第5章 线粒体遗传病
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五节线粒体遗传病
2
线粒体基因组
3
如心肌、骨骼肌和神经系统，完全 依赖氧化磷酸化，因此，Mi病常常表 现为肌病和神经系统疾病。典型的Mi 病是Leber`s遗传性视神经病。视神经 进行性变，急性视觉丧失，通常在20 岁左右发病。
氧化磷酸化随着年龄的增长而衰退， 这与mtDNA突变的积累有关。
6
Laber’s遗传性视神经病
9
参考题解
I
A
B
D
E
II
C
FGHFra bibliotekKIII
I
J
L
B：XHXhDd ，C：XHY Dd ，F：XHXh Dd
H：2/3 ， G：1/2 ，L：2/3X1/3X1/4=1/18
10
要求：
1）根据题意绘制系谱；
8
2）回答下列问题： ①写出B的基因型（设苯丙酮尿症致病基因
基因为d，甲型血友病致病基因为h）； ②写出C的基因型； ③写出F的基因型； ④H是苯丙酮尿症致病基因基因携带者的几
率是多少？ ⑤G是甲型血友病致病基因携带者的几率是
多少？ ⑥L苯丙酮尿发病几率？
第五节 线粒体遗传病
1963年Nass首次在鸡卵细胞中发现线粒 体中存在DNA。
Schatz于同年分离得到完整的线粒体 DNA(mtDNA),从而开始对mtDNA的结构和功 能的研究,mtDNA突变与人类疾病发生的相 关研究。
1
线粒体基因组
mtDNA 是独立于细胞核染色体外的另 一 基因组，能自主复制。每个细胞含有 2～100个Mi，每个Mi含有5～10个环状染 色体。Mi环状染色体——既Mi基因组DNA， 约16.5kb。37个基因。 2个RNA gene 编码 22个tRNA gene 13 个多肽（蛋白）gene
线粒体基因组
3
如心肌、骨骼肌和神经系统，完全 依赖氧化磷酸化，因此，Mi病常常表 现为肌病和神经系统疾病。典型的Mi 病是Leber`s遗传性视神经病。视神经 进行性变，急性视觉丧失，通常在20 岁左右发病。
氧化磷酸化随着年龄的增长而衰退， 这与mtDNA突变的积累有关。
6
Laber’s遗传性视神经病
9
参考题解
I
A
B
D
E
II
C
FGHFra bibliotekKIII
I
J
L
B：XHXhDd ，C：XHY Dd ，F：XHXh Dd
H：2/3 ， G：1/2 ，L：2/3X1/3X1/4=1/18
10
要求：
1）根据题意绘制系谱；
8
2）回答下列问题： ①写出B的基因型（设苯丙酮尿症致病基因
基因为d，甲型血友病致病基因为h）； ②写出C的基因型； ③写出F的基因型； ④H是苯丙酮尿症致病基因基因携带者的几
率是多少？ ⑤G是甲型血友病致病基因携带者的几率是
多少？ ⑥L苯丙酮尿发病几率？
第五节 线粒体遗传病
1963年Nass首次在鸡卵细胞中发现线粒 体中存在DNA。
Schatz于同年分离得到完整的线粒体 DNA(mtDNA),从而开始对mtDNA的结构和功 能的研究,mtDNA突变与人类疾病发生的相 关研究。
1
线粒体基因组
mtDNA 是独立于细胞核染色体外的另 一 基因组，能自主复制。每个细胞含有 2～100个Mi，每个Mi含有5～10个环状染 色体。Mi环状染色体——既Mi基因组DNA， 约16.5kb。37个基因。 2个RNA gene 编码 22个tRNA gene 13 个多肽（蛋白）gene
线粒体疾病
线粒体疾病：
线粒体疾病 (mitochondrial disease) 是由于线粒体的功 能不正常而导致的一些疾病。线粒体是细胞内产生能量 的细胞器。除了红血细胞外， 它存在于人体内的每一个 细胞中。线粒体的主要功能是提供细胞所需要的能量-三 磷酸核苷酸 (ATP)。 线粒体疾病往往是由于线粒体DNA 的突变造成的，从而影响线粒体的功能。广义的线粒体 疾病还包括由细胞核编码的线粒体蛋白的突变而造成的 功能不正常。这些疾病往往是遗传的。
Leber遗传性视神经病（LHON）的遗传异质性
在编码线粒体呼吸链蛋白（多肽）的线粒体基因中，至少有 18种错义突变直接和间接地导致LHON表型出现。 LHON分为两种类型： （1）单一突变导致LHON表型 （2）需要2次突变或其它变异才能产生临床表型 第一种类型中，90％以上病例存在有下列突变之一： MTND1*LHON3460A、MTND4*LHON11778A、 MTND6*LHON14484C， 在不同人种背景中占LHON发病的80%--95%以上，在亚洲人 种中LHON患者MTND4*LHON11778A突变率高达90% LHON家族中存在同质性和异质性，而异质性LHON中突变
Kearns-Sayre Syndrome，KSS
特征性症状：眼外肌麻痹、视网膜变性、心传导阻滞、 脑脊液蛋白含量增高。 患者临床表现可有：虚弱、乳酸酸中度、听力丧失、痴 呆、个头矮小等 发病年龄一般<20岁，大多数病人在确诊几年后死亡。 病因学基础：线粒体DNA 大片段缺失和复制（重复）， 缺失多大于1000bp。 约1/3的Kearns-Sayre病例与线粒体存在4977bp大小的 DNA缺失有关
临床特征：复发性休克，肌病，共济失调，肌阵发性痉挛， 痴呆，反复癫痫发作、偏头痛，和呕吐等。部分患者伴随四肢 疲惫乏力、听力下降和身材矮小等。少数患者伴糖尿病、心肌 病、肾病等。在发病后10至15年死亡。
线粒体遗传病(精)
第五章 线粒体遗传病
Inheritance of Mitochondrailห้องสมุดไป่ตู้Diseases
第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征
一、线粒体基因组 线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体， 是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器， 其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗 传。
1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因 组的全部核苷酸序列的测定。
线粒体基因组特点: 线粒体基因组全长16569bp
不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，外环为重链 （H)，富含 G,T，内环为轻链（ L)，富含 A,C 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重 叠，无启动子和内含子 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点，H 链和L链的启动子，保守序列
根据临床表现，将线粒体脑肌病分为：伴有破碎红 纤维的肌阵挛癫痫（MERRF)、线粒体脑疾病合并乳 酸血症及卒中样发作(MELAS) 、Kearns-Sayer综合征 （KSS) 、慢性进行性眼外肌瘫痪（CEPO) 、神经源 性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎（NARP)和 Leigh综合征（LS)等几种。
Mitochondrial DNA
13个mRNA基因 线粒体氧化磷 酸有关的蛋白 质 2个rRNA基因 22个tRNA基因
1个细胞色素b基因
2个ATP酶复合体 成分基因 3个细胞色素c氧化酶 亚单位基因 7个NADH脱氢酶亚单位 的基因
16569bp编码 37 个基因
1.封闭性双链分子,外为H链,内为L链. 2.结构紧凑,无内含子，部分区域有重叠现象.
Parkinson disease
核基因突变引起的线粒体疾病
线粒体蛋白质转运的缺陷 基因组间交流的缺损
Inheritance of Mitochondrailห้องสมุดไป่ตู้Diseases
第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征
一、线粒体基因组 线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体， 是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器， 其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗 传。
1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因 组的全部核苷酸序列的测定。
线粒体基因组特点: 线粒体基因组全长16569bp
不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，外环为重链 （H)，富含 G,T，内环为轻链（ L)，富含 A,C 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重 叠，无启动子和内含子 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点，H 链和L链的启动子，保守序列
根据临床表现，将线粒体脑肌病分为：伴有破碎红 纤维的肌阵挛癫痫（MERRF)、线粒体脑疾病合并乳 酸血症及卒中样发作(MELAS) 、Kearns-Sayer综合征 （KSS) 、慢性进行性眼外肌瘫痪（CEPO) 、神经源 性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎（NARP)和 Leigh综合征（LS)等几种。
Mitochondrial DNA
13个mRNA基因 线粒体氧化磷 酸有关的蛋白 质 2个rRNA基因 22个tRNA基因
1个细胞色素b基因
2个ATP酶复合体 成分基因 3个细胞色素c氧化酶 亚单位基因 7个NADH脱氢酶亚单位 的基因
16569bp编码 37 个基因
1.封闭性双链分子,外为H链,内为L链. 2.结构紧凑,无内含子，部分区域有重叠现象.
Parkinson disease
核基因突变引起的线粒体疾病
线粒体蛋白质转运的缺陷 基因组间交流的缺损
线粒体病-文档资料
精子、卵子中线粒体悬殊的数量对比 (卵子：精子＝100，000：100)
有性生殖中的受精方式：精卵结合时精子 提供的只是核DNA，受精卵中的细胞质全部来 自卵子。
线粒体基因组的遗传表现出典型的母系遗传的特点：只有女性 患者可将致病基因传递给后代，而后代无论男女均可发病。精 子的线粒体外膜上存在有泛素，当精子进入卵子后，受精卵以 一种主动的方式降解了来自精子的线粒体及其中的DNA。
案例 患者，英国桑德兰人，女，45岁。其从母亲身上继承 了一种疾病，她的母亲所生的孩子有3个夭折。她有6 个孩子在出生数小时后死亡；此外她还有3次流产， 而唯一活下来的孩子现年20岁的爱德华4岁半时被确 诊患有与母亲同样的疾病，只能在轮椅上艰难度日。
诊断：该女性家系中的疾病为线粒体遗传病
（五）阈值效应（threshold effects） 阈值效应：突变mtDNA的比例需达到一定程度 才足以引起某种组织或器官功能异常。
各种组织对氧化磷酸化的依赖性有所不同， 脑、骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏，对能量的 依赖性依次降低。
因此线粒体遗传病常以肌病和脑病为特征！
（六）线粒体DNA的突变率极高
线粒体DNA的突变率极高，约比核DNA高10-20倍。
线粒体DNA缺少组蛋白的保护； 线粒体中没有DNA损伤的修复系统； 细胞中的线粒体DNA拷贝数多，且每个线粒体基因
mtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能， 引起ATP合成障碍，导致疾病发生。
不同组织对氧化磷酸化代谢损伤的反应不同， 引 起 细 胞 功 能 障 碍 所 需 的 突 变 mtDNA 数 量 也 就 不同。 疾病表型的出现与否以及严重程度，取决于两 方面的因素： 突变型与野生型mtDNA 的相对比例； 组织细胞对能量的需求。
医学遗传学-线粒体遗传病
共三十七页
第一节 mtDNA的结构和遗传特征
二、mtDNA的遗传学特征
1. mtDNA具有半自主性
2. mtDNA的遗传密码(mì mǎ)与通用密码(mì mǎ)不同
mtDNA的UGA编码(biān mǎ)色氨酸，而非终止信号。其
tRNA的通用性较强，22个tRNA可识别48种密码子。
共三十七页
第一节 mtDNA的结构和遗传特征
共三十七页
第二节 线粒体基因突变(jī yīn tū biàn)与线粒体基因 病
一、线粒体DNA的突变(tūbiàn)类型
(一) 碱基突变 1. 错义突变
发生于mtDNA中的蛋白质编码序列上，导致编码氨基酸 发生改变。主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有
Leber遗传性视神经病(LHON) (MIM 535000)和神经肌病。
(二) 缺失、插入突变 KSS 综合征 (三) mtDNA拷贝数目突变 这类突变较少
共三十七页
作业(zuòyè)与思考题
1、mtDNA的结构特点与遗传特征是什么？
2、mtDNA突变的主要类型有哪些？ 3、基本概念：
母系遗传、复制(fùzhì)分离、异质性、阈值效应
共三十七页
内容 总结 (nèiróng)
KSS 综合征多为 mt DNA 缺失
共三十七页
KSS综合征
❖ 临床症状
患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、 眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感 觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，痴 呆(chīdāi)和糖尿病。具前一症状时，称为CPEO，发展成为 后一症状时，即称为KSS。
SDcNhAatz分离(fēnlí)到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列—剑桥序列 1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病
第一节 mtDNA的结构和遗传特征
二、mtDNA的遗传学特征
1. mtDNA具有半自主性
2. mtDNA的遗传密码(mì mǎ)与通用密码(mì mǎ)不同
mtDNA的UGA编码(biān mǎ)色氨酸，而非终止信号。其
tRNA的通用性较强，22个tRNA可识别48种密码子。
共三十七页
第一节 mtDNA的结构和遗传特征
共三十七页
第二节 线粒体基因突变(jī yīn tū biàn)与线粒体基因 病
一、线粒体DNA的突变(tūbiàn)类型
(一) 碱基突变 1. 错义突变
发生于mtDNA中的蛋白质编码序列上，导致编码氨基酸 发生改变。主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有
Leber遗传性视神经病(LHON) (MIM 535000)和神经肌病。
(二) 缺失、插入突变 KSS 综合征 (三) mtDNA拷贝数目突变 这类突变较少
共三十七页
作业(zuòyè)与思考题
1、mtDNA的结构特点与遗传特征是什么？
2、mtDNA突变的主要类型有哪些？ 3、基本概念：
母系遗传、复制(fùzhì)分离、异质性、阈值效应
共三十七页
内容 总结 (nèiróng)
KSS 综合征多为 mt DNA 缺失
共三十七页
KSS综合征
❖ 临床症状
患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、 眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感 觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，痴 呆(chīdāi)和糖尿病。具前一症状时，称为CPEO，发展成为 后一症状时，即称为KSS。
SDcNhAatz分离(fēnlí)到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列—剑桥序列 1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病
线粒体遗传病名词解释医学遗传学
线粒体遗传病名词解释医学遗传学线粒体遗传病是由线粒体基因突变引起的一类遗传病。
线粒体是细胞内的一种器官，它担负着产生能量的重要功能，而线粒体基因的突变则会影响到线粒体的功能，从而导致一系列疾病。
线粒体遗传病具有母系遗传特点，即由母亲传递给下一代。
因为精子中的线粒体只有很少的个数，而卵细胞中含有丰富且重要的线粒体，因此线粒体病毒的传递主要与母亲有关。
线粒体病比较罕见，但影响严重且无法治愈，导致心脏病、肌肉病、失明等严重疾病。
目前已有一些研究表明，将健康的线粒体基因插入到患者的生殖细胞中，可避免线粒体病的遗传。
在临床实践中，一些病人可以通过饮食、运动等生活方式干预，降低线粒体病复发风险，或通过药物治疗，缓解疾病进展。
此外，科学家正在寻求新的治疗方法，包括基因编辑等技术，为线粒体病研究开拓了新的方向。
医学遗传学名词解释(线粒体遗传病)
医学遗传学名词解释(线粒体遗传病)1、线粒体病(mitochondrial disease) 广义的线粒体病指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组缺陷以及二者之间的通讯缺陷。
狭义的线粒体病仅指线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常，为通常所指的线粒体病。
线粒体DNA为呼吸链的部分肽链及线粒体蛋白质合成系统rRNA和t RNA编码，这些线粒体基因突变所导致的疾病也称为线粒体遗传病。
2、异质性（heterogeneity）由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA 。
3、阈值效应（threshold effect）在特定组织中，突变型mtDNA积累到一定程度，超过阈值时，能量的产生就会急剧地降到正常的细胞、组织和器官的功能最低需求量以下，引起某些器官或组织功能异常。
4、D—loop O环区，又称非编码区或控制区，与mtDNA的复制及转录有关，包含H链复制的起始点(OH)H链和L链转录的启动子(PH1、PH2、PL )以及4个保守序列。
5、母系遗传（maternal inheritance ）即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给后子代。
6、同质性（homogeneity）同一组织或细胞中的mtDNA分子都是相同的，称为同质性。
7、复制分离（explicative segregation)细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。
8、遗传瓶颈（genetic bottleneck）异质性在亲子代之间的传递非常复杂，人类的每个卵细胞中大约有10万个mtDNA，但只有随机的一小部分(2~200个)可以进入成熟的卵细胞传给子代，这种卵细胞形成期mtDNA数量剧减的过程称“遗传瓶颈”。
线 粒 体 遗 传 病
肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病
（二）、遗传学基础
绝大部分病例是一种tRNA基因发生点突变的结果：
MTTK*MERRF8344G
MT表示线粒体基因突变， T代表转运RNA， K表示赖氨酸， 8344G表示该基因8344碱基位置的鸟嘌呤变异
肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病
发生在转运RNA基因的这种突变影响了整个线
线 粒 体
电子传递链：由一系列能传递氢或电子的酶或辅酶组成， 它们按一定顺序排列在线粒体内膜上，组成传递氢或传递 电子的体系。这个体系进行的一系列连锁反应与细胞摄取 氧的呼吸过程有关，故又称为呼吸链。
线 粒 体
人线粒体呼吸链复合体
复合体 名称 亚单位数
复合体Ⅰ
复合体Ⅱ 复合体Ⅲ
NADH－泛醌还原酶
核基因突变引起电子传递链缺陷
引起电子传递链缺陷的
核基因突变主要发生在复
合体Ⅰ和复合体Ⅱ，通常 引起儿童期严重的神经系 统疾病。 如： NDUFS4基因突变
线粒体蛋白输入缺陷
丙酮酸脱羧酶：参 与构成丙酮酸脱氢 酶复合体，是由两 个α亚单位和两个β 亚单位组成的四聚 体。 丙酮酸脱羧酶前体 •成熟形式的蛋白质
线 粒 体 遗 传 病
华西基础医学与法医学院
法医物证教研室 颜 静
重要事件
1894年，Altmann在动物细胞中发现了线粒体， 线 称为生物芽体（bioblast） 粒 体 1897年,Benda将其命名为线粒体 （mitochondria） 线
1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体DNA
线粒体DNA的突变率极高，约比核DNA高10 －20倍。
线粒体DNA缺少组蛋白的保护； 线粒体中没有DNA损伤的修复系统； 细胞中的线粒体DNA拷贝数多，且每个线粒体 基因组中的任何碱基都可能发生突变。
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4．熟悉几种常见的人类线粒体疾病。 5. 了解线粒体DNA的复制、转录特点。
1894年，德国Altmann首次发现线粒体，并命
名为bioblast
1897年，Benda正式命名为mitochondrion(线粒体)
1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，剑桥大学Anderson小组测定人mtDNA
腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性依次降低。
☞ ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严重。最先受损的
是中枢神经系统，其后为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。
（六）mtDNA的突变率极高
原因： ☞mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组 内的某一重要功能区域。 ☞mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。
mtDNA突变引起的疾病
中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强， 故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征. 线粒体脑病: 病变以中枢神经系统为主； 线粒体肌病: 病变以骨骼肌为主； 线粒体脑肌病: 病变同时侵犯中枢神经系统和骨
骼肌。
（一）Leber遗传性视神经病（OMIM # 535000）
的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。
1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病
第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征
线粒体基因组
线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动 物 细 胞 核 外 唯 一 的 含 有 DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。
25号染色体
人类的mtDNA编码13 条多肽链、22种tRNA和2 种rRNA。13种蛋白质均是 呼吸链酶复合物的亚单位。
线粒体的H链是12种 多肽链、12S rRNA、16S rRNA和14种tRNA的转录模 板，L链是1种多肽链和8 种tRNA转录的模板。
mtDNA与nDNA不同
1.其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护; 2.线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变并容易得到 保存; 3.每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子; 4.每个细胞可具有数千个mtDNA分子 。
Complex
Subunits
Nuclear
mtDNA
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ
41 4 11 13 14
34 4 10 10 12
7 0 1 3 2
83
70
13
呼吸链 (resqiratory chain)
呼吸链即电子 (包括 H+) 的传递链，起自 NADH (Nicotine Adenylate Dinucleotide，尼克酰胺腺嘌呤二 核苷酸)，终端为02， NADH02 共产生 3 个 ATP。 其间任何环节缺陷将导致电子传递障碍。 琥珀酸 NADH II I
Leber遗传性视神经病(LHON)
11778G→A导致编码NADH脱 氢酶亚单位4(ND4)中第340位的 Arg精→His组，改变ND4空间构 型，NADH脱氢酶活性降低，线 粒体产能效率下降，视神经细 胞提供能量不能长期维持视神 经完整结构，导致神78 G→A
合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。
异质性(heteroplasmy):由于mtDNA突变率极高，使 得一个细胞内同时存在突变型和野生型mtDNA，也叫 杂质性。
同质性(homoplasmy):同一组织或细胞中的mtDNA分 子都是一致的，也称做纯质性。
☞机制：杂质性细胞经过有丝分裂和减数分裂，随机 分离到两个子细胞中的突变型和野生型mtDNA的比例发 生改变，分别向纯合突变型和纯合野生型漂变，经过 无数次分裂后，细胞达到纯合型。
MTTK*MERRF 8344A → G
（四）线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作 （ MELAS综合征）
10～20岁发病，40岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、
肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖
尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹， 眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。
二、线粒体DNA的遗传学特征
mtDNA半自主性
mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同
mtDNA为母系遗传
mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制 分离
mtDNA具有阈值效应的特征 mtDNA的突变率很高
（一）mtDNA具有半自主性
线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组
在MELAS患者中，异常的线粒体不能够代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸 生成乳酸，而后者在血液和其他体液中累积。MELAS患者的特征性病 理变化就是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量的形态异常 的聚集的线粒体。
每个正常人的细胞内约有几百到几千个线粒体 每个线粒体内约有2－10 mtDNA拷贝
一、线粒体DNA的结构特点
人mtDNA是一个长为 16,569 bp的双链闭合环 状分子，外环含G较多， 称重链(H链)，内环含C较 多，称轻链(L链)。
mtDNA结构紧凑，没 有内含子，唯一的非编码 区是D环区，长1,122 bp 左右。 D 环 区 包 括 mtDNA 重 链复制起始点，重轻链转 录的启动子。
1.MD多数由于线粒体DNA改变而引起。 2.MD具有母系遗传的特点。 3.MD多为神经、肌肉系统疾病。
细胞损伤中的液泡状线粒体
缺氧导致的肾小管上皮细胞损伤
线粒体病涉及组织
病因：mtDNA发生突变（片段缺失或点突变） 无法编码M在氧化代谢过程中必须的酶/载体 糖原/脂肪酸（底物）不能进入M或不能被充分利用 ATP产生不足 细胞功能减退甚至坏死
Leigh综合征患者
（三）癫痫伴碎红纤维病 （MERRF综合征）
多系统紊乱，肌阵挛性癫痫， 共济失调，轻度痴呆，耳聋， 脊髓退化。 大量团块状线粒体聚集于肌细 胞中（可被特异性染料染成红 色，—破碎红纤维）。大脑卵 圆核与齿状核有神经元的缺失。
MERRF综合征患者
病因：
mtDNA结构 16569 bp
CoQ
III
IV
CytC O2
V 生成3个ATP
Complex I : Complex II: Complex III: Complex IV: Complex V: NADH-CoQ 还原酶 琥珀酸-CoQ 还原酶 细胞色素c还原酶 细胞色素c氧化酶 ATP合成酶
（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同
和核基因组两套遗传系统共同控制 。
☞mtDNA编码13种蛋白质，绝大 部分蛋白质亚基和其他维持线 粒体结构和功能的蛋白质都依 赖于nDNA编码，在细胞质中合 成后，经特定转运方式进入线 粒体 。 ☞ mtDNA基因的表达受nDNA的 制约，线粒体氧化磷酸酶化系 统的组装和维护需要nDNA和 mtDNA的协调，二者共同作用参 与机体代谢调节。
复制分离：随机分配导致mtDNA异质性变化的过程。
遗传瓶颈效应：10万→2～200
（五）mtDNA具有阈值效应的特性
☞能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。
☞线粒体病发病有一阈值，只有当异常mtDNA超过阈值时才发病。
☞不同的组织器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、心脏、胰
线粒体DNA的复制
D环复制（取代环复制）：不对称复制。
特点：两条链的复制起点不在同一点上，一条
链先复制，另一条链保持单链而被取代；当一 条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复 制起点，另一条链才开始复制。
复制方式为半保留复制，由线粒体的 DNA聚合酶完成。 H链复制起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个mtDNA。
线粒体基因的转录
特点：
1. 两条链均有编码功能
2. 两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同的速 率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录 3. mtDNA的基因之间无终止子 4. tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间
5. mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同
6. 线粒体中的tRNA兼用性较强，1个tRNA可以识别 几个简并密码子
蛋白质生物合成基因突变:
比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合 成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有 MERRF综合征。
2.缺失、插入突变 mtDNA部分缺失或插入，使基因组缩短或变长。 单发缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性 或隐性遗传，提示由核 DNA 突变影响线粒体功能所 致。 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺
☞mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的
超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。
☞mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修
复能力。
第二节 mtDNA突变与人类疾病
1987年发现第一个mtDNA突变以来，现已发
现100多个与疾病相关的点突变、200多种缺失和重 排。
mtDNA突变类型主要包括点突变、片段缺失
插入和mtDNA拷贝数目减少。
一、线粒体遗传病的突变类型
1.碱基突变
错义突变:
也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关， 常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。所造成的疾病为母 系遗传，但同一种点突变，对不同患者可造成不同的临床表 现。
失导致的疾病一般无家族史。
3.mtDNA拷贝数目突变 指多余的 mt DNA 以数以千计的核苷酸插入基 因组，从而使体积增大。部分与核基因突变有关。
二、人类线粒体遗传病
线粒体病（mitochondrial disease, MD）: 以线粒体
结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。
1894年，德国Altmann首次发现线粒体，并命
名为bioblast
1897年，Benda正式命名为mitochondrion(线粒体)
1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，剑桥大学Anderson小组测定人mtDNA
腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性依次降低。
☞ ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严重。最先受损的
是中枢神经系统，其后为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。
（六）mtDNA的突变率极高
原因： ☞mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组 内的某一重要功能区域。 ☞mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。
mtDNA突变引起的疾病
中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强， 故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征. 线粒体脑病: 病变以中枢神经系统为主； 线粒体肌病: 病变以骨骼肌为主； 线粒体脑肌病: 病变同时侵犯中枢神经系统和骨
骼肌。
（一）Leber遗传性视神经病（OMIM # 535000）
的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。
1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病
第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征
线粒体基因组
线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动 物 细 胞 核 外 唯 一 的 含 有 DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。
25号染色体
人类的mtDNA编码13 条多肽链、22种tRNA和2 种rRNA。13种蛋白质均是 呼吸链酶复合物的亚单位。
线粒体的H链是12种 多肽链、12S rRNA、16S rRNA和14种tRNA的转录模 板，L链是1种多肽链和8 种tRNA转录的模板。
mtDNA与nDNA不同
1.其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护; 2.线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变并容易得到 保存; 3.每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子; 4.每个细胞可具有数千个mtDNA分子 。
Complex
Subunits
Nuclear
mtDNA
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ
41 4 11 13 14
34 4 10 10 12
7 0 1 3 2
83
70
13
呼吸链 (resqiratory chain)
呼吸链即电子 (包括 H+) 的传递链，起自 NADH (Nicotine Adenylate Dinucleotide，尼克酰胺腺嘌呤二 核苷酸)，终端为02， NADH02 共产生 3 个 ATP。 其间任何环节缺陷将导致电子传递障碍。 琥珀酸 NADH II I
Leber遗传性视神经病(LHON)
11778G→A导致编码NADH脱 氢酶亚单位4(ND4)中第340位的 Arg精→His组，改变ND4空间构 型，NADH脱氢酶活性降低，线 粒体产能效率下降，视神经细 胞提供能量不能长期维持视神 经完整结构，导致神78 G→A
合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。
异质性(heteroplasmy):由于mtDNA突变率极高，使 得一个细胞内同时存在突变型和野生型mtDNA，也叫 杂质性。
同质性(homoplasmy):同一组织或细胞中的mtDNA分 子都是一致的，也称做纯质性。
☞机制：杂质性细胞经过有丝分裂和减数分裂，随机 分离到两个子细胞中的突变型和野生型mtDNA的比例发 生改变，分别向纯合突变型和纯合野生型漂变，经过 无数次分裂后，细胞达到纯合型。
MTTK*MERRF 8344A → G
（四）线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作 （ MELAS综合征）
10～20岁发病，40岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、
肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖
尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹， 眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。
二、线粒体DNA的遗传学特征
mtDNA半自主性
mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同
mtDNA为母系遗传
mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制 分离
mtDNA具有阈值效应的特征 mtDNA的突变率很高
（一）mtDNA具有半自主性
线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组
在MELAS患者中，异常的线粒体不能够代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸 生成乳酸，而后者在血液和其他体液中累积。MELAS患者的特征性病 理变化就是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量的形态异常 的聚集的线粒体。
每个正常人的细胞内约有几百到几千个线粒体 每个线粒体内约有2－10 mtDNA拷贝
一、线粒体DNA的结构特点
人mtDNA是一个长为 16,569 bp的双链闭合环 状分子，外环含G较多， 称重链(H链)，内环含C较 多，称轻链(L链)。
mtDNA结构紧凑，没 有内含子，唯一的非编码 区是D环区，长1,122 bp 左右。 D 环 区 包 括 mtDNA 重 链复制起始点，重轻链转 录的启动子。
1.MD多数由于线粒体DNA改变而引起。 2.MD具有母系遗传的特点。 3.MD多为神经、肌肉系统疾病。
细胞损伤中的液泡状线粒体
缺氧导致的肾小管上皮细胞损伤
线粒体病涉及组织
病因：mtDNA发生突变（片段缺失或点突变） 无法编码M在氧化代谢过程中必须的酶/载体 糖原/脂肪酸（底物）不能进入M或不能被充分利用 ATP产生不足 细胞功能减退甚至坏死
Leigh综合征患者
（三）癫痫伴碎红纤维病 （MERRF综合征）
多系统紊乱，肌阵挛性癫痫， 共济失调，轻度痴呆，耳聋， 脊髓退化。 大量团块状线粒体聚集于肌细 胞中（可被特异性染料染成红 色，—破碎红纤维）。大脑卵 圆核与齿状核有神经元的缺失。
MERRF综合征患者
病因：
mtDNA结构 16569 bp
CoQ
III
IV
CytC O2
V 生成3个ATP
Complex I : Complex II: Complex III: Complex IV: Complex V: NADH-CoQ 还原酶 琥珀酸-CoQ 还原酶 细胞色素c还原酶 细胞色素c氧化酶 ATP合成酶
（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同
和核基因组两套遗传系统共同控制 。
☞mtDNA编码13种蛋白质，绝大 部分蛋白质亚基和其他维持线 粒体结构和功能的蛋白质都依 赖于nDNA编码，在细胞质中合 成后，经特定转运方式进入线 粒体 。 ☞ mtDNA基因的表达受nDNA的 制约，线粒体氧化磷酸酶化系 统的组装和维护需要nDNA和 mtDNA的协调，二者共同作用参 与机体代谢调节。
复制分离：随机分配导致mtDNA异质性变化的过程。
遗传瓶颈效应：10万→2～200
（五）mtDNA具有阈值效应的特性
☞能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。
☞线粒体病发病有一阈值，只有当异常mtDNA超过阈值时才发病。
☞不同的组织器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、心脏、胰
线粒体DNA的复制
D环复制（取代环复制）：不对称复制。
特点：两条链的复制起点不在同一点上，一条
链先复制，另一条链保持单链而被取代；当一 条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复 制起点，另一条链才开始复制。
复制方式为半保留复制，由线粒体的 DNA聚合酶完成。 H链复制起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个mtDNA。
线粒体基因的转录
特点：
1. 两条链均有编码功能
2. 两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同的速 率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录 3. mtDNA的基因之间无终止子 4. tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间
5. mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同
6. 线粒体中的tRNA兼用性较强，1个tRNA可以识别 几个简并密码子
蛋白质生物合成基因突变:
比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合 成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有 MERRF综合征。
2.缺失、插入突变 mtDNA部分缺失或插入，使基因组缩短或变长。 单发缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性 或隐性遗传，提示由核 DNA 突变影响线粒体功能所 致。 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺
☞mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的
超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。
☞mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修
复能力。
第二节 mtDNA突变与人类疾病
1987年发现第一个mtDNA突变以来，现已发
现100多个与疾病相关的点突变、200多种缺失和重 排。
mtDNA突变类型主要包括点突变、片段缺失
插入和mtDNA拷贝数目减少。
一、线粒体遗传病的突变类型
1.碱基突变
错义突变:
也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关， 常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。所造成的疾病为母 系遗传，但同一种点突变，对不同患者可造成不同的临床表 现。
失导致的疾病一般无家族史。
3.mtDNA拷贝数目突变 指多余的 mt DNA 以数以千计的核苷酸插入基 因组，从而使体积增大。部分与核基因突变有关。
二、人类线粒体遗传病
线粒体病（mitochondrial disease, MD）: 以线粒体
结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。