手性拆分
手性拆分
CDR法优缺点
♦ 优点： ♦ 衍生化后可用通用的非手性柱分离，而且
可选择衍生化试剂引人发色团提高检测灵 敏度。 ♦ 缺点： ♦ 操作复杂、易消旋化，对衍生化试剂要求 高（应具有较高的光学纯度），衍生化反 应速率重现性较差。
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♦ 4、电荷转移型固定相 ♦ 是指分子中具有吸电子基团（如硝基）或斥电子
基团（如氨基、烷基、烷氧基、萘环）并且能够 与对映体发生电荷转移作用而达到拆分目的的一 类手性固定相。Pirkle 型手性固定相是目前使用 量大、适用面广一类CSP。 ♦ π-碱型（有斥电子取代基）Pirkle 型手性固定相： 拆分大量π-酸的胺、氨基酸、亚砜类等对映体。 ♦ π-酸型（有吸电子取代基）Pirkle 型手性固定相： 拆分多种带烷基、醚基、氨基取代的芳香环类对 映体。
♦ 1、环糊精(CD) ♦ C D分子呈笼型结构，向内的a-1,4一糖苷键使得
腔内的电子云密度高，具有疏水性，而腔外具有 亲水性。此外，CD分子上的2,3,6位经基由于具有 不同的反应活性，可对其进行选择性修饰，制备 成不同性能的手性选择剂。 ♦ CD的手性识别主要来自环内腔对芳烃或脂肪烃侧 CD的手性识别主要来自环内腔对芳烃或脂肪烃侧 链的包容作用及环外壳上的羟基与药物对映体发 生氢键作用。 生氢键作用。
♦ 2、冠醚 ♦ 冠醚属大环聚醚类物质，分子结构为中间是空穴
的平面结构，因此分离对映体的机制与CD相似。 ♦ 这类化合物中18-冠-6-四羧酸(18C6H4)含有6个通 过乙烯桥结合的氧原子，手性识别是通过4个垂直 于平面的碳基实现的，18C6H4的环型空腔通过氢 键等作用，能够与铵离子及伯胺离子形成包合物 因此可分离氨基酸、多巴胺、二肽和三肽等多种 含氨基的对映体
三、CDR
手性药物的拆分技术PPT课件
自发地以纯结晶形式析出 闭环循环色谱法(closed loop recycling chromatography，CLRC)
每克对映体56ml流动相
– 分类： 还能用于拆分羧酸酯、亚磺酸酯等
从制备的角度出发，色谱拆分的容量大多也只有克级至百克级水平
• (+)-萘普生甲酯87%收率 • 萘普生甲酯是一个聚集体 • 其中一个对映异构体的结晶将同时伴随着另一个对
映异构体的消旋化 • 此外，萘普生的乙胺盐溶液也可以用上述方法拆分，
拆分收率达90%
缩胆囊素拮抗剂消旋和拆分
萘(2)普主生体和分萘子普和生客甲M 体e 酯分N都子可之O 以间和有环较状好大的环相醚容化性合，物即M 形主eN 成体包分合子O 物空。穴的手性和客体分子的手M e性N产生O 一种锁——匙关系。
• 采用优先结晶拆分法拆分规律
– 外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易 通过优先结晶法拆分。
– 溶解度比(ax= SR/SA，SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体 的溶解度)<2时比>2更有利于优先结晶法拆分
– 适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利 – 所使用晶种的颗粒大小和组成必须均一 – 尽可能减少溶液中存在的其它粒子和颗粒，以免成为所不期望的
• 填充方式不 同(固体)
OH COOH
F
光学异构体 填充方式：P21
Mp 108oC d=1.417
外消旋体 填充方式：Pna21
Mp 89oC d=1.390
手性化合物的合成策略
手性化合物 Chiral Compds
消旋体 Racemates
手性源 Chiral pool
手性化合物酶法拆分
1、氨基酸
非天然氨 基酸化学合成法外消旋体酶法拆分
对映体
多数氨基酸不易用化学法拆分，而酶法拆分比较有效。
例如： D-苯基甘氨酸是制备抗菌素类药物的重要中间体， 它由化学合成法制备得到外消旋体，利用氨肽酶成功 地进行了拆分［1］ 。
CH3 H 2N H OH
D, L-苯基甘氨酸 (PG) O (CH3C)2—O
参考文献
实例
Dunsmore等人［9］为此创 立了一种实用的去消旋过 程制备手性胺，使用一种 具有光学选择性的胺环氧 化酶和一个无选择性的化 学还原试剂(如氨水—硼 烷)。酶只氧化(S)—对映 体为亚胺，后者可以被还 原为外消旋胺．这样重复 操作，最终可以获得(R) —对映体，产率和对映体 过剩值都很高。
自然界里有很多手性化合物，因其所具有的特 殊性质和非凡功能，不仅在药物中，而且在农药， 香料，食品添加剂和昆虫信息素等领域均获得了广 泛的应用。 对于手性药物，其构型不 同它们的生理活性和毒性 也不同。
实例
手性问题的重要性！
图 1 对 映 体 的 不 同 生 理 活 性
沙利度胺（Thalidomide） --------天使还是魔鬼？
2、对映异构体
彼此成镜像关系，又不能重合的一对立体异构体互为对 映体。手性分子一定存在对映异构体。
3、外消旋体
一对对映体的等量混合物。它由旋光方向相反、旋光能 力相同的分子等量混合而成，其旋光性因这些分子间的 作用而相互抵消，因而是不旋光的。外消旋体通常用(±) 或 dl 表示。 当一个手性化合物进入生命体时， 它的两个对映异 构体通常会表现出不同的生物活性。（图1）
L-氨肽酶
D, L-PG H2SO4 / 加热 (外消旋化) L-PG
分子印迹手性拆分
速0.2 mL/min;进样体积10μL;操作
温度19～36℃ 。
（R)-和(S)-酮洛芬在印迹柱上的分离谱图
（S)-酮洛芬在印迹柱上的谱图
空白柱没有拆分能力,而制得的分子印迹聚 合物对酮洛芬的外消旋混合物显示出良好 的手性拆分能力,(S)-酮洛芬的容量因子为
9.52,选择性因子为1.52,分离度R为0.88。
盐酸克伦普罗结构式 含有一个手性中心
四、新型CSP实例
（一）分子印迹CSP：分子印迹技术又称为分子烙印， 是一种制备在空间 结构和结合位点上与某一分子(模板分子)完全匹配的聚合物的技术。以手 性药物单个对映体为模板获得分子印迹聚合物，制备出分子印迹 CSP，可 用来拆分手性药物。合成印迹分子过程如下
六、高效液相色谱手性衍生化试剂法分离手性药物 1、定义：手性衍生化试剂是在样品处理阶段为提高其分离度，使分析物 和手性衍生化试剂反应生成非对映异构体对，在常规色谱条件下实现分 离的目的。 2、手性衍生化试剂满足条件
（1）手性试剂和反应产物在化学上和手性上都很稳定。手性试剂应是光学纯且在贮存中不 发生改变。在衍生化反应中,试剂、手性药物和反应产物不应发生消旋化反应。 （2）衍生化反应生成的非对映体对在色谱分离时应能显示高柱效。 （3）手性试剂和反应产物在衍生化反应和色谱条件下应是稳定的。为了防止消旋化,反应 条件应尽可能温和简便。 （4）手性试剂应具有UV或荧光等敏感结构，方便检测。 （5）手性化合物对映体的化学结构中应具有易于衍生化的基团,如氨基、羧基、羟基等。
（二）大环抗生素类固定相
该方法将大环抗生素键合到硅胶上，并用来拆分外消旋体，此类手性固定相 通过多 作用点实现分离,可拆分羧酸、 氨基酸、 酰胺、酯类等手性药物。且具有选择性好， 色谱柱容量高， 稳定性好，可用于制备分离的特点。
手性拆分
手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。
手性异构体(对映体)在药物中占有很大的比例，据统计，已知药物中约有30%~40%是手性的［1］。
经由化学合成得到的药物往往是对映体，不是单一的光学异构体。
虽然其物理化学性质基本相同，但是由于药物分子所作用的受体或靶位是氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求，因此，对映体药物在体内往往呈现很大的药效学、药动学等方面的差异(图1)。
鉴于此，美国食品医药管理局(FAD)规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果［2］，欧共体也采取了相应措施，因此手性拆分已成为药理学研究和制药工业日益迫切的课题。
利用化学拆分法、超临界流体色谱法、膜法、酶法以及模拟流动床法分离药物对映体，已成为新药研究和分析化学的领域之一。
本文综述了近几年来利用上述方法拆分手性异构体研究的新进展。
1 化学法 化学拆分法是广泛使用的一种方法，经典的化学拆分是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对映异构体，再利用其物理性质的差异将其拆分。
但此类方法存在收率较低、拆分剂消耗大及在拆分的化合物类型上受到限制等缺点。
近几年来，随着主客体化学的深入研究而发展起来的包结拆分(inclusion resolution)由于其拆分效率高、操作简单及适用条件广泛等优点而受到重视。
包结拆分的基本原理是：手性主体化合物通过氢键及分子间的次级作用，选择地与客体分子中一个对映体形成稳定的包结络合物析出来，从而实现对映体的分离，如图2所示［3］。
由于包结拆分中主体分子与客体分子间不发生任何化学反应，只是通过分子间作用力来实现拆分，因而很容易地通过如柱、溶剂交换以及逐级蒸馏等手段与客体分离和可循环使用［4］。
甾类化合物是最优良的包结主体之一，因为其化学结构中富含多种功能基且刚性很强，其中胆汁酸类衍生物(图3)广泛地应用于手性醇、酮及手性亚砜类化合物的拆分。
有机化学中的手性识别与拆分
有机化学中的手性识别与拆分有机化学是研究有机物质的结构、性质和变化的学科。
手性识别与拆分是有机化学中一个重要的研究领域，它涉及到手性化合物的性质、合成和应用等方面。
本文将从手性的概念、手性识别的方法、手性拆分的策略等方面进行探讨。
手性是指分子或物质的非对称性质。
在有机化学中，手性分子由不对称的碳原子或其他原子组成，它们的镜像异构体无法通过旋转或平移重叠，因此具有不同的性质。
手性分子的存在对于生命体系、药物研究和有机合成等领域具有重要意义。
手性识别是指区分手性分子的方法和技术。
目前，常用的手性识别方法包括光学方法、核磁共振方法、质谱方法和色谱方法等。
其中，光学方法是最常用的手性识别方法之一。
光学活性物质对于不同偏振光的旋光度有不同的响应，通过测量旋光度可以确定手性分子的结构和组成。
核磁共振方法则是通过测量手性分子在磁场中的响应来识别手性。
质谱方法和色谱方法则是利用分子的质量差异或分子在柱上的分离来实现手性识别。
手性拆分是指将手性分子分离为其对映异构体的过程。
手性拆分的策略多种多样，常见的手性拆分方法包括晶体拆分、化学拆分和生物拆分等。
晶体拆分是通过晶体生长的方式将手性分子分离为不同的晶体，进而得到对映异构体。
化学拆分则是通过化学反应将手性分子转化为其他化合物，从而实现手性分子的拆分。
生物拆分则是利用生物体系中的酶或其他生物分子对手性分子进行选择性催化，从而实现手性分子的分离。
手性识别与拆分在药物研究和合成中具有重要的应用价值。
在药物研究中，手性药物的对映异构体往往具有不同的药理活性和毒性。
因此，通过手性识别和拆分可以选择性地合成和使用具有更好活性和安全性的手性药物。
在有机合成中，手性识别和拆分可以帮助合成化学家选择性地合成手性分子，从而提高合成效率和产率。
总之，手性识别与拆分是有机化学中的重要研究领域。
通过手性识别和拆分，我们可以更好地理解和利用手性分子的性质，为药物研究和有机合成等领域提供更多的选择和可能性。
手性化合物的拆分方法
手性化合物的拆分方法
手性化合物的拆分方法主要有对映体分离法和酶催化法两种。
对映体分离法是指通过物理或化学方法将手性化合物中的对映体分离开来。
常用的物理方法有晶体分离法和对映体选择性结晶法。
晶体分离法是指利用手性化合物结晶时的差异，通过适当的选择溶剂和结晶条件，使其中一个对映体结晶出来，而另一个对映体仍保持在溶液中。
对映体选择性结晶法则是利用对映体结晶时晶体生长速度的差异，通过选择合适的溶液浓度和温度，使其中一个对映体的晶体生长速度比另一个对映体快，从而实现对映体的分离。
酶催化法是利用手性化合物和酶之间的反应性差异进行对映体分离的方法。
酶催化法主要通过酶的手性选择性来实现对映体的分离，其中最常用的是立体选择性催化酶。
这种酶具有对手性底物具有高选择性催化作用的特点，通过调节反应条件和酶底物比例，可以将手性化合物中的对映体分离开来。
除了以上的方法，还有一些其他的手性化合物拆分方法，如手性色谱法、手性电泳法、手性转换法等。
这些方法则是通过物理、化学或生物学手段对手性化合物进行选择性的分离和转化，以实现对映体的分离。
手性药物拆分技术及分析
手性药物拆分技术及分析在药物研究和开发中，手性药物是一个非常重要的领域。
手性药物指的是分子结构中含有手性中心（手性碳原子）的化合物，左旋和右旋两种异构体具有不同的生物活性和体内代谢途径。
因此，正确地分析和分离手性药物对于药物研究和有效性的评估至关重要。
手性药物分析技术主要包括色谱法、光学活性法和核磁共振（NMR）法。
色谱法是一种常用的手性药物分析方法。
它基于手性药物的两种对映异构体在手性固定相上的不同吸附能力进行分离。
常见的色谱法包括高效液相色谱法（HPLC）和毛细管电泳法。
HPLC通常使用手性固定相柱，通过选择性地吸附左旋或右旋手性分子，实现对手性药物的分离。
毛细管电泳是一种高效的手性药物分析方法，基于对映异构体在电场中的迁移速率不同，通过毛细管中背景电解质的浓度和pH值调节来分离手性药物。
光学活性法是一种基于光学活性性质来分析和测定手性药物的方法。
光学活性手性药物由于具有旋光性，可以引起光的偏振方向发生旋转。
常用的光学活性法包括旋光仪法和圆二色光谱法。
旋光仪法是通过测定手性分子对光的旋转角度来判断手性药物的对映异构体的含量和比例。
圆二色光谱法则是测量手性分子对不同波长光的吸收性质，通过对波长的差异来判断手性药物的对映异构体。
核磁共振（NMR）是一种基于核磁共振现象来分析手性药物的方法。
NMR技术通过检测手性碳原子或核自旋的信号来确定手性药物的结构和对映异构体的比例。
通过对样品进行核磁共振实验后，通过解释谱图的峰位和峰形等信息，可以得到手性药物的分析结果。
此外，还有一些其他的手性药物分析方法，如质谱法、X射线衍射法和环光谱法等。
这些方法在手性药物分析中各有优劣，适用于不同类别和性质的手性药物。
总之，手性药物分析技术对于药物研究和评估的重要性不可忽视。
科学家们通过不断研究和发展新的手性分析技术，为新药开发和治疗提供了更可靠和准确的手性药物分析方法。
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手性拆分
手性拆分（Chiral resolution），亦称光学拆分（Optical resolution）或外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法。
[1]为生产具有光学活性药物的重要工具。
与不对称合成法比较，手性拆分的缺点为尽有50％的产率。
有时在拆分的同时将不需要的对映异构体外消旋化，使其不断转化为需要的一个对映体，将拆分和外消旋化同时进行，从而使拆分的产率超过50％。
这种方法称为动态动力学拆分。
酮的烯醇化是常用的外消旋化反应。
拆分方法
结晶拆分法
晶种结晶法：也称优先结晶法。
是向热的饱和或过饱和的外消旋溶液中，加入一种纯光活性异构体的晶种，创造出不对称的环境。
冷却到一定的温度。
这时稍微过量的与晶种相同的异构体就会优先结晶出来。
滤去晶体后，在剩下的母液中再加入水和消旋体制成的热饱和溶液，再冷却到一定的温度。
这时另一个稍微过剩的异构体就会结晶出来。
理论上讲，如果原料能形成聚集体的外消旋体，那么将上述过程反复进行就可以将一对对映体转化为纯的光学异构体。
没有纯对映异构体晶种的情况下，有时用结构相似的手性化合物，甚至用非手性的化合物作晶种，也能成功进行拆分。
晶种结晶法是在路易·巴斯德的工作的基础上发现的。
文献上最早报道的应用是肾上腺素的拆分。
路易·巴士德首先发现酒石酸有右旋和左旋现象，并于1849年第一次进行手性拆分以分离两者。
直到1882年，他示范了借着引晶技术从过饱和的酒石酸钠铵溶液中生成d-晶体及l-晶体，相反的手性晶体将会排列成相反的形状。
直接结晶拆分法：也称自发结晶拆分法。
这是巴斯德最早发现的拆分方法。
是指外消旋体在平衡时结晶自发形成聚集体（conglomerate），两个对映体都自发析出等量的互为镜像的对映结晶。
对映结晶可以人工分开。
外消旋美沙酮可以通过这种方法拆分。
[2]以50g的dl-美沙酮为起始原料，溶于石油醚并浓缩，加入两个毫米大小d-和l-晶体，在40°C下搅拌125小时后便可得到两个大的d-和l-晶体，产率各为50％。
使用这种方法的前提条件是分子能生成外消旋混合物（聚集体），而且生成的晶体较大，外观上直接能看出差别。
一般来讲，有机化合物中只有5－10％能生成聚集体。
[3]符合上述全部要求的例子很少。
直接结晶拆分的方法有很大的局限性，操作也比较繁琐。
有一种解决方法是将原料衍生化，以有聚集性质衍生物盐或酯固体的形式，自发结晶分离。
化学法
化学法：一对对映异构体的物理、与非手性试剂反应的化学性质相同，因此一般的分离方法无法将其拆分出来。
化学拆分法是用一个纯的光活性异构体D-碱去处理这一D-酸和L-酸的混合物，与其分别反应衍生化，形成一对非对映体：D-酸-D-碱和 L-酸-D-碱。
非对映体很容易通过普通的物理方法如分级结晶法分离出来。
在分离出非对映体之后，只要用强酸处理便可以分别得到纯的D-酸和L-酸。
化学拆分法适用于含有易反应基团，而且反应后也容易再生出原来的对映体化合物的分子。
最常见的易反应基团为酸碱基团，这是由于酸碱反应非常简便，生成的盐类比较容易结晶，拆分剂酸、碱（通常为天然存在的酸或生物碱）廉价易得或可方便回收，也比较容易制得旋光纯。
常用的酸性拆分剂有：(+)-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、L-(+)-甘氨酸等；常用的碱性拆分剂有：(−)-马钱子碱、(−)-番木鳖碱、D-(−)-麻黄碱、(+)或(−)-α-苯乙胺等。
对于需要拆分的醇类化合物，主要有三种方法：⑴用异氰酸酯转化为相应的非对映异构的氨基甲酸酯；⑵用手性酰氯或酸酐转化为酯；⑶用二酸或分子内酸酐转化为羧基酯，然后用光活性的碱拆分。
对于需要拆分的醛、酮，一般通过用氨／胺转化为腙、缩氨脲、肼亚胺等非对映异构体的方法来进行拆分。
化学拆分的方法也是由路易·巴斯德引入的。
1853年他用这个方法，以(+)-辛可毒（cinchotoxine）为拆分剂，成功将外消旋酒石酸拆分为两个异构体。
一个例子：药物度洛西汀（Duloxetine）的合成中就利用了化学拆分法：[4]
首先是将外消旋的羟基胺(1)溶于甲苯和甲醇中，加入光活性的(S)-扁桃酸(3)作拆分剂，这时(S)-构型羟基胺的胺氮原子会与扁桃酸形成不溶性的非对映异构盐，而(R)-构型的羟基胺则留在溶液中。
滤去(S)-羟基胺形成的盐后，将滤渣用氢氧化钠处理，便得到(S)-羟基胺。
留在溶液中的(R)-羟基胺可以在盐酸作用下发生差向异构化，转变为(S)-羟基胺，从而被沉淀、滤去、中和为纯的(S)-羟基胺，得以回收。
这种方法即首段中介绍的动态动力学拆分法，也称RRR合成（Resolution拆分，Racemisation外消旋化，Recycle回收）。
酶解法
酶解法：酶催化的反应对底物是高度立体专一的，这种性质可用于使外消旋体中的某一异构体参加酶促反应，被消耗为另一物质，而另一异构体不受影响，但性质与消耗后形成的物质明显不同，使利用一般物理分离方法将两个对映体的拆分变为可能。
这种方法最适用于氨基酸的拆分。
与化学法相比，有诸多优势：⑴有高度立体专一性，产物旋光纯度很高；
⑵副反应少，产率高，产物分离提纯简单；⑶大多在温和条件下进行，pH值也多近中性，对设备腐蚀性小；⑷酶无毒，易被环境降解。
但也有一些缺点，主要是可用的酶制剂品种有限，而且酶的保存条件比较苛刻，价钱也比较昂贵。
柱色谱法
柱色谱法：利用光活的吸附剂，使两个对映体与手性衍生剂形成两个非对映的吸附物（直接法）。
这两个吸附物被吸附的程度不同，可以分别洗脱出来。
取拆分法、电泳拆分法等。
参考资料
1.^William H. Porter. Resolution of chiral drugs. Pure Appl. Chem.. 1991, 63 (8): 1119–112
2. doi:10.1351/pac199163081119.
2.^Harold E. Zaugg. A Mechanical Resolution of dl-Methadone Base. J. Am. Chem. Soc.. 1955, 77 (10): 2910. doi:10.1021/ja01615a084.
3.^ Jacques, Jean; André Collet, Samuel H Wilen. Enantiomers, racemates, and resolutions. 1981. ISBN0-471-08058-6.
4.^ Yoshito Fujima, Masaya Ikunaka, Toru Inoue, and Jun Matsumoto. Synthesis of (S)-3-(N-Methylamino)-1-(2-thienyl)propan-1-ol: Revisiting Eli Lilly's Resolution-Racemization-Recycle Synthesis of Duloxetine for Its Robust Processes. Org. Process Res. Dev.. 2006, 10 (5): 905–913. doi:10.1021/op06011。