两种新型抗凝药拮抗剂前景良好
H2受体拮抗剂市场分析
H2受体拮抗剂市场分析随着新药成果转化率的不断提高，国产药品价格连续下调，百姓得到了实惠的同时，消化类用药消费比值已呈现出下降的趋势。
与此同时，在新药的推广应用下，产品的更新换代较快，用药金额仍呈现出增长势头，2003年国内16个典型城市样本医院中，消化系统及代谢药物用药金额已达19.63亿元，同比上一年增长了17.03%。
目前在抗溃疡抑酸剂药物市场上，已形成了由质子泵抑制剂类、H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂三足鼎立的局面，H2受体拮抗剂：雷尼替丁、法莫替丁、西咪替丁、尼扎替丁已广泛用于临床，新药罗沙替丁、拉呋替丁、乙溴替丁的开发，将进一步加大胃炎和胃肠溃疡临床药物的选择范围，尽管奥美拉唑及其品牌药物“洛赛克”在我国市场形势很好，但是“替丁类”药物符合同情，也展示出较好的市场前景。
消化系统疾病及其药物进展消化系统疾病是常见多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，尚未有彻底根治的有效手段，这已成为药学领域研究的重点课题之一。
统计分析表明：全球消化系统的发病率占人类的10－12％，我国城镇消化系统的发病率为11.43％，与欧美许多发达国家基本相似。
由于饮食结构的特点，南方城市和西南地区居民的患病率比较偏高，而中老年人消化性溃疡的发生率较多，每年仍有数千万胃肠道病患者采用药物治疗。
伴随着胃肠治疗药物的快速增长，许多的抗溃疡新药如雨后春笋相继问世，消化系统用药在我国已成为仅次于抗感染类、心血管类的第三大治疗药物，据2002年全国医药工业信息年会资料报道：2001年世界13大药物市场营养代谢药品销售额已达373亿美元，占市场总额的15.29％，同比增长率为7％，其中畅销的前200种药品中五种抗溃疡药的销售额为112亿美元。
据中国医药商业协会统计：我国2001年各类药品的纯销售额为1530亿元，消化与代谢药品共320 个品种，占药品销售额的9.55％，为146亿元。
由于用药结构的调整，已显示出强劲的增长势头。
消化与代谢药的另一特点是在零售市场中表现格外突出，南方医药经济研究所零售分析系统的数据表明，2002 年上半年，消化系统用药占化学药品零售额的16.27％，仅次于抗感染药居于第二。
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状在现代医学领域，抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段。
随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和更新，为临床治疗提供了更多的选择。
本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行详细阐述。
一、抗凝药物的作用机制抗凝药物的主要作用是抑制血液凝固过程，从而预防血栓的形成或阻止已形成血栓的进一步发展。
血液凝固是一个复杂的生理过程，涉及多个凝血因子的激活和级联反应。
抗凝药物通过不同的机制作用于这个过程中的关键环节。
传统的抗凝药物，如肝素和华法林，分别通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性和抑制维生素 K 依赖的凝血因子合成来发挥抗凝作用。
肝素能够迅速起效，但需要注射给药，且使用过程中需要密切监测凝血指标。
华法林口服方便，但治疗窗窄，个体差异大，同样需要频繁监测凝血功能以调整剂量。
新型抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班等），则通过直接与凝血酶或 Xa 因子结合，发挥更精准、更稳定的抗凝效果。
这些药物具有起效快、使用方便、无需常规监测凝血指标等优点。
二、抗凝药物的研究进展近年来，抗凝药物的研究取得了显著进展。
一方面，新型抗凝药物不断涌现，为临床治疗提供了更多的选择。
另一方面，对于传统抗凝药物的改良和优化也在持续进行。
1、新型口服抗凝药物达比加群酯：是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地与凝血酶结合，抑制其活性。
达比加群酯具有起效快、生物利用度高、药物相互作用少等优点，已被广泛应用于非瓣膜性房颤患者的卒中预防和静脉血栓栓塞症的治疗。
利伐沙班和阿哌沙班：是直接 Xa 因子抑制剂，通过与 Xa 因子活性位点结合，阻断其参与凝血过程。
这两种药物具有口服方便、无需监测凝血指标、出血风险相对较低等优点，在骨科大手术术后的血栓预防、房颤患者的卒中预防等领域表现出良好的疗效和安全性。
2、传统抗凝药物的改良低分子肝素：是普通肝素经过酶解或化学降解得到的片段，与普通肝素相比，具有生物利用度高、半衰期长、出血风险低等优点，在临床应用中更为广泛。
新型抗凝药物的临床应用与研究进展
新型抗凝药物的临床应用与研究进展血栓性疾病严重危害人类的健康，有较高的致残率和致死率。
肝素，低分子肝素与华林法降低了血栓性事件的致残率和致死率，也减少了静脉血栓的复发及急性冠脉综合征（ACS）介入治疗后主要不良心脏事件（MACE）的发生率。
但这些药物的应用也存在一定的局限性。
肝素、低分子肝素作用位点较多，须监测抗凝指标以调整剂量；另一方面，肝素类药物可与血小板因子-4（PF4）结合产生抗原，进而产生肝素诱导的血小板减少症，以致在部分患者中的应用受限。
华法林是口服抗凝制剂，虽然性价比较高，但其治疗窗窄，代谢受到饮食及药物的影响较大，增加出血的风险，其治疗过程中需密切监控，因此，亟需研发抗凝效果好、副作用小、经济效益比高的新型抗凝药物。
1. 新型抗凝药物概述凝血过程是一系列凝血因子相继激活的过程，需要多种凝血因子的参与，最终形成不溶性纤维蛋白。
目前研发出的多种新型抗凝药物，针对凝血过程的特定环节，具有较高的靶向性，抗凝作用强且安全性高。
总体来说，分为凝血激活过程抑制剂，凝血活化过程抑制剂和凝血酶抑制剂（图1）。
图1：新型抗凝药物的作用位点2. 凝血激活过程抑制剂当血管损伤后，TF（组织因子）可以和血液中的Ⅶ和Ⅶa因子结合，通过内源或外源性途径触发凝血级联反应。
因此，TF/Ⅶa复合物成为抗凝药物研发的靶点。
目前，针对此靶点研发的药物包括重组TFPI（替法可近），线虫抗凝肽（NAPc2）等。
2.1 替法可近（TFPI）：是内皮细胞上发现的生理性TF抑制剂。
动物实验已证实，TFPI可以改善凝血功能，提高存活率，提示其预防急性血管内血栓形成的能力。
有临床研究表明，与安慰剂相比，替法可近可显著降低败血症患者的全因死亡率，但其出血风险并无增加。
但还需要大样本的临床研究来进一步证实其有效性与安全性。
2.2 重组线虫抗凝肽（NAPc2）：是一个由85个氨基酸残基组成的多肽，NAPc2首先与Ⅹ因子及Ⅹa因子结合，然后抑制TF/Ⅶa复合物中的Ⅶa，达到抗凝的作用。
利伐沙班的市场动态和临床研究进展
利伐沙班的市场动态和临床研究进展利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。
通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE）。
利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。
此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。
利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。
一．研发背景：血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。
仅静脉血栓栓塞症（VTE）每年就夺去欧盟地区50万人的生命。
静脉血栓栓塞症（VTE）是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术（THR）或全膝关节置换手术（TKR）的病人。
据估计，50%的THR病人以及60%的TKR病人在手术后会发生血栓。
在美国，华法林是目前唯一的一种获得美国FDA批准，用来预防手术后静脉血栓栓塞症及心房颤动的口服抗血栓药物。
经过50多年的临床使用，已被证明是安全有效的。
但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生利用国际标准化比率（INR）血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。
目前，以勃林格殷格翰的达比加群和拜耳的利伐沙班为代表的一大批新型药物正陆续走向市场。
第一只进入血栓治疗市场的新药是勃林格殷格翰的达比加群，该药于2008年初在欧洲推出。
紧随达比加群进入市场的是拜耳公司生产的利伐沙班，该药于2008年10月在欧洲上市。
利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂。
新型药物搅局,全球抗凝血药市场格局变化凸显
肝素 （ Ｕ Ｆ Ｈ ） 能与各种凝血级联反应
因子发生相互作用而被用于短期预防血 栓。 临床用于预防静脉血栓和治疗急性 冠状动脉综合征的小分子肝素产品一 依诺 肝素 （ Ｌ ｏ ｖ ｅ ｎ ｏ ｘ ； 赛诺菲一 安万特） 是近几
（ Ｌ ｅ ｐ ｉ ｒ ｕ ｄ ｉ ｎ ）
重组水蛭素 （ Ｌ ｅ ｐ ｉ ｒ ｕ ｄ ｉ ｎ ） 首先 由德 国拜耳公司研发， 于ｔ ９ ９ ７ ￣获欧盟批准在 德国上市， １ ９ ９ ８ 年获Ｆ Ｄ Ａ 批准于美国上市。
份额。 全 球抗凝药物 市场将从２ ０ １ ４ 年的 ９ Ｏ 亿美元增加到２ ０ １ ６ 年的１ ５ ０ 亿美元。 这 样预测并非疯 狂，因为来 自巴克莱资本
和其他注射用抗凝剂 将占据４ ５ ％ 的市场
级预防的标准治疗药物。 但是华法林因起 效较 慢、 个体间所需药物剂量差异较大、 治疗窗较狭窄等不足其市场份额 近年来 不断被新的药物吞噬。
２ ． １ ． ２小分子肝素 目 前仍是抗凝 药物
市场中的主力军
① 水蛭素 （ Ｈ ｉ ｒ ｕ ｄ ｉ ｎ ） 、 重组水蛭素
公司的依诺肝素 由２ ０ １ ０ 年的４ ． ６ ２ 亿美元增 ） Ｊ ｌ ￣ １ Ｊ ｌ Ｏ ． １ ５ 亿美元 ， 同比增长１ ２ ０ ％（ 详见表 ２ ） 。 由于通用名产品竞争激烈， ２ ０ １ ２ 年这
已经成为近年来新药研发的热点， 抗凝药 物已经从垄断半个世纪的华法林和肝素， 发展 到包括直接凝血酶抑制剂、 Ｘ ａ 因子
形成。 在２ ０ １ ２ 年１ １ 月达比加群酯被获准为 长期ｒ ｉｌ ｌ 抗凝药２ ＿ ｉ ｉ ， 华法林是唯一被批
拮抗剂方案优缺点
拮抗剂方案优缺点拮抗剂方案的优缺点拮抗剂（Antagonist）是指能够与特定受体结合并阻断其活性的化合物或药物。
这种药物设计方案的使用旨在改变受体信号传导路线，从而抑制或阻断特定的生物效应。
拮抗剂方案的优缺点在药物研究和开发中具有重要意义。
本文将探讨拮抗剂方案的优点和缺点。
首先，我们来看一下拮抗剂方案的优点。
其一是拮抗剂方案可以选择性地靶向特定的受体。
由于拮抗剂与特定受体的结合具有高度亲和力和特异性，因此可以根据不同的疾病或信号通路选择合适的拮抗剂，以实现更精准的治疗或干预。
这种选择性靶向性可以减少不必要的副作用，提高治疗效果。
其二，拮抗剂方案可以通过干扰生物信号传导来恢复正常的生理功能。
拮抗剂通过结合受体并阻断其活性，可以阻止异常信号传导路线的激活，从而改变或逆转由疾病或异常状态引起的生理效应。
例如，拮抗剂可以用于降低血压，减少心血管疾病发生的风险。
其三，由于拮抗剂方案是通过靶向特定的受体来发挥作用的，因此可以提供一种可逆的药理干预手段。
相比于其他类型的药物，例如酶抑制剂或mRNA疫苗等，拮抗剂方案更加可控和可逆，停药后受体活性可以恢复到正常水平。
这使得拮抗剂方案在临床应用中更加灵活，可以根据患者的需要进行调整。
尽管拮抗剂方案具有诸多优点，但也存在一些缺点需要注意。
其中一个是对目标受体的选择具有挑战性。
受体通常是细胞内或细胞表面上的蛋白质，活性结构复杂多样且具有多重功能。
因此，开发拮抗剂方案需要深入了解受体结构和功能，以确保所选药物的特异性和高效性。
其二，拮抗剂方案可能对其他相关信号通路产生非特异性的影响。
由于细胞信号通路的复杂性，拮抗剂方案可能会影响与目标受体相关的其他信号通路，导致非预期的生理效应。
这对于某些疾病的治疗可能会带来挑战，需要综合考虑药物的特异性和生理效应。
最后，拮抗剂方案在药物开发和使用过程中需要注意药物的剂量和使用方式。
药物的剂量和给药途径对拮抗剂方案的疗效和毒副作用有重要影响。
抗血栓药物的研究进展
抗血栓药物的研究进展一、概述血栓性疾病是一类严重威胁人类健康的病症，其发病过程涉及血液凝固和血小板聚集等多个环节。
抗血栓药物作为治疗血栓性疾病的重要手段，近年来在研究和应用方面取得了显著的进展。
这些药物通过阻止血液凝固过程、溶解已形成的血栓或阻止血小板聚集等方式，有效地预防和治疗心脑血管疾病、动脉和静脉血栓形成等疾病。
随着科技的不断进步和医药研发水平的提高，抗血栓药物的研究呈现出多样化、精细化的趋势。
传统的抗凝药物如华法林和肝素等，虽然在一定程度上能够预防和治疗血栓性疾病，但长期使用存在副作用和风险。
研发新型、高效、安全的抗血栓药物一直是医药领域的热点和难点。
抗血小板药物和抗凝药物两大类别的新型抗血栓药物不断涌现，如硝替沙星、替罗非班等抗血小板药物，以及达比加群、利妥昔单抗等抗凝药物。
这些新药物具有作用机制独特、副作用小、疗效显著等优点，为血栓性疾病的治疗提供了新的选择。
除了药物治疗外，物理预防、康复运动以及饮食调整等手段也在血栓性疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。
这些综合措施的应用，使得血栓性疾病的防治更加全面和有效。
抗血栓药物的研究进展不仅体现在新型药物的研发和应用上，也体现在综合防治策略的制定和实施上。
随着医药科技的不断进步和临床经验的不断积累，抗血栓药物的研究将继续深入，为血栓性疾病的预防和治疗提供更加安全、有效的手段。
1. 血栓形成的机制与危害血栓形成是一种复杂的生理过程，其机制涉及血液凝固系统的多个组分和血管壁的相互作用。
在正常生理状态下，血液凝固系统处于动态平衡中，既能够迅速止血，又避免不必要的血栓形成。
在某些病理条件下，如血管损伤、血流缓慢或血液成分异常时，这种平衡可能被打破，导致血栓形成。
血栓形成的核心机制包括血小板活化和聚集、凝血功能亢进以及血管内皮细胞损伤等。
血小板在血管损伤部位被激活，通过一系列反应形成血小板聚集体，进而构成血栓的骨架。
凝血系统被激活，凝血酶原转化为凝血酶，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓的基质。
最新型抗凝药可以代替华法林
最新型抗凝药可以代替华法林随着老龄化的到来，心房颤动的发病率正在逐渐上升，而房颤是引起脑卒中最常见的因素，抗凝治疗是预防和减少脑卒中的有效手段，目前常用的抗凝药有维生素K拮抗剂和新型口服抗凝剂，维生素K拮抗剂应用时间较长，人们对它比较熟悉，代表药物华法林，在瓣膜性心房颤动的治疗中发挥了巨大的作用,新型抗凝剂因为进入我国的时间较短，价格昂贵，从而限制了它的使用。
亚洲的一项统计数据表明,服用华法林的非瓣膜性房颤患者占31.9% ,抗血小板治疗占比25.8% ,新型抗凝药占25.5% ,而39.3%的患者未经过任何抗凝治疗,说明亚洲房颤患者服用抗凝剂的比例低，新型抗凝药的使用率低于华法林和阿司匹林。
改变抗凝剂应用观念—部分人对使用抗凝剂谈虎色变〃，源于华法林，有人把它比作〃灭鼠药-敌鼠钠盐"，说一旦出血就会致命，事实上我们有可靠的监测手段，完全可以避免出血的发生，随着国际标准化比值(INR)的广泛应用，出血的发生已经很少了。
心房颤动患者容易发生血栓，而抗凝剂预防血栓的同时又有出血的风险，如何评估这两者之间的利弊？有没有可遵循的法则？2012年、2014年及2019年AHA心房颤动管理指南都推荐CHA2DS2・VASc评分：内容包括年龄65-74岁、女性、患有心力衰竭、高血压、糖尿病、血管性疾病者分数为1分；年龄》75岁、既往患过脑卒中、短暂脑缺血发作者分数为2分，该评分作为是否抗凝的标准被广泛应用，如果分数大于2分, 则应该口服抗凝药；1分需要权衡出血的风险、患者的意愿而决定是否抗凝，再根据疾病，经济条件，就医的方便程度等选择不同的抗凝药。
出血推荐HAS-BLED评分，内容包括：年龄＞65岁1分、高血压1 分、肝肾功能异常各占1分、脑卒中1分、出血1分、国际标准化比值不稳定1分、滥用药物或酒精各占1分；1 ~2分之间，评估出血与血栓风险, 谨慎观察；大于3分者慎用抗凝。
华法林vs阿司匹林非瓣膜性心房颤动：华法林可使脑卒中的相对危险度降低64%，全因死亡率降低26%，研究显示华法林可明显降低非瓣膜性房颤卒中的发生率和死亡率。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
两种新型抗凝药拮抗剂前景良好
医脉通2014-01-06发表评论分享
在抗血小板药物方面，由于新型口服抗凝药（NOCA）尚无特异性拮抗剂，因此临床医生在用药上始终存在着后顾之忧。
近日有充分证据显示两种NOCA拮抗剂不但可以快速逆转NOCA抗凝效应，而且不会增加血栓栓塞等并发症的风险，展现了良好发展前景。
其中一种拮抗剂Andexanet（Portola制药研发）为无生物活性的Xa因子类似物，可逆转Xa因子抑制剂（包括利伐沙班和阿哌沙班）的抗凝作用；另一种拮抗剂Fab为抗体片段（勃林格殷格翰研发），可特异性的拮抗达比加群。
Andexanet和Fab的相关研究结果已分别在第55届美国血液学会(ASH)年会和2013年美国心脏协会（AHA）科学年会上公布。
瑞典Uppsala大学医学院的Lars Wallentin博士指出，对于严重出血的患者，任何新型抗凝药的拮抗剂都无能为力。
他表示，目前用于出血性疾病治疗的血液制品包括新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物和活化VII a因子，但关于其临床应用以及使用不当时是否增加血栓形成风险的相关资料却少之又少。
相比之下，特异性的抗凝药拮抗剂具备很多优势，通常被认为是逆转出血的最佳选择，如果患者符合相关适应证，那么用药后能够显著获益。
NOCA出血风险下降
Wallentin博士指出新型抗凝药的出血风险要低于华法林。
事实上即使没有特异性的拮抗剂，也无需太过担心新型抗凝药的出血风险，但拮抗剂在实际临床工作中还是有着用武之地的，比如需要紧急行外科手术治疗的患者。
Wallentin博士对于上述拮抗剂的临床应用持支持态度，但他表示该类药物的使用频率不会太高。
“我想这些NOCA拮抗剂大部分时候会被束之高阁，直到发生严重出血时才被取下用于临床，其实它更多的是为临床医生使用抗凝药提供一种心理保障；就好比在你乘机时，如果你知道机上备有降落伞，那么无疑是吃了颗定心丸。
”
Andexanet
相关研究数据来自健康志愿者参与的临床试验前期阶段，Wallentin博士指出下一步临床试验应纳入一定数量的出血患者，他认为对出血患者开展大规模临床试验可能有些不切合实际。
相较于安慰剂对照试验，非盲法试验的可行性更大。
上述试验方案的可行性正在等待
数量的出血患者，但已不将其作为必需数据。
关于后期试验部分，研究者正在同FDA商议，预计在2014年开展开展3期临床试验从而争取在2015年获批上市。
Fab
在11月召开的AHA会议上公布的达比加群抗体Fab的相关数据主要来自一项临床试验的前期阶段，这是首个关于等分子剂量Fab拮抗达比加群抗凝作用的人体试验。
勃林格殷格翰公司的Stephan Glund博士在接受《Medscape Medical News》的采访中称，Fab对于达比加群具有极强的亲和性，但由于Fab缺乏Fc受体因此不会激活免疫系统，它的优势还包括无毒性脱靶效应，并不增加血栓形成的风险，半衰期短于完整的单克隆抗体（数小时VS数天），从而能使抗凝系统功能尽快恢复。
静脉给药即可快速起效。
试验共纳入145名健康志愿者，均为男性。
第一阶段，受试者接受Fab单一静脉给药，剂量从8g起递增，第二阶段，在给予达比加群（剂量为220mg，一天2次，连续4天）之后静脉注射Fab（剂量包括1、2和4 g，注射在5分钟内完成）。
考虑到健康志愿者肾功情况良好，因此为了达到相同的高血药浓度，房颤患者达比加群的给药剂量也相应增加。
接受Fab和安慰剂的受试者分别有9例和3例，在试验期间每人接受3次血药浓度的检测。
结果显示，所有试验剂量的Fab均较为安全且耐受性良好，游离达比加群的药代动力学检测提示，Fab在注射之后迅速和达比加群结合并拮抗其抗凝效应。
Fab注射后5分钟左右，达比加群所致的凝血时间延长即可降至基线水平，所有凝血试验相关指标均与之一致。
随Fab给药剂量的增加，表现为剂量依赖性拮抗作用。
注射1g Fab后，完全拮抗效应可持续30分钟；注射2g Fab后，9名受试者中有7
人的完全拮抗效应能够持续维持；当Fab剂量达到4g时，所有患者的完全拮抗效应均可持续维持。
上述受试者的凝血酶原时间这一敏感性最高的凝血指标可从基线水平14倍以上降至不到2倍。
Glund称Fab的半衰期为14至17个小时，凝血相关指标可在24小时内恢复至基线水平。
增加药物剂量之后，无需继续给药，仅单药注射5分钟即可达到完全拮抗；分别在Fab注射的初始阶段和注射结束后的15分钟时检测内源性凝血酶活力以评估其促凝效应，结果显示该指标无明显变化，这提示Fab无促凝效应。
安全性方面的相关数据显示，无药物相关的不良事件以及免疫反应的发生。
编译自：Sue Hughes.Promising Data on Antidotes to New Anticoagulants.medscape. December 20, 2013.
相关阅读：
新型口服抗凝药的拮抗剂研究获重大进展。