手性拆分进展

手性拆分技术进展手性拆分技术进展手性拆分(chial resolution)称光学拆分或外消旋体拆分(optical resolution)，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构的方法。

近几十年在工业上应用很广，尤其在手性药物开发上，已逐渐成为新药发展重要方向和热点领域。

当前，用于手性物质拆分的方法主要有：化学拆分法、毛细管电泳技术、色谱分析法、萃取拆分法、聚合膜拆分法。

一、化学拆分法（一）晶种结晶法是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异构体的晶种, 使该对映异构体稍稍过量而造成不对称环境, 结晶就会按非平衡的过程进行。

应当指出的是,优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体, 而且该聚集体是稳定的结晶形式。

换句话讲,假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在, 但在某一定的温度范围内,只可以用聚集物的形式结晶出来,而不是产生外消旋化合物的结晶。

1934 年，Duschinsky【1】首次应用该方法实现了盐酸组氨酸的分离。

(二）外消旋体的不对称转换一对合成的外消旋体由于在非手性条件下物理、化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下时无能为力的。

因此要设法先将一对对映异构体变成非对映体，然后再借用二者物理、化学性质的区别，将他们分开，制纯，再分别将非对映异构体分解，得回两个纯的对映体。

这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧酸、碱基等，然后让它们与一个纯的（+）或（-）光活性化合物反应，形成盐或酯，这样就形成了一对非对映异构体。

如：常用的光化学试剂有：光活性碱：奎宁、马钱子碱等光活性酸：酒石酸、樟脑磺酸等1853 年，Pastrure【2】对该种拆分方法进行了全面概括酸碱性的外消旋体的拆分方面具有明显的优势，但也存在一定的局限性拆分过程中使用的手性试剂是拆分成功与否的关键合适的拆分剂应具备以下条件: 1 、必须容易与外消旋体中的2、个对映体结合生成非对映异构体，经拆分后又容易实现原对映体化合物的再生; 2、反应得到的非对映异构体至少其中之一能形成较好的结晶;3、拆分剂应尽可能具有较高的旋光纯度;4、拆分剂必须廉价易得，或可易于回收。

（三）复合拆分法与包结拆分法在结晶拆分中, 对于那些结构中不存在明显的可利用官能团时, 结晶拆分方法的应用会受到一些限制,而新近发展起来的复合拆分和包合拆分可以解决这些问题。

复合拆分和包合拆分是利用氢键或范德华力等化学的相互作用而产生的性质差异达到拆分的目的。

复合拆分适合具有P电子的外消旋的烯烃、芳香族化合物以及富有孤电子对的元素有机化合物如有机硫化物、有机砷化物、有机磷化物等的拆分。

在拆过程中, 烯烃或芳香族化合物由于存在大P电子,能和含P电子的手性试剂形成电子转移复合物,或与手性有机金属配合物形成配位物, 这些电子转移复合物和金属配位物具有非对映异构体的特点而易于被分离【3】。

包结拆分方法是近20年来新发展起来的一种拆分方法。

最早是由日本的Toda教授发现和报道, Toda等采用氯化N-苄基辛可尼定作为包结主体在甲醇中首次成功地拆分了外消旋的联二萘酚( 100% e. e. )。

其拆分原理是利用非共价键体系中的氢键和分子间的次级作用，实现外消旋体中的一种对映异构体与手性拆分剂发生包结作用形成稳定的超分子配合物，而后采用结晶的方法实现对映体之间的分离用公式描述上述过程即为: D,L + 2R = D·R + L·R溶液中（R为包结拆分剂）根据拆分过程中所使用的拆分剂的不同，可以将包结拆分细分为双羟基化合物作为主体分子的包结拆分、酰胺类化合物作为主体分子的包结拆分和其他类拆分剂的包结拆分其中，双羟基化合物作为主体分子的包结拆分应用最为广泛。

Vingradov【4】以TADDOL的类似物(CYTOL) 为包结拆分剂，实现了对甘油醛缩丙酮类化合物的拆分，拆分所得产品(R) -IPG 的收率达到60%， ee值为97% 。

包结拆分过程中无化学反应的发生，拆分过程的驱动力源自于主客体分子之间的相互作用，作用力相对较弱，可以通过柱层析溶剂交换或逐级蒸馏等方法实现主客体间的分离包结拆分具有操作简单成本低廉易于规模生产等点，具有很高的工业价值。

（四）组合拆分法这是对经典成盐拆分法进行改进和完善而提出的一种拆分方法它通过使用一组结构相似的手性衍生物代替经典成盐拆分中单一的手性拆分剂来实现对外消旋化合物的拆分其过程可描述为:D,L+2R* =DR*+LR*溶液中(R*为手性衍生物) 拆分过程中所使用的拆分剂是以常用手性拆分剂为底物经结构修饰后的衍生物Wynberg【5】的科学家设计了一系列芳香环取代的衍生物作为拆分剂，首次将组合拆分法应用于化学拆分过程中，取得了较好的拆分效果与经典拆分法相比，由于组合拆分法采用了一组结构相似的手性衍生物作为拆分剂，因此，它具有结晶速度快产品收率高和纯度高等优点。

二、手性拆分技术的进展——毛细管电泳技术毛细管电泳技术（CE）是80年代以来新兴的手性分离技术，特点是高效，快速，简便，适用于药物，生物大分子等领域。

毛细管电泳技术以高压电场为驱动力，以毛细管为分离通道，依据样品中各组分之间滳度和分配行为上的差异而实现分离。

用CE拆分药物对映体需要加入各种不同的手性选择剂才能达到分离的目的。

目前常用手性选择剂有：环糊精、冠醚、胆酸盐、手性混合胶束、手性选择性金属络合物、蛋白和糖等7种类型，其中环糊精及其衍生物是应用最广泛的手性选择剂[6]，如羟丙基β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊、羧甲基-β-糊精等。

比较CE与 HPLC在分离手性物质时的差别：（一）Piperaki等用β-环糊精(β-CD)作载体用HPLC和CE分离氟西汀和去甲基氟西汀两种手性化合物，认为CE可为HPLC选择拆分剂和有机改性剂。

Valteheva等用HPCE纤维素酶为手性选择剂拆分了5种伊受体阻断剂，而HPLC未能将其拆分。

（二）用HPLC及手性柱对吲达帕胺和盐酸普萘洛尔对映体进行拆分，但手性柱费用高，种类少，柱效低，使用寿命短，在实际应用中受到限制。

高效毛细管电泳（HPCE）是近年来用于拆分手性药物的一种新技术，基本原理是将手性选择剂加入背景电解质中，利用对映体与选择剂结合后的稳定性不同，在电场作用下，以毛细管为通道，依据离子迁移速度的差异实现对不同立体异构体的分离。

高效毛细管电泳具有柱效高，样品进样量小，检测限低，样品处理简单，操作简便，检测快速，实验成本低等特点，同时因手性选择剂种类繁多，增加了对手性药物的选择性[7 ]所以在手性化合物分离领域深受人们的青睐。

[8.9]（三）建立高效毛细管电泳法分离3种碱性药物对映体。

采用未涂层熔石英毛细管柱，30 mmol.L-1NaH2PO4缓冲溶液中加入羧甲基-β-糊精（CM-β-CM）作为背景电解质，可使3种碱性药物的对映体得到较好的分离。

结果，在最佳条件下，吲达帕胺、盐酸异丙嗪和盐酸普萘洛尔的分离度（ R）分别为4.79 , 2.45 和6.90。

：CM-β-CD对吲达帕胺、盐酸异丙嗪和盐酸普萘洛尔有很高的对映体选择性。

该方法重现性好，简便、快捷。

总结：毛细管电泳技术(CE)已在分析手性物质纯度方面广泛应用[5]，CE 在柱效、速度、成本等方面都比HPLC有优势，CE没有泵送系统，且可通过改变缓冲溶液和操作模式有效而广泛地分离更多的物质，在进样和检测时无死体积，而HPLC则柱子和溶剂费用较高。

总之，CE具有高灵敏度、高速度、低成本、应用范围广等优点，因而近年来发展非常迅速[10]。

三、色谱拆分法用手性的物质，如淀粉、蔗糖粉及某些人工合成的手性大分子作为柱层析的吸附剂。

当外消旋的被拆分物质通过层析柱时，可产生非对映异构的两种吸附物，它们被吸附的程度不同，因此在用溶剂洗脱时，有的先被洗下来,从而达到分离的目的.色谱拆分法一般分为毛细管电泳法(CE)、薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、超临界流体色谱法(SFC)、气相色谱法(GC)。

（一）毛细管电泳法(CE)以高压电场为驱动力，以毛细管为分离通道，依据样品中各组分之间滳度和分配行为上的差异而实现分离。

特点：高效，快速，简便，适用于药物，生物大分子等领域。

Astrid Karbaum, Thomas Jira等人利用CE分离1,3,4-硫代与1,3,4 - 磺胺嘧啶衍生物[11]。

（二）薄层色谱法(TLC)薄层色谱法是一种吸附薄层色谱分离法，它利用各成分对同一吸附剂吸附能力不同，使在移动相（溶剂）流过固定相（吸附剂）的过程中，连续的产生吸附、解吸附、再吸附、再解吸附，从而达到各成分的互相分离的目的。

TLC具备快速、方便、经济的特点，主要用于定性分析，定量分析也有报道。

比如，D- 10- 樟脑磺酸铵- 薄层色谱法拆分普萘洛尔对映体[12]。

但目前检测灵敏度均在0.1%以上，如何提高灵敏度，有待进一步研究。

（三）高效液相色谱法(HPLC)从20 世纪80 年代开始, 高效液相色谱(H PLC ) 逐渐成为对映体拆分的一种重要手段,其中有直接法和间接法两种, 直接法又可分为手性流动相添加剂法和手性固定相法。

目前认为手性固定相法(C S PS一H PL C ) 是非常简单而有效的方法。

例如HPLC直链淀粉三（3,5 - 二甲基苯基氨基甲酸酯）（四）固定相手性分离坦索罗辛对映体[13]。

手性固定相法分离对映体的机理是: 外消旋体中的一个手性物质与手性固定相发生作用, 生成不稳定的短暂复合物, 由于一个对映体形成了复合物而另一个没有形成, 二者保留时间不同, 从而经过淋洗即可达到拆分目的。

（五）超临界流体色谱法(SFC)以超临界流体做流动相的色谱过程, 超临界流体是指物质在高于其临界压力而低于其临界温度的一种物态。

这种物态的流体兼有气体的低粘度, 液体的高密度, 以及介于气液之间的扩散系数等特征, 理论上讲, 用超临界流体做流动相的色谱既可分析气相色谱不适应的高沸点、低挥发性样品, 又有比高效液相色谱更快的分析速度和更高的柱效率。

例如用改良的C O : 做流动相, 用P ri kl e 型手性固定相来分离外消旋心得安, 产量可超1/(g· L ·h)。

（六）气相色谱法(GC)气相色谱是较早用来分离对映体的一种方法, 它的优点在于分离速度快、分离效率高、选择性好、样品用量少和检测灵敏度高且操作简单, 费用低。

尽管气相色谱作为对映体分离手段已经比较完善, 但由于它比较适用于那些易挥发物质如麻醉药异氟烷和地氟烷等的制备, 因此限制了它的应用,后来出现了气相模拟移动床色谱, 可应用于麻醉药安氟醚川的对映体拆分[14], 才逐渐扩大了应用范围。

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手性药物拆分的研究进展

手性药物拆分的研究进展许多药物具有光学活性(opitical activeity)。

一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。

手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。

互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。

虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。

因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。

鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。

因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。

目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。

笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。

1酶法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。

在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。

该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。

酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。

由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。

酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。

脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。

脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。

手性药物色谱拆分法研究发展

5.1 间接拆分法
[1]Zukowski J,De Biasi V,Berthod A. Chiral
等特点，并具在手性分离方面与高效液相色谱、
间接拆分法[8]虽需进行衍生化反应，但生 separation of basic drugs by capillary elec－
气相色谱相互补充，在光学纯药物的制备方面成的非对映体异构体，物化性质不同,可用常规 trophoresis with carboxymethylcyclodextrins [J].J
的技术，它以高压电场为驱动力，以毛细管为分 - NHCO- 基团。苯环的取代基的性质，数目及位 [11]LI Bing，SHI Jie -hua，YANG Gen -sheng，.
离通道，依据样品中各组分间电荷及质量的差置对手性化合物的拆分影响很大[11]。蛋白质类 Cellulose-based chiral stationary phase in high
副作用。因此手性药物拆分近年来引起人们的 D- 10- 樟脑磺酸胺作为手性离子对试剂添加到是很广泛；GC 法对于药物的沸点要求严格，故
广泛关注。目前，手性药物的拆分主要有化学拆流动相中，在硅胶 GF254 薄层板上分离了两种芳 GC 应用范围有限；CE 法和 TLC 法检测灵敏度
分法、结晶法、生物拆分法和色谱法等等，其中香醇胺类药物对映体拉贝乐尔和倍它乐克，并较低，有待研究提高发展；HPLC 法因手性固定
也有其局限性，如检测灵敏度不足，重现性差等磺酰基 - 1,2- 二苯基乙二胺，研究了流动相中对甲基苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺在卵类粘
[6]。
有机调节剂的种类和含量等色谱条件对拆分结蛋白柱上的手性拆分[J].色谱,2003, 21(4): 407.

生物酶法拆分手性药物的研究进展

２．ＺｏｕｇａｎｇＰｅｏｐｌｅ ’ ＳＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｘｉａｏｇａｎ４３２１００，Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｈｅｍｉｃａｌｃａｔａｌｙｓｉｓ，ｇａｓｏｒｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｓｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｐｕｒｉｉｃｆａｔｉｏｎａｒｅｔｈｅｍａｉｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｉｎｃｈｉｒａｌｄｒｕｇｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈｒｅｓｕｌｔｉｎｈｉｇｈｅｎｅｒｇｙｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ，ｈｉｇｈｃｏｓｔ，ａｎｄｍｕｌｔｉ — ｂｙｐｒｏｄｕｃｔｓａｎｄ８０ｏｎ．Ｅｎｚｙｍａｔｉｃｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｉｎｃｈｉｒａｌｄｒｕｇｓｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｗａｓａｔｔｒａｃｔｅｄｉｎｃｒｅａｓｉｎｇａｔｔｅｎｔｉｏｎｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ｍａｎｙｋｉｎｄｓｏｆｅｎｚｙｍｅｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｏｎｔｈｅｉｒｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎａｂｉｌｉｔｙｔｏｗａｒｄｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ，
摘要：在现有手性药物的制备过程中，通常使用化学催化、气相或液相色谱分离纯化的方法，而耗能大、

手性拆分液膜及固膜的研究进展

化工进展２００８年第２７卷第ｌｌ期ＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹＡＮＤＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧＰＲＯＧＲＥＳＳ・１７０３・手性拆分液膜及固膜的研究进展郑熙，胡小玲（西北工业大学理学院应用化学系，陕西西安７１００７２）摘要：对外消旋体的手性拆分是获得单一对映体的有效途径，在诸多拆分方法中，膜拆分法以其能耗低、易连续操作，易工业放大的优点受到广泛关注，被认为是最有前途的方法。

本文将膜技术分为液膜和固膜两部分，分别介绍了两者在手性物质拆分中的研究进展，并总结了各种方法的优缺点，在此基础上提出了存在的问题和今后的研究方向。

关键词：手性拆分；外消旋体；液膜；固膜中图分类号：ＴＱ０２８．８文献标识码：Ａ文章编号：１０００—６６１３（２００８）１１—１７０３—０７ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｅｍｂｒａｎｅｓｆｏｒｃｈｉｒａｌｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎＺＨＥＮＧＸｉ，ＨＵＸｉａｏｌｉｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＮｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎＰｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃａｌＵｎｉｖｅ瑙ｉｔｙ，Ｘｉ’ａｌｌ７１００７２，Ｓｈａａｎｘｉ，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｒａｃｅｍｅｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｉｓｔｈｅｍａｉｎｒｏｕｔｅｔｏｇｅｔｐｕｒｅｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ．Ａｍｏｎｇａ１１ｋｉｎｄｓｏｆｔｈｅｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓ，ｍｅｍｂｒａｎｅｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓａｒｅｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄａｓｔｈｅｍｏｓｔｐｒｏｍｉｓｉｎｇｏｎｅｓｂｅｃａｕｓｅｏｆｔｈｅｉｒｓｐｅｃｉａｌａｄｖａｎｔａｇｅｓ，ｓｕｃｈａｓｌｏｗｅｎｅｒｇｙｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ，ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｏｐｅｒａｔｉｏｎｍｏｄｅａｎｄｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔｕｐ—ｓｃａｌｉｎｇａｎｄＳＯｏｎ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｗｅｃｏｎｓｉｄｅｒｍｅｍｂｒａｎｅａｓｔｗｏｐａｒｔｓ：ｌｉｑｕｉｄｍｅｍｂｒａｎｅｓａｎｄｓｏｌｉｄｍｅｍｂｒａｎｅｓ，ａｎｄｉｎｔｒｏｄｕｃｅｔｈｅｉｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｃｈｉｒａｌｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＴｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｅａｃｈｍｅｔｈｏｄａｌｅａｌＳＯｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｓｗｈｉｃｈｎｅｅｄｔｏｂｅｒｅｓｏｌｖｅｄａｎｄｔｈｅｔｒｅｎｄｏｆｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｒｅｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｈｉｒａｌｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ；ｒａｃｅｍｅ；ｆｉｑｕｉｄｍｅｍｂｒａｒｉｅｓ；ｓｏｌｉｄｍｅｍｂｒａｎｅｓ手性是自然界的本质属性之一。

手性拆分技术进展

应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。③外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。因为化学法合成外消旋体比较简单，这种方法成本相对较低，因而得到广泛应用。据统计，大约有６％的非天然手性药物是由外５消旋体或中间产物拆分得到的。本文依据国内外相关文献报道，总结了外消旋体的拆分方法。
Ｙｎ—ｚｏｇ，Ｇｈ一啦ｌａ，Ｕｏｓｊ
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一
所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应介质通常为稀缓冲水溶液，反应条件温和，但对底物要求高、反
收藕日期：０ — ０５２１１ —１ｏ基盒项目：河南省教育厅科技攻关项目（０ｏ３ｏ５２ｏ５０ｏ）
对映体的晶种，适当冷却，则相当量的这一旋光性
ｔｎｍｔｏｓｏ丑嘴ｗｉｈｉｃｕｅｉａｅ￣ｃ，ｕｈａｉｏｅｈｄｆＩ螂ｈｃｎｌｄｓｓｃｔｇＥｓｓｃｓｍｅｈｎｃｌ，ｈｒｉｌｉｈｒｉａ，ｃＨｘｃａｉａｃｅａｃ，ｈ￣ｅａｃｌｈ删ａｅｏ－
但由于天然手性物质地以宏观晶体分别析出如果这些晶体可以用肉眼的种类有限要合成多种多样的目的产物会遇到很区别那么就可在放大镜的帮助下用镊子之类的工大困难而且合成路线步骤繁多也使得产物成本十具将他们拣出分开从而达到拆分的目的

手性药物拆分技术的研究进展

手性药物拆分技术的研究进展摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。

综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。

关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。

据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。

美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。

随后欧共体和日本也采取了相应的措施。

此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。

当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。

但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。

1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。

在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。

广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。

不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。

随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。

手性药物拆分技术研究进展_李根容

*基金项目:霍英东基金[98-9-8]、国家新药基金[96-7-8]与重庆市应用基础研究[01-3-6]及重庆药友研发项目[03-9-8]资助手性药物拆分技术研究进展*李根容,李志良(重庆大学化学化工学院,重庆400044)[摘要] 对外消旋体进行拆分是获得手性药物的重要方法。

综述了手性拆分方法及其分类,分别为结晶拆分法,包括直接结晶法、形成非对映体的结晶法、组合拆分法等;复合和包合拆分法,包括包结拆分法;色谱拆分法等,并结合一些药物对新近发展起来的手性药物拆分技术做了介绍。

[关键词] 手性拆分;异构体;消旋体;复合和包结拆分;色谱拆分[中图分类号]R91415;R927 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0969-06Advances in the chiral drug resolutionsLI Gen -rong,LI Zh-i liang(College o f Chemistry and Chemical Engineering ,Chongqing University ,Chongqing 400044,China )[Abstract ] Significant progresses in developing the techniques of chiral resolution offer possibilities in the preparation of ne w chiral compounds.This article revie ws the methodology and classification of raceme resolutions,including direct crystallization (spontaneous resolution,preferential crystallization,combinational resolution and converse resolution),inclusion resolution and c hromatography.The direct crystallization is currently the most popular due to its simplicity and easy manipulation.Ne w technologies using chromatographic resolution,combinational resolution and inclusion resolution may be expec ted to promote the development of more effective chiral drugs.[Key words ] c hiral resolution;isomer;race me;complex and inclusion resolution;chromatographic resolution手性是自然界的一种普遍现象,构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。

氟西汀的手性拆分研究进展

差异从而达到分离的目的。
ＥａｐＣＢ等人曾以ｆＳ）一三氟乙酰脯氨酰氯作
型的抗抑郁药，氟西汀主要在于通过抑制神经突触细胞对神经递质血清素的再吸收以增加细胞外可以和突触后受体结合的血清素水平而达到抗抑郁的作用。由于其疗效确切，毒副作用低，与其他受体几乎没有结合力，因而在临床方面使用广泛。但是因其分子结构中含有一个手性碳原子，作为手性药物，其Ｒ构型和Ｓ构型异构体在
映体拆分的方法及研究进展，根据拆分方法的不
同，大致可分为以下几类。
法。作为一种常见的手性拆分方法，手性固定相法具有选择性好、可靠性高、方法简便、应用广泛等特点，在关于氟西汀对映体的手性拆分方面，
１手性衍生化试剂色谱法（ＣＤＲ）
柱前衍生化法是使用手性衍生化试剂对被
拆分手性物质进行柱前衍生，产生非对映异构体，
也屡见报道。目前，关于拆分氟西汀对映体的文
献中曾使用环糊精、纤维素、蛋白质和抗生素等作为固定相。
２．１环糊精类固定相
进行了较系统的综述
关键词：氟西汀对映体：手性拆分；抗抑郁药文章编号：１（）（】６ — ４１８４（２０１３）１－００１９－０３
作为一种选择性５－ＨＴ再摄取抑制剂（ＳＳＲＩ１

手性化合物拆分方法

手性化合物拆分方法
手性化合物的拆分方法有以下几种：
1. 光学活性-不对称合成：可以通过一系列不对称合成反应，利用手性催化剂或手性辅助剂来合成手性化合物。

2. 光解反应：手性化合物在经过光解反应后可以拆分成两个非对映体。

3. 通过手性膦酸或手性天然产物催化的羟基醛/酮脱水反应：手性化合物在这个反应中可以通过脱水反应得到不对映体。

4. 通过手性酸或手性碱催化的亲电取代反应：手性化合物在这个反应中可以通过亲电取代反应得到不对映体。

5. 对于手性化合物，可以利用酶催化的反应来拆分。

需要注意的是，手性化合物的拆分往往要求合成条件和反应条件严格控制，选择适当的手性催化剂或手性辅助剂，并且需要进行相关的分离、纯化和鉴定等步骤来得到拆分产物。

手性药物的合成与拆分的研究进展

收稿日期：２０１３ — １１ — ０９；修回日期：２０１４ — ０１ — ０７
基金项目：内蒙古自然科学基金资助项目（２０１０ＭＳ１２０６）作者简介：李阳（１９８７一），女，内蒙古医科大学药学院在读硕士研究生。
（内蒙古医科大学药学院，内蒙古呼和浩特０１０１１０）摘要：通过对与手性药物合成与拆分相关的文献进行综述。综述了手性药物的合成方法，包括天然产物
中提取、手性合成、外消旋化合物的拆分，主要介绍了外消旋化合物拆分的方法，并指出了其各种方法的优缺点。
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｕｍｍａｒｙｔｈｅｒｅｌａｔｅｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅａｂｏｕｔｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｃｈｉｒａｌｄｒｕｇｓ．Ｔｈｅｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｃｈｉｒａｌｄｕｇｒｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓｅｘｔｒａｃｔｅｄ，ｃｈｉｒａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒａｅｅｍｉｅｃｏｍｐｏｕｎｄ．Ｍａｉｎｌｙｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｔｈｅｍｅｔｈｏｄｏｆｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｔｈｅｒａｃｅｍｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄ，ａｎｄｐｏｉｎｔｅｄｏｕｔｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｔｈｅｖａｉｏｒｕｓｍｅｔｈｏｄｓ．Ｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｃｈｉｒａｌｄｕｇｒｓｈａｖｅｉｍ— ｐｏｒｔａｎｔｓｏｃｉａｌ，ｓｃｉｅｎｔｉｉｃｆａｎｄｅｃｏｎｏｍｉｃｖａｌｕｅ，ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｃｈｉｒａｌｄｕｇｒｓｈａｓｇｏｏｄ

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