手性化合物酶法拆分
手性分离方法及其在制药业中的应用
手性分离方法及其在制药业中的应用手性分离是指将一个化合物中的手性异构体分离开的过程。
手性异构体是指分子的空间构型不同，但与化学性质相同的物质。
它们常常在药物合成、生物活性和代谢等方面表现出截然不同的性质。
因此，在制药业中，对手性异构体进行分离和纯化对于提高药物的效力和降低副作用具有重要的意义。
本文将介绍手性分离方法及其在制药业中的应用。
手性分离的方法手性分离的方法包括物理分离法和化学分离法两种。
物理分离法主要有晶体分离法、手性柱层析法、手性薄层层析法、手性毛细管电泳法等。
化学分离法主要有手性试剂法、拆分法和酶法等。
晶体分离法是指利用晶体的对映异构体间形成的晶体格构成分离，这种方法只适用于具有成分相对简单、结构相对规则、易于结晶的化合物。
手性柱层析法是指利用手性相对异构化合物与手性固定相之间的相互作用分离手性异构体。
手性薄层层析法是指将手性固定相包覆于薄层层析板上进行手性分离。
手性毛细管电泳法是一种基于手性分子在毛细管中运动速度的不同进行分离的方法。
手性试剂法是指使用手性试剂合成手性化合物。
拆分法是指利用天然物质中富集的手性化合物进行分离。
酶法是指利用手性酶对手性化合物进行分离。
这些手性分离方法各有优劣，不同的化合物和需要不同的效果时需要选择不同的方法进行分离。
手性分离在制药业中的应用手性异构体在制药业中有着重要的应用价值。
由于手性异构体的生物活性和代谢性质存在巨大差异，对其进行手性分离可以提高药物效力，降低毒副作用。
因此，手性分离技术得到了广泛应用。
手性分离技术在制药业中主要应用于以下方面：1、对于已经发现的手性药物，需要进行其手性异构体的分离和纯化，以提高药物的效力和降低副作用。
2、对于尚未发现的手性药物，在药物的设计和合成过程中，应该保持手性信息的完整性，并进行手性维度上的控制，以使药物具有更好的效果。
3、手性分离技术可以用于鉴别药品的真伪和质量。
在中国，由于其传统文化中强调的“天人合一”等理念，有许多假药威胁到民众健康。
生物酶法拆分手性药物的研究进展
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｃｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ， ｇ ａ ｓ ｏ ｒ ｌ ｉ ｑ ｕｉ ｄ ｃ ｈ ｒ ｏ ｍａ ｔ ｏ ｇ ｒ ａ ｐ ｈｙ ｓ ｅ ｐａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｐ ｕ ｒ ｉ ｉｃ ｆ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｒ ｅ ｔ ｈ ｅ ｍａ ｉ ｎ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｅ ｓ ｉ ｎ ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ｄ ｒ ｕｇ ｐ ｒ ｅ ｐａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， ｗｈｉ ｃ ｈ ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｉ ｎ ｈ ｉ ｇ ｈ ｅ ｎ ｅ ｒ ｇ ｙ ｃ ｏ ｎ ｓ ｕ ｍｐｔ ｉ ｏ ｎ， ｈｉ ｇ ｈ ｃ ｏ ｓ ｔ ， ａ ｎ ｄ ｍｕ ｌ ｔ ｉ — ｂ ｙ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｓ ａ ｎ ｄ ８ ０ ｏ ｎ． Ｅｎ ｚ ｙ ｍａ ｔ ｉ ｃ ｒ ｅ ｓ ｏ ｌ ｕｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｃ ｈ ｉ ｒ ａ ｌ ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ｐ ｒ ｅ ｐａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｗａ ｓ ａ ｔ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｄ ｉ ｎｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｉ ｎ ｇ ａ ｔ ｔ ｅ ｎ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｒ ｅ ｃ ｅ ｎ ｔ ｙ ｅ ａ ｒ ｓ ．Ｍａ ｎ ｙ ｋ ｉ ｎ ｄｓ ｏ ｆ ｅ ｎｚ ｙ ｍｅ ｗｅ ｒ ｅ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｄ ｏ ｎ ｔ ｈｅ ｉ ｒ ｒ ｅ ｓ ｏ ｌ ｕ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｂｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｔ ｏ ｗａ ｒ ｄ ｓ ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎｔ ｓ ｕ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ｓ ，
摘 要： 在现有 手性药 物的制备 过程 中 ， 通常使用 化学催 化 、 气相 或液相色谱 分离纯 化 的方 法 ， 而耗能大 、
手性药物拆分技术及分析
毛细管电色谱（CEC）
是HPCE和HPLC的杂化体，可以灵活地将 手性固定相引入方式、流动相添加剂和 驱动方式几种因素相互组合出多种分离、 操作模式；和HPLC相比所需固定相和样 品量也大大减少、克服了电泳模式的不 足，兼具HPLC分配机理和HPCE电迁移特 征。
分子印迹技术(molecular imprinting)
手性试剂衍生化法（CDR）
具体方法： 胺基手性药物 ：衍生化为酰胺、氨基甲酸酯、
脲、硫脲和磺酰胺 。 氨基手性药物 ：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲
酸酯 。 羧基手性药物 ：衍生化为酯和酰胺 。 环氧化物手性药物 ：衍生化成异硫氰酸酯 。 烯类手性药物 ：衍生化成水性铂复合物 。
手性试剂衍生化法（CDR）
原理：
一种新的、很有发展潜力的分离技术。利 用分子印迹技术，能够制备具有特异识别 功能的色谱介质。
分子印记聚合物(MIP)是通过模板分子、 功能单体和交联剂的作用产生有化学选择 性的键合位点的一种技术。待测底物通过 与模板分子聚合物在形状、大小和功能基 团的定位方面吻合而被识别。
分子印迹技术(molecular imprinting)
优点： 可使用已有的非手性固定相，花费较
少。 选用具强烈发色团或荧光的手性试剂，
可提高检测能力 。
手性试剂衍生化法（CDR）
局限性 ： 手性试剂需有高的光学纯度 各对映体的衍生化速率和平衡常数应一
致 衍生化和色谱过程应不发生消旋化 药物需有可衍生化的基团
手性流动相添加法 （CMPA）
手性固定相法（CSP）
原理：将手性试剂化学键合到固定相上 与药物对映体反应形成非对映体对复合 物，这种固定相称作CSP。在CSP表面所 形成的非对映体对，可根据其稳定常数 不同而获得分离。
酶法拆分
• 3.3 5-羟色胺拮抗物和摄取抑制剂类手性
药物拆分
• 5-羟色胺(5-HT)是一种涉及到各种精神病、神经系统紊乱， 如焦虑、精神分裂症和抑郁症的一种重要的神经递质。 现有一些药物的毒性就在于它不能选择性地与5-HT受 体反应(现至少已发现7种5-HT受体)，事实上，那些具立 体化学结构的药物在很大程度上能影响其与受体结合的亲 和力和选择性。而其中一种新的5-HT拮抗物MDL就极好 地显示了这一特性。(R)-MDL在体内的活力是(S)-MDL的 100倍以上，是以前知名的5-HT拮抗物酮色林的活力的 150倍，更为重要的是(R)-MDL显示了极高的选择性而与
• Sugai等［23］对合成昆虫信息素、α-维生素E、 D3及前列腺素类似物的重要中间体叔-α-苯氧酸 酯用Lipase OF对其酶促酯化反应，得到了二种 不同的异构体，其中一个反应如下：
• 而日本的Akita等［24］，则在合成肽类抗生素尼克霉素B(nikkomycin B)的 过程中，对一个具有两个手性中心的初级醇，利用脂肪酶在有机溶剂中进行了 拆分，最后得到了不同构型的(2S，3S)-醇和(2R，3R)-醇，而(2S，3S)-醇的 ee值为99%，为合成光学纯的nikkomycin B创造了有利的条件。
表1 世界各公司对单一对映体药物研究情况的展望
药物
•
(S)-ketoprofen
(S)-(+)-ibuprofen
开发商
Chiroscience Merk，Bayer
开发阶段
已批准 已递交新
国家 西班牙 美国
预计上 市年份 1995 1995
药申请
(R)-loxiglumide (S)-fluoxetine (R)-pyridinium ondansetron (R)-salmeterol
手性化合物的拆分技术
手性化合物的拆分技术研究进展摘要本文综述了分离外消旋体的几种主要拆分方法的优缺点及其应用情况。
分别有：化学拆分法、膜拆分法、色谱拆分法以及毛细管电泳拆分法。
关键词：手性物；拆分；外消旋体Technic al Progress of ChiralSeparat ionAbstrac tThis article reviews separat ion methods of chiralwhich include chemica l，membran ous，chromat ograph ic and electro phoret ic methods．Key words：chiralcompoun ds；chiralseparat ion；raceme目前获得手性物的主要方法还是通过拆分外消旋体。
早期的拆分方法主要有机械拆分，结晶拆分以及手性溶剂结晶拆分。
这三种方法都是利用外消旋混合物的两种对应体结晶性能不一样的特点进行分离。
已经有较成熟工业应用，但一次性收率较差，在此不做赘述还是本文综述了今年来手性拆分方法中使用较多的化学拆分法、膜拆分、色谱拆分以及毛细管电泳拆分四种拆分技术。
1化学拆分[1]1.1生成非对映体拆分此方法是利用外消旋混合物与手性试剂反应后生成有不同性质的非対映体，从而利用生成物的不同物理性质（溶解度、蒸汽压、结晶速率等）将其分离，再将分离后的物质分别还原成之前的対映体。
还可以使用拆分剂家族代替单一拆分剂进行拆分，所谓拆分剂家族是指有类似结构的2~3个手性剂拆分剂。
组合拆分提高了产品收率和纯度。
1998年Hu lsho F L A等人[2]就使用一定量的（S,S）酒石酸衍生物的拆分剂家族拆分3-（1,4-亚乙基哌啶基）苯甲酸酯和3,4-二笨基四氢吡咯，经过一定处理后，两种対映体的纯度（ee值）分别达到了99%和98%。
手性药物及中间体的生物合成与拆分
发布日期：2002-1-1项目简介：在有机化合物分子中因含有一个或多个不对称碳原子而使对映体之间具有不同的物理、化学、生理学和生物化学性质。
在药物中手性对其生物应答关系，如药物在体内的吸收，转运，组织分配，与活性位点作用，代谢和消除都可能有重要影响。
直接关系到药物的药理作用，临床效果，毒副作用，发挥药效时间和药效作用时间等。
两个对映体的药效不同，比如（S）-萘普森的镇痛抗炎活性是（R）-对映体的28倍，治疗前列腺肥大的哈洛，（R）-对映体对肾上腺素能α1受体拮抗活性是（S）-对映体的320倍。
（S）-布洛芬口服15分钟后即可起到镇痛作用，而外消旋的布洛芬却需要30分钟，显然在发挥药效时间上有差别。
有时同一药物的两个对映体的药理也不同；如治疗心律失调药物心得安的S（-）对映体的药效是R（+）对映体的100倍，而（R）-对映体不仅药效低，还有降低性功的副作用；氯胺酮作为麻醉剂，只有（S）-对映体有麻醉作用，（R）-对映体却具有兴奋和使心理失调作用，如果使用外消旋体其药效低又有副作用；沙丁胺醇的（R）-对映体具有抗组织胺治疗哮喘作用，而（S）-对映体却具有使气管收缩作用，如果临床上使用外消旋体其治疗效果要很差；更重要的是同一药物的两个对映体的毒副作用不同：如六十年代在欧洲市场销售的抗妊娠反应的镇静药酞胺哌啶酮（反应停）的上市，仅在欧洲就造成成千上万的海豚儿，成为震惊国际医药界的药物事故，现在研究证明只有（R）-对映体有效，而（S）-对映体能引起胎儿畸形，最近的研究又发现（S）-对映体具有抗肿瘤作用；乙胺丁醇是抗结核药物，（SS）-对映体的抗菌活性是（RR）-对映体的200倍，（RR）-对映体不仅活性低且有至失明作用。
这些事实说明手性药物的制备和生产在临床上的应用是多么重要。
因此，一些发达国家正在酝酿制定新的规定：限制外消旋药物的使用；新药要尽可能以单一手性形式上市；外消旋新药申请必须有两种对映体的药理和毒理数据。
酶法拆分手性化合物 -
酶法拆分的技术归纳及运用
1、动力学拆分
1858年，Pasteur发现用灰绿青青酶发酵消旋酒石酸铵 时，右旋对映体的代谢要比左旋体快，并以此进行分离得 到光学活性的非天然的左旋酒石酸铵。这是化学史上的第 一个动力学拆分的例子。
原理：外消旋混合物中的各组分和酶以不同速率进行反
应，因此通过选择酶的种类和控制反应进程可以使其中的 一种对映体转化成产物，而另一种对映异构体则不发生反 应，从而达到分离的目的。
酶法拆分的技术归纳及运用
4、非水溶剂下酶法拆分
酶催化水解反应是应用最广的一项技术, 它的缺点是溶 液较稀且存在酶的回收问题. Zaks等人研究了酶在有机介 质中的催化条件和特点, 从而改变了以往认为酶只催化水 溶液中反应的传统观念。 目前关于水解酶的研究较多, 而研究水解酶在有机溶剂 中的应用有一定的应用价值. 利用这种方法不仅能合成酯 和氨基化合物, 而且还能将不溶性的酶从反应混合物中过 滤出来而回收, 因而酶的酰基化比水解反应有效。
酶法拆分的技术归纳及运用
例如： 酰基化供体主要应用在醇、胺和酸的动力学拆分 上, VA( vinyl acetate)就是一种常用的酰基化试剂。
总结
过去的几年里, 酶已在许多手性化合物的拆分 中得到了应用, 但对于已知的2 000 多种酶的总体 而言, 这些酶中只有极少数(其中大部分是水解酶) 被用于手性化合物的拆分, 随着蛋白质工程和工业 微生物的不断发展, 相信在不久的将来, 更为廉价 的、稳定的、适用于多种基质和高度选择性的酶 的不断开发, 会使酶在手性化合物的拆分中的应用 变得更为广阔。
LOGO
酶法拆分手性化合物
内容提要
一 二 三 四 五 背景简介 手性化合物制备方法 酶法拆分手性化合物 酶法拆分的技术归纳及运用 总结
酶法拆分
小组成员: 高巍巍 何冠男 霍云龙 林峰 吴殷琳
摘要
• 目的：由于手性药物消旋体中两种光学异构体具 有不同的药理特性，对化学合成的消旋手性药物 进行拆分，进而得到光学纯的单一对映体。 • 方法：利用脂肪酶在有机相或水相的酶促反应对 消旋体进行拆分。 • 结果：脂肪酶酶促拆分在β-阻断剂、非甾体抗炎 药和其它多种药物中都有广泛的应用。 • 结论：手性药物的酶促拆分是一个有发展前途的 领域。
• 3.1.1 普萘洛尔的酶法拆分 已有充分证据表明： 普萘洛尔的(S)-异构体是一类重要的β-阻断剂。 在现有的合成(S)-普萘洛尔的各种方案中，以对 现有的外消旋普萘洛尔生产工艺的中间体1-氯-3(1-萘氧)-2-丙醇(以下简称萘氧氯丙醇)进行拆分较 为合理。Bevinakatti等［10］在有机溶剂中，利 用脂肪酶PS对外消旋的萘氧氯丙醇酯进行水解， 得到了(R)-酯的ee值(对映体过量值)大于95%；而 利用脂肪酶PS对消旋的萘氧氯丙醇进行选择性酰 化，也得到了ee大于95%的光学活性的(R)-醇。 而Wang等［11］在水溶液中利用脂肪酶PPL对 消旋的萘氧氯丙醇酯进行水解，得到了ee=72% 的(R)-酯。
表1 世界各公司对单一对映体药物研究情况的展望
药物 开发商 Chiroscience Merk，Bayer 开发阶段 已批准 已递交新 国家 西班牙 美国 预计上 市年份 1995 1995
•
(S)-ketoprofen (S)-(+)-ibuprofen
药申请
(R)-loxiglumide (S)-fluoxetine (R)-pyridinium ondansetron (R)-salmeterol
Rotta Sepracor Eisai Sepracor Sepracor
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
1、氨基酸
非天然氨 基酸化学合成法外消旋体酶法拆分
对映体
多数氨基酸不易用化学法拆分，而酶法拆分比较有效。
例如： D-苯基甘氨酸是制备抗菌素类药物的重要中间体， 它由化学合成法制备得到外消旋体，利用氨肽酶成功 地进行了拆分［1］ 。
CH3 H 2N H OH
D, L-苯基甘氨酸 (PG) O (CH3C)2—O
参考文献
实例
Dunsmore等人［9］为此创 立了一种实用的去消旋过 程制备手性胺，使用一种 具有光学选择性的胺环氧 化酶和一个无选择性的化 学还原试剂(如氨水—硼 烷)。酶只氧化(S)—对映 体为亚胺，后者可以被还 原为外消旋胺．这样重复 操作，最终可以获得(R) —对映体，产率和对映体 过剩值都很高。
自然界里有很多手性化合物，因其所具有的特 殊性质和非凡功能，不仅在药物中，而且在农药， 香料，食品添加剂和昆虫信息素等领域均获得了广 泛的应用。 对于手性药物，其构型不 同它们的生理活性和毒性 也不同。
实例
手性问题的重要性！
图 1 对 映 体 的 不 同 生 理 活 性
沙利度胺（Thalidomide） --------天使还是魔鬼？
2、对映异构体
彼此成镜像关系，又不能重合的一对立体异构体互为对 映体。手性分子一定存在对映异构体。
3、外消旋体
一对对映体的等量混合物。它由旋光方向相反、旋光能 力相同的分子等量混合而成，其旋光性因这些分子间的 作用而相互抵消，因而是不旋光的。外消旋体通常用(±) 或 dl 表示。 当一个手性化合物进入生命体时， 它的两个对映异 构体通常会表现出不同的生物活性。（图1）
L-氨肽酶
D, L-PG H2SO4 / 加热 (外消旋化) L-PG
H
NH2
D, L-乙酰PG
水解/H+ D-乙酰PG D-PG
图2 D,L－苯基甘氨酸外消旋体的酶拆分
2、非甾体抗炎药
萘普生 代表药物 布洛芬 酮基布洛芬
广泛用于治疗关节炎等人结缔组织疾病，其活性 成分是2-芳基丙酸的衍生物。该类药物的（S）-对映 体比（R）-对映体有更高的抗炎止痛活性。
外消旋体拆分法 （手性拆分法）
拆分剂
手性拆分的意义： 可以进行化合物的结构和机理研究；
可以对商业用手性产品及药物前体中单一对映体 进行生物活性的研究，进而将有用的对映体和无 用的甚至可能是有害的对映体进行有效分离；
生物拆分法！
三、酶法拆分技术
• 生物拆分法即生物酶拆分法
酶的活性中心是一个不对称结构，有利于识别消旋体， 在一定条件下，酶只能催化外消旋体中的一个对映体发生 反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。
手性化合物酶法拆分研究现状
内容
一、背景简介 二、手性化合物的制备方法 三、酶法拆分技术 四、手性化合物酶法拆分的应用 五、酶法手性拆分技术的归纳 六、研究现状 七、展望
一、背景简介
1、手性
这种左右手互为镜像与实物关系，彼此又不能重合的 现象称为手性。 实物与镜象不能重叠的分子，称为手性分子。 手性物质具有一特殊性质——旋光性
优点
•高度立体专一性 •操作简便、成本较低 •反应条件温和、污染小 •拆分效率高 •反应稳定易于工业化 •应用广泛
缺点
•可利用的酶制剂有限 •酶很不稳定 •菌种筛选困难 •酶易失活 •产物后处理工作量大 •通常只能得到一种对映体
四、手性化合物酶法拆分的应用
酶法拆分技术最初是将酒石酸铵放人酵母中从 而获得光学纯的产物而建立的。 酶本身就是一个手性催化剂，它高度的专一性 能选择性地作用于外消旋体中的某一对映体，从 而起到拆分作用，在有机溶剂中反应稳定及易于 工业化的特点，因而被广泛应用。
3、β-阻断剂
β-阻断剂是治疗高血压和心绞痛的一种药物，结 构式为ArOCH2CH(OH)CH2NHR ，代表药物有普萘 洛尔、阿替洛尔等，其(S)-对映体具有更高的药理活 性。
例如：
Bevinakatti 等［4］在有机溶剂中利用脂肪酶PS催 化酯的不对称水解，对现有外消旋普萘洛尔生产工艺 的中间体1-氯-3-萘氧-2-丙醇进行了拆分，制备了(S)普萘洛尔的合成子(S)-1-氯-3-萘氧-2-丙醇。
七、展望
• 酶及作为酶源的微生物、动植物细胞是合成手性化 合物的天然催化剂，在手性化合物的拆分中已获得 了广泛应用，显示出立体选择性高、拆分效率高等 优点，特别是对化学法难以解决的体系尤为适用。 • 与已知的2000多种酶的总体相比，已在手性化合 物合成中应用的酶仍是极少数。随蛋白质工程、基 因工程、工业微生物的不断发展，高活性、高立体 选择性及廉价的酶的不断开发，并与溶剂工程、固 定化技术、膜技术有机结合，酶法拆分在手性化合 物合成技术中的应用将变得更加广阔。
1、动力学拆分 2、动态动力学拆分
3、去消旋化或对映体收敛转化
4、非水溶剂下酶法拆分
1、动力学拆分
外消旋混合物中的各组分和酶以不同速率进行 反应，因此通过选择酶的种类和控制反应进程可以 使其中的一种对映体转化成产物，而另一种对映异 构体则不发生反应，从而达到分离的目的［6-8］。 热力学角度
两种对映体活化吉布斯自由能的差别
图2 利用具有光学选择性的胺环 氧化酶和化学还原试剂氨水-硼烷 进行R-甲基苯胺的去消旋化
4、非水溶剂下酶法拆分
目前关于水解酶的研究较多，而研究水解酶在 有机溶剂中的应用有一定的应用价值。利用这种方 法不仅能合成酯和氨基化合物，而且还能将不溶性 的酶从反应混合物中过滤出来而回收，因而酶的酰 基化比水解反应有效。 从立体选择性和对映体的富集两方面考虑，非 水溶剂下酶的使用是最好的选择。
4、5-羟色胺拮抗物和摄取抑制剂
5-羟色胺（5-HT）是一 种与精神和神经疾病有关的 神经递质，目前至少已发现 7种不同的5-HT 受体。现有 的一些药物的毒性就在于它 不能选择性地与5-HT受体反 应，实际上，药物的立体结 构在很大程度上影响其与受 体结合的亲合力与选择性。
5-羟色胺 的分子式
5-羟色胺水平较低的人群更容易发生抑郁、冲 动行为、酗酒、自杀、攻击及暴力行为。它还能增 强记忆力，并能保护神经元免受“兴奋神经毒素” 的损害。因此充足的5-羟色胺能在老化过程中防止 脑损害发生。
•手性拆分是将对映体以1:1混合形成的外消旋体 全部或部分分开得到的单一对映体的一种方法。
获取单一手性物质(对映体）的方法
方法
手性源合成法 不对称合成法
原料
手性物质 催化剂;酶
分类
无 1、化学不对称合成 2、生物的不对称合成 1、结晶拆分法 2、化学拆分法 3、生物拆分法 4、色谱拆分法 5、膜拆分和电泳技术
手性识别 拆分能力
决速步骤上过渡态和基 态吉布斯自由能差别
2、动态动力学拆分
由于动力学拆分得到的光学纯度目标产物产量 低(不超过50％)及大部分分离得到的另一种对映体 没有实际应用价值。所以，如果将产物直接排放， 则会导致环境污染。为了克服上述缺点，应该对不 需要的对映体进行原位消旋化。 热力学角度
例如：
一种新的5-HT 拮抗物MDL 100907 的(R)-对映体活 性为其(S)-对映体活性的100 倍，是非手性5-HT 拮抗 物酮色林活力的150 倍。Margolin 等［5］利用脂肪酶 (CCL) 催化酯的水解制备了(R)-MDL100907，产品光 学纯度达99%。
五、酶法手性拆分技术的归纳
对映体1
对映体2
混合
熵值
另一种对映体
消旋化
循环
动态动力学结合了动力学拆分和原位消旋化， 是在对映体选择性转化的同时进行酶或非酶催化 下的原位消旋化，从而使消旋的起始原料更多地 转化为单一对映体。
3、去消旋化
去消旋化过程，又称为对映体收敛转化法，有 别于分离两种对映体，是将两种对映体通过独立的 路线转化为相同的立体异构体产物，其中一种对映 体的构型保持不变，而另一种发生改变。
俗名“反应停”，早期作为 怀孕妇女的止呕药使用
50年代末，在欧洲出现数千 例短肢畸胎新生儿，一度震 惊全世界
R-(+)-沙利度胺为镇静止呕药 S-(-)-沙利度胺有致畸作用
二、手性化合物的制备方法
主要归纳为手性合成和手性拆分两种方法。
•手性合成是指从潜手性的化合物出发，通过不对 称因素如手性试剂、催化剂等的作用得到单一对 映体。
六、研究现状
• 酶法手性化合物制备技术中使用最多的是脂肪酶、酯 酶、蛋白酶等水解酶，通过不对称水解、酯化、酯转 移反应制备手性醇、酸、酯类化合物。 • 利用微生物发酵所产酶进行手性化合物制备可通过菌 株的筛选及诱变获得高对映选择性的酶，其缺点是底 物在发酵液中溶解度低（极少数情况例外）限制了生 产能力，而且酶只能使用一次。 • 酶法拆分已从水溶液向有机介质发展，有机相酶催化 技术大大提高底物浓度，其缺点是粗酶制品中杂蛋白 很多降低了酶的对映选择性。
例如：
Moreno 等［2］利用固定化Caidida cyliidracea 脂肪 酶(CCL)催化萘普生乙酯的不对称水解，制备了光学 纯度为95%的(S)-萘普生。 BattisteI 等［3］利用吸附于载体AmberIite XAD-7 上的脂肪酶(CCL)对萘普生的乙氧基乙酯进行水解拆 分，在500mL 柱式反应器中连续转化1200h，得到 18kg 光学纯的(S)-萘普生。