFRβ,对具有突变激酶依赖性的癌细胞(即FLT3)最有效。卡铂和紫杉
醇联合Linifanib能提高晚期非鳞NSCLC的PFS
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多靶点药物治疗SCLC
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多靶点药物治疗SCLC
化疗加或不加舒尼替尼维持用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌:一 项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究CALGB30504(联盟)
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晚期肺鳞癌的治疗方案

晚期肺鳞癌的治疗方案肺鳞癌是一种恶性肿瘤,主要来源于肺组织上皮细胞,其发展过程通常会经历早期、中期和晚期阶段。
晚期肺鳞癌是指肿瘤已经扩展到肺组织以外的区域,或者存在远处转移的情况。
针对晚期肺鳞癌的治疗方案可以包括手术切除、放化疗以及靶向治疗等多种方法,但针对患者的具体情况需进行个体化评估和综合考虑。
一、手术切除手术切除是晚期肺鳞癌治疗的一种有效手段,但要求患者身体状况良好,并且能够耐受手术的创伤。
手术切除的目的是通过将肺组织中的肿瘤彻底切除,以达到治疗的效果。
但对于晚期肺鳞癌,由于肿瘤的扩展已经比较广泛,手术切除的可行性较低。
因此,在选择手术切除作为治疗方案时,需要进行严格评估,并且考虑术后的生存质量和患者的整体状况。
二、放化疗放化疗是晚期肺鳞癌治疗中被广泛采用的方式之一。
放疗利用高能射线照射肿瘤,破坏肿瘤细胞的DNA结构,以达到抑制和杀灭肿瘤的效果。
化疗则通过给予药物来杀灭肿瘤细胞。
放化疗可以单独使用,也可以联合应用。
对于晚期肺鳞癌,放化疗可以缓解症状、控制疾病进展,并且可以提高患者的生存质量。
常用的放化疗药物包括紫杉醇、顺铂、吉西他滨等。
放化疗的方案需要根据患者的身体状况、病情以及耐受性来确定,通常由专业医生进行个体化制定。
三、靶向治疗近年来,靶向治疗在晚期肺鳞癌治疗中崭露头角。
靶向治疗是通过干扰肿瘤细胞内特定的生物学信号通路,从而抑制肿瘤的生长和转移。
靶向药物具有作用精准、毒副作用小的特点,可以有效地控制晚期肺鳞癌的进展。
临床上常用的靶向药物包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等。
靶向治疗的方案需要根据患者是否存在驱动基因突变来确定,通常通过基因检测来筛选适合的患者。
四、免疫治疗免疫治疗是一种新兴的晚期肺鳞癌治疗手段。
免疫治疗的原理是通过激活或增强患者自身的免疫系统,以识别和攻击肿瘤细胞。
PD-1及PD-L1抑制剂是免疫治疗的常用药物,可以有效地延缓晚期肺鳞癌的进展,并且具有较好的安全性。
免疫治疗方案的应用需要考虑患者的免疫状态、肿瘤表达的相关标志物以及患者的整体状况。
肺鳞癌中晚期治疗方案

肺鳞癌中晚期治疗方案肺鳞癌是一种常见的肺癌亚型,多数患者在诊断时已经处于晚期。
晚期肺鳞癌的治疗目的通常是延长患者生存时间、减轻症状、提高生活质量和缓解疼痛。
本文将介绍肺鳞癌中晚期常用的治疗方案。
1.化疗化疗是肺鳞癌中晚期的首选治疗方案之一、常用的化疗药物包括紫杉醇、卡铂、吉西他滨等。
化疗可通过杀死癌细胞来减缓肿瘤的生长,控制疾病进展。
同时,可以通过化疗缓解肿瘤引起的症状,如咳嗽、呼吸困难和疼痛等。
化疗可以单独使用,也可以与其他治疗方式(如手术、放疗)联合使用,以达到更好的治疗效果。
2.靶向治疗靶向治疗是根据肿瘤细胞的特定表面标志物进行治疗的一种方法。
对于携带特定靶向突变基因的肺鳞癌患者,靶向治疗可以显著提高治疗效果。
例如,EGFR基因突变是肺鳞癌中常见的一种突变,患者可接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗。
其他一些靶向治疗药物,如ALK抑制剂和PD-1抑制剂,也在一些肺鳞癌患者中显示出良好的疗效。
3.放疗放疗对于不能接受手术的晚期肺鳞癌患者来说是常见的治疗方式之一、放疗可以通过破坏癌细胞的DNA来抑制癌细胞的生长。
对于晚期肺鳞癌患者,放疗主要用于缓解疼痛、减少症状和控制局部病变的进展。
放疗可以通过外部照射或内腔照射进行。
外部照射是通过机器将高能X射线或质子束直接照射到肿瘤区域,而内腔照射是通过将放疗源置于肿瘤附近进行。
4.手术对于早期诊断的肺鳞癌患者,手术切除是最常见的治疗方式。
然而,对于中晚期肺鳞癌患者来说,手术一般不是首选治疗方案。
但对于肺鳞癌局部进展并且未发生远处转移的患者,手术可以用于减轻症状,缓解呼吸困难和疼痛。
手术的类型包括肺叶切除术、肺叶切除术和整个肺切除术。
手术通常会与化疗和/或放疗联合使用,以提高治疗效果。
总结而言,肺鳞癌中晚期患者的治疗方案通常包括化疗、靶向治疗、放疗和手术。
根据患者的具体情况、癌症的临床分期和分子标记物等情况,医生会为每个患者制定个体化的治疗方案。
2022晚期肺鳞癌内科治疗进展(全文)

2022晚期肺鳞癌内科治疗避属(全文)目前手术、全身化疗、胸部放疗、靶向治疗及免疫治疗的综合治疗已成为肺鳞状细胞癌的治疗共识。
相比于肺腺癌,肺鳞状细胞癌的预后更差、治疗更具挑战。
近几十年,化学治疗、靶向治疗在肺鳞癌没苟明显突破,免疫治疗在肺鳞癌取得了突破性的进展,成为肺鳞癌治疗的一种重要手段。
但肺鳞癌的生存仍有待进一步提高,尝试新的化疗药物、寻找新的靶点、免疫手日真他治疗方式的联合等都是研究的热点问题,以上问题的探索也将进一步改善肺鳞癌患者的生存。
本文对肺鳞癌在化疗、靶向及免疫方面的研究进展展开简要分析。
肺癌主要分为小细胞肺癌相非小细胞肺癌(NS C C,冥中NS C C约占80-90% [1]。
肺鳞癌是NS C C第二常见的组织类型,占NS C C的20%-30%。
肺鳞癌起源于墓底细胞,多为中心型,沿近端支气筐生长,侵犯大血筐;多见于高龄、男性吸烟患者。
在很长的一段时间内,肺鳞癌的临床治疗以含铀双药化疗为主,预后比肺腺癌差,总体生存高待提高。
近年来,随着化疗药物的优化改进,靶向药物的探索,以及免疫治疗的突破,使鳞癌患者的生存得到一定提高。
本文对晚期肺鳞癌在化疗、靶向、免疫等方面的治疗进展进行阐述。
化学治疗从1970年至2015年,晚期肺鳞癌先后经历了最佳支持治疗、单药$自类、合§自双药。
中位生存期由最初的2-5个月提高到8-10个月。
期间探讨了( 1)顺铀、卡铀、奈这铀的优劣,(2)与铀联合药物的选择,(3 )含铀双药基础上联合真他药物,(4 )真他如誓言奥等细胞毒药物在肺鳞癌中的应用,(5 )一线治疗后的维持等问题。
一项E期随机对照临床研究[2]比较了奈这铀和顺锢在晚期肺鳞癌一线治疗中的疗效,280例晚期肺鳞癌患者随机分为奈这铀+多西他赛组(141 例L JI[鹏自+多西他赛组(139例),主要研究终点无进展生存期(PFS)分别是4.63个月、4.23个月(P=0.056);奈达铀+多西他赛组高更多的血液学毒性,JI顷铀+多西他赛组观察到更多的非血液学毒性。
肺鳞癌最新治疗方案

肺鳞癌最新治疗方案肺鳞癌是一种具有高度侵袭性的肺癌类型,通常由吸烟或长期接触吸烟导致的肺部细胞发生异常而引起。
这种类型的癌症往往具有较差的预后,并且难以治愈。
然而,随着医学科技的进步,肺鳞癌的治疗方案也在不断发展与改进。
本文将介绍肺鳞癌最新的治疗方案。
一、手术治疗手术是肺鳞癌治疗的常用方法之一。
传统的手术方法包括肺叶切除术和肺叶内楔形切除术。
然而,随着技术的进步,肺鳞癌的微创手术也越来越受到关注。
微创手术包括经胸腔镜手术和机器人辅助手术,可以减少手术创伤,缩短术后康复时间。
二、辅助化疗辅助化疗是指在手术前或手术后给予化疗药物,以减轻肿瘤的负担、阻止癌细胞的转移和复发。
最新的研究表明,辅助化疗可以显著提高手术后的生存率。
三、放射治疗放射治疗是利用高能射线照射肿瘤来杀死癌细胞的治疗方法。
肺鳞癌常常具有局部浸润性生长,放射治疗可以通过破坏癌细胞的DNA结构来抑制癌细胞的生长。
目前,放射治疗技术也在不断进步,可以精确照射肿瘤,减少对正常组织的损伤。
四、靶向治疗靶向治疗是通过针对癌细胞特异性的分子靶点来进行治疗的方法。
对于肺鳞癌而言,一些分子靶点已经被发现,并且相应的抗癌药物已经问世,如表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂等。
这些药物可选择性地抑制癌细胞的生长和扩散,提高治疗效果。
五、免疫治疗免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞的治疗方法。
最新的免疫治疗药物,在肺鳞癌治疗中显示出显著的疗效。
这些药物包括PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂,可以阻止癌细胞利用PD-1/PD-L1通路来逃脱免疫系统的攻击。
综上所述,肺鳞癌的治疗方案在不断进步与改进。
手术治疗、辅助化疗、放射治疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗方法的综合应用,有望提高肺鳞癌患者的生存率和治愈率。
然而,需要明确的是,治疗方案应根据患者个体情况来制定,与医生充分讨论后进行决策,以达到最佳的治疗效果。
肺鳞癌晚期的治疗方案

肺鳞癌晚期的治疗方案肺鳞癌是指源于肺部上皮细胞的一种恶性肿瘤。
由于迟发性症状及易于转移,常常在晚期才被发现,给治疗带来一定的困难。
本文将探讨肺鳞癌晚期的治疗方案,旨在提供一些有价值的信息。
肺鳞癌晚期的治疗方案涉及多种方法,包括手术治疗、放射治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等,单独使用或联合应用,具体治疗方案应根据患者的具体情况而定。
下面将针对这些治疗方法逐一进行介绍。
手术治疗是早期肺鳞癌的主要治疗手段,但在晚期肺鳞癌中,手术的适应症相对较少。
通常情况下,只有在局部侵犯不明显或单个转移灶存在时才可考虑手术切除。
手术切除可以通过肺叶切除或肺叶切除+胸膜切除的方式进行,但仍需依据患者的身体情况进行全面评估。
放射治疗是一种常用的治疗方法,可以减轻肺鳞癌晚期患者的症状并控制肿瘤的进展。
放射治疗适用于晚期肺鳞癌患者的局部病灶或骨转移等情况。
然而,放射治疗并非适用于所有患者,可能会对周围组织造成一定的损害。
因此,在进行放射治疗前需要进行充分的评估和讨论。
化疗是肺鳞癌晚期治疗的重要手段之一。
化疗药物可以通过杀死肿瘤细胞或抑制其生长来减缓肿瘤的进展。
常用的化疗药物包括顺铂、紫杉醇等。
然而,化疗也存在一定的副作用,包括恶心、脱发、血细胞减少等。
因此,在进行化疗前需要对患者的身体条件进行全面评估,并根据不同患者的特点调整药物的剂量和方案。
靶向治疗是近年来发展起来的一种针对特定靶点的治疗手段。
肺鳞癌晚期患者中,有一部分患者存在特定的突变基因。
通过靶向治疗药物,可以选择性地抑制或杀死这些突变基因的细胞。
目前,EGFR突变和ALK重排是肺鳞癌中常见的靶点突变,在治疗方案中的应用也越来越多。
免疫治疗是近年来肺鳞癌治疗的重要进展。
通过激活或增强患者自身的免疫系统,可以有效地杀死肿瘤细胞。
PD-1及PD-L1抑制剂是目前应用较多的免疫治疗药物,具有较好的疗效和安全性。
然而,并非所有患者都适合免疫治疗,因此在进行治疗前需要进行充分的评估。
肺鳞癌中晚期治疗方案

肺鳞癌中晚期治疗方案肺鳞癌是一种常见的恶性肿瘤,常出现在肺部上皮细胞内,往往由于诊断较晚,进展迅速,对于晚期肺鳞癌的治疗方案选择变得尤为重要。
本文将为您介绍几种肺鳞癌中晚期的治疗方案,帮助患者及家属更好地了解和应对这一疾病。
1. 化疗对于晚期肺鳞癌而言,化疗是常用的治疗方法之一。
常见的化疗药物包括顺铂、多西他赛、依托泊苷等,这些药物可以通过进一步扩大患细胞死亡率,抑制肿瘤的增长和转移。
同时,化疗还可以减轻症状,提高生存质量。
2. 靶向治疗靶向治疗是一种针对肿瘤细胞中特定分子的治疗方法,可以有针对性地抑制癌细胞的生长和繁殖。
目前,EGFR基因突变和ALK融合基因是肺鳞癌中常见的靶向治疗指标。
通过使用埃克替尼、吉非替尼等靶向药物,可以有效控制肿瘤的生长和转移。
3. 免疫治疗免疫治疗是近年来肺鳞癌治疗的重要突破。
通过抑制肿瘤细胞对免疫系统的逃逸,激活机体免疫细胞的作用,提高机体的抗肿瘤能力。
例如,切帕替尼、奥西替尼等免疫检查点抑制剂可以与免疫细胞结合,使其对肿瘤细胞发挥充分的攻击作用。
4. 放疗放射治疗是一种使用高能射线杀死肿瘤细胞的方法。
对于肺鳞癌晚期患者,放疗常用于缓解症状,减轻疼痛,提高患者生活质量。
近年来,随着科技的进步,放射治疗技术不断改进,如三维适形放疗、强度调控放疗等,可以更精准地照射肺部肿瘤,减少对健康组织的损伤。
5. 中西医结合中西医结合治疗已经逐渐成为肺鳞癌晚期的一种重要治疗方案。
传统中医药可以通过调理患者体质、缓解不良反应,提高免疫力等方面发挥重要作用。
同时,结合中药和西药的使用,可以减轻患者的副作用,提高治疗效果。
总结起来,对于肺鳞癌中晚期的治疗方案,化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗以及中西医结合均是常见的选择。
然而,每位患者的具体情况存在差异,因此治疗方案的选择应由专业医生根据患者的具体情况进行综合考虑。
合理选择治疗方案,提高患者的生存质量和生活水平是当前肺鳞癌治疗的重要目标。
癌症的靶向治疗新进展

癌症的靶向治疗新进展引言:癌症是一种严重威胁人类健康的疾病,长期以来一直是医学界所关注的焦点。
虽然传统癌症治疗手段如放化疗在一定程度上能够有效控制肿瘤的生长和扩散,但同时也带来了许多副作用。
随着科技的不断发展,靶向治疗作为一种新兴的癌症治疗方法得到了广泛应用,并取得了令人鼓舞的成果。
本文将介绍近年来癌症的靶向治疗领域中的新进展,并探讨其潜在应用前景。
一、靶向治疗原理及技术1.1 概述靶向治疗是基于对肿瘤细胞特异性表面分子或信号通路进行干预,直接或间接抑制肿瘤生长和扩散的治疗方法。
相比传统治疗手段,靶向药物具有更高效、更准确地作用于肿瘤细胞特定结构或信号通路等特点。
1.2 靶向治疗常用技术近年来,针对癌细胞特定结构或信号通路的多种靶向治疗技术取得了重要突破。
其中,抗体药物与小分子激酶抑制剂是目前最常见的两种技术。
二、靶向治疗在不同类型癌症中的应用进展2.1 乳腺癌靶向治疗乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,近年来靶向治疗在乳腺癌中取得了重大突破。
HER2阳性乳腺癌是目前最为成功的靶向治疗类型之一。
通过使用HER2抗体药物如赫赛汀(Herceptin)可以明显提高患者预后。
2.2 肺癌靶向治疗肺癌是全球范围内最常见的致死性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占据主导地位。
近年来,EGFR和ALK等信号通路成为NSCLC靶向治疗的重要方向。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)以及ALK抑制剂如克唑替尼(Crizotinib)取得了令人瞩目的疗效。
2.3 结直肠癌靶向治疗结直肠癌作为消化系统恶性肿瘤中的常见类型,靶向治疗也取得了一定的成果。
例如,KRAS突变是结直肠癌中常见的异常基因,但野生型KRAS患者对EGFR抗体药物如希罗达(Cetuximab)和珠单抗(Panitumumab)有较好的疗效。
三、靶向治疗面临的挑战与前景展望3.1 药物耐药性不可避免地,在长期使用靶向药物后,一些患者会出现药物耐药现象。
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肺鳞癌的靶向治疗进展肺鳞癌(SCC)约占非小细胞肺癌(NSCLC)的30%,90%与吸烟有关,中央型多见,倍增时间较长1。
虽然肺鳞癌及肺腺癌均发生于同一器官,但在基因组学方面有显著差别。
关于晚期肺腺癌,随着EGFR、ALK和ROS1等驱动基因的逐步明确,针对相应驱动基因的靶向治疗药物在临床上得到广泛应用。
但肺鳞癌却缺少可利用的基因突变,迄今肺鳞癌的靶向治疗研究进展缓慢2。
肺鳞癌基因组图谱目前,国内外研究者采用全基因组测序和全外显子组测序对肺鳞癌样本进行检测,全面分析了肺鳞癌遗传改变谱,为肺鳞癌的靶向治疗提供了潜在的分子靶点。
2012年,癌症基因组图谱(TCGA)计划的研究人员对178例肺鳞癌进行了全面的基因组检测。
研究结果:平均每个肿瘤含有360个外显子突变、165个基因组重排、323个拷贝数变异。
在178例肺鳞癌患者中,96%的患者基因组中至少存在一个突变位点,见图1,图2。
肺鳞癌较少具有编码受体酪氨酸激酶的基因突变,更多的是PTEN、NOTCH1、RB1等抑癌基因的功能缺失,在CDKN2A/RB1(细胞周期调控),NFE2L2/KEAP1/CUL3(氧化应激反应),PI3K/AKT(凋亡信号)和SOX2/TP63/NOTCH1(鳞状细胞分化)等信号通路中出现高频基因改变3。
上海复旦大学肿瘤中心胸外科陈海泉等研究了310例手术切除的SCC标本,通过直接测序,对标本中的EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、HER2、AKT1和DDR2基因突变,以及ALK和RET基因重排等进行检测。
310例标本中共确定了95例含有少量腺癌成分(<10%)的肺鳞癌(SCC-mGC),另215例为单纯SCC。
95例SCC-mGC标本中,共发现26例(27.4%)已知致癌基因突变。
其中EGFR 突变10例,KRAS突变7例,PIK3CA突变3例,BRAF及HER2突变各1例。
此外,还有EGFR/PIK3CA和KRAS/PIK3CA双突变基因各1例,EML4-ALK融合基因2例。
215例纯SCC标本中,有10例(4.7%)带有突变基因。
其中包括PIK3CA突变7例,AKT1、DDR2和EGFR突变各1例。
未发现RET重排。
与单纯SCC组相比,SCC-mGC组带有已知致癌基因突变的比例明显更高(27.4% VS 4.7%)。
所有的KRAS突变均出现在SCC-mGC组4。
中国医学科学院肿瘤医院的陶丹等采用NGS检测159例肺鳞癌患者的50个原癌基因和抑癌基因,采用FISH检测250例肺鳞癌患者的FGFR1、EGFR、HER2、PDGFRA、CCND1、SOX2、CDKN2A、PTEN等8个基因的拷贝数变异情况,采用IHC检测PTEN蛋白的表达情况5。
检测结果发现,在被检测的50个癌基因和抑癌基因中,有10个基因出现突变,分别为:TP53(56%)、CDKN2A(8.8%)、PI3KCA(8.8%)、KRAS(4.4%)、EGFR(3.1%)、FBXW7(2.5%)、、PTEN(2.5%)、FGFR3(1.2%)、AKT1(1.3%)、KIT(0.6%)。
5%的患者出现双突变,而15.1%的患者出现共突变,TP53是最常见的与其他基因合并突变的基因。
在250例肺鳞癌中,FGFR1扩增、EGFR扩增、HER2扩增、PDGFRA扩增、CCND1扩增、SOX2扩增、CDKN2A缺失、PTEN基因缺失及PTEN蛋白表达缺失的发生率分别为13.7%、12.6%、10.2%、7.7% 、11.0%、32.1%、21.5%、17.9%及43.5%。
其中FGFR1扩增、CCND1扩增及SOX2基因扩增与吸烟显著相关。
不同研究的肺鳞癌基因图谱存在差异,与检测方法和患者临床病理特征不同有关。
晚期肺鳞癌治疗现状1一线治疗晚期肺鳞癌EGFR突变阳性使用吉非替尼、厄罗替尼或阿法替尼,ALK融合或ROS1融合阳性使用克唑替尼,EGFR、ALK和ROS1阴性且PD-L1表达强阳使用Pembrolizumab,其它情况使用化疗方案。
EGFR单抗Necitumumab于2015年被FDA批准用于联合含铂化疗一线治疗肺鳞癌,然而总生存期仅提高1.6个月,收益有限未被纳入NCCN治疗指南。
二线治疗EGFR突变:奥希替尼。
ALK融合:色瑞替尼,艾乐替尼。
PD-1/PD-L1抑制剂:Nivolumab,Pembrolizumab,Atezolizumab。
化疗:吉西他滨,多西紫杉醇,多西紫杉醇联合雷莫芦单抗。
FDA于2016年4月扩展了阿法替尼的适应症范围,批准其用于经铂为基础的化疗治疗后进展的晚期肺鳞癌患者的二线治疗,但仍未纳入NCCN治疗指南。
其它治疗靶点MET扩增或EXON 14跳跃突变:克唑替尼。
HER2突变:阿法替尼,曲妥珠单抗联合长春瑞滨或多西他赛。
BRAFV600E突变:威罗菲尼,达拉非尼,达拉非尼联合曲美替尼。
RET融合:卡博替尼,凡德他尼,凡德他尼联合依维莫司。
潜在治疗靶点肺鳞癌除了EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、HER2和BRAF等7个罕见可治疗靶点之外,还有DDR2、FGFR1、CDKN2A、PTEN-PI3K/AKT等潜在治疗靶点在临床试验中。
由于肺鳞癌基因突变种类多而且多数是共存的,很少依赖于某个单独的基因异常,如何选择合适的生物标志物和药物成为难点2,6。
DDR2突变DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体,它能促进细胞迁移、增殖和存活。
DDR2突变具有随机性,不存在热点区域。
Hammerman等筛查了277例肺鳞癌患者,发现9个突变位点(3.2%),在13个肺鳞癌细胞系中也发现2个突变位点,见图37。
苗立云对86例肺鳞癌患者的组织样本进行直接测序,发现4例患者有3种错义突变:S131C,G531V,T681I,另有7例患者有4种同义点突变:L100L,H136H,G502G,H520H。
并对三种错义突变做了裸鼠体内成瘤实验,发现只有S131C突变具有成瘤能力,提示可能并不是所有的DDR2突变是可治疗的靶点8。
相关药物:Dasatinib,Nilotinib。
相关临床试验:Dasatinib治疗具有DDR2突变的ⅢB或Ⅳ期肺鳞癌患者的Ⅱ期临床试验(NCT01514864)。
PTEN-PI3K/AKT信号通路PTEN- PI3K/ AKT信号通路的失调与肿瘤发生、发展密切相关。
PIK3CA是一种原癌基因,其突变约80%发生在螺旋区(exon9)和激酶区(exon20)这两个热点区域,其中最常见的三个突变是外显子20上的H1047R,外显子9上的E542K和E545K。
PTEN是一个PIP3-磷酸酶,与PI3K的功能相反。
PIK3CA突变可与其他致癌基因同时存在。
PI3Ks抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂单药或者联合化疗或联合其它TKIs治疗NSCLC的一些临床试验均未取得阳性结果,提示PTEN-PI3K/AKT信号通路中的基因异常可能并不是NSCLC的驱动基因,而是一种乘客突变10,11,12,13。
相关药物:Buparlisib(BKM120),Taselisib(GDC-0032),依维莫司。
相关临床试验:Buparlisib一线治疗PI3K信号通路激活NSCLC的II期临床(NCT01820325),临床组内有30例鳞癌患者,其中6例PIK3CA 突变,8例PTEN突变,总有效率0%。
鳞癌患者亚组的中位无进展生存期为2.79个月13。
Buparlisib联合多西他塞二线治疗PI3K信号通路激活肺鳞癌的II 期临床(NCT01911325),临床组内有6例鳞癌患者,总有效率6%,临床试验已经终止14。
Taselisib治疗PIK3CA突变晚期肺鳞癌的II期临床(NCT02154490)。
FGFR1扩增FGFR家族(FGFR1-4)主要参与调节细胞增殖、凋亡、迁移以及新生血管生成等多个过程。
FGFR1-4突变在肺鳞癌中的作用和相关机制尚不清楚。
FGFR1扩增是一种由吸烟导致的原癌基因改变,可激活下游信号通路,影响肺鳞癌的发生和发展15。
相关药物:AZD4547,BGJ398,Dovitinib,Lucitanib。
相关临床试验:AZD4547的一项I期临床试验(NCT00979134),15例FGFR1扩增(FISH ratio≥2)复治晚期肺鳞癌,7例FISH ratio =2-2.8,8例FISH ratio>2.8。
1例(FISH>2.8)部分缓解,4例稳定15。
针对FGFR1扩增的晚期肺鳞癌II期临床试验(NCT02154490)正进行中。
BGJ398的I期临床试验(NCT01004224),3例FGFR1扩增晚期肺鳞癌中有1例(FISH ratio=2.6)部分缓解,BGJ398剂量为100mg每天,无进展生存期超过3个月。
该临床正进行中16。
Dovitinib的II期临床试验(NCT01861197),26例FGFR1扩增晚期肺鳞癌,Dovitinib服用5天(每天500mg)停2天,客观有效率11.5%,疾病控制率50%,中位无进展生存期2.9个月,中位总生存期5个月17。
Lucitanib的II期临床试验(NCT02109016),4例晚期肺鳞癌中3例稳定。
CDKN2A突变周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D结合,调节细胞由G1期向S期转换。
在很多肿瘤中,都存在CDK4/6基因异常,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势2。
相关药物:Palbociclib,Abemaciclib,Ribociclib。
相关临床试验:Palbociclib治疗CDK4/6激活的肿瘤(CDK4/6扩增或突变,CCND1/3扩增,或CDKN2A突变)的晚期肺鳞癌的II期临床(NCT02154490)。
Abemaciclib的Ⅰ期临床试验(NCT01394016)中,NSCLC 68例,其中Kras突变型患者29例。
4例患者肿瘤部分缓解,PFS≥12月,其中1例为Kras突变型,1例为Kras野生型鳞癌,合并CDKN2A缺失。
在28例kras突变型腺癌中,4例患者同时合并有TP53突变,患者的肿瘤体积均有缩小;另外有4例患者同时合并有STK11/LKB1突变,患者的肿瘤体积也均有缩小18。
Abemaciclib治疗经治晚期肺鳞癌的II期临床(NCT02450539)和Abemaciclib治疗KRAS突变晚期NSCLC的III期临床试验(NCT02152631)正在进行中。
TP53突变TP53基因是一种重要的抑癌基因,其编码的TP53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和诱导细胞凋亡等方面均具有关键性作用。