热敏脂质体_TSL_的研究进展_丁昂昂

ＴＳＬ 作用原理 肿瘤组织存在增强和滞留效 应 （ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ， ＥＰＲ）［１］，即由于新 生 血 管 通 透 性 较 大、淋 巴 回 流 障 碍等生理特征，纳米级给药载体 ＴＳＬ 可选择性地蓄 积在肿瘤区域。在正 常 体 温 下，ＴＳＬ 质 膜 呈 致 密 的 胶 晶 态 ，故 其 内 包 埋 的 药 物 很 难 扩 散 出 来 ，起 到 药 物 储存库的作用；当随 血 液 循 环 经 过 预 先 加 热 的 靶 组 织 时，只 要 达 到 质 膜 磷 脂 液 晶 态 相 变 温 度 （ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，Ｔｍ），脂 质 体 膜 即 从
苄泽 类 表 面 活 性 剂 为 单 酰 基 表 面 活 性 剂，末 端 为聚乙二醇，与 ＭＳＰＣ 和 ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００有相似的化 学结构，Ｔａｇａｍｉ等［１０］将其 加 入 ＤＰＰＣ 脂 质 体 中，替 代 ＭＳＰＣ 和 ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００。 发 现 在 溶 血 活 性 及 阿 霉素 热 疗 释 放 动 力 学 方 面，ＴＳＬ 的 最 佳 搭 配 为 ＤＰＰＣ／苄泽７８（９６∶４ 摩 尔 百 分 比）。 苄 泽 脂 质 体 的 相变温度比 ＬＴＳＬ 低（４１ ℃ ｖｓ．４１．５℃），在释放动 力学 方 面，比 传 统 ＴＳＬ 快 １．２～２ 倍，热 疗 ４０～ ４２ ℃时，２．５ｍｉｎ内释放 ９０％ ～１００％ 的 药 物，且 质 膜性质稳定（同３７ ℃时相同）。Ｍａｙ等 将 ［１１］ 其 称 为 超 快 热 敏 脂 质 体 （ｕｌｔｒａｆａｓｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅ，ｕＴＳＬ），包埋不 同 的 化 疗 药 物—吉 西 他 滨 和奥沙利铂，这两种 药 物 可 溶 于 水 但 是 细 胞 通 透 性 较 差 ，也 得 到 相 似 的 结 论 。
随着癌症发病 率 的 逐 年 提 高，化 疗 在 临 床 中 的 应用也越来越广泛，目 前 化 疗 的 药 物 多 使 用 全 身 给 药 法 ，组 织 选 择 性 低 ，会 导 致 明 显 不 良 反 应 及 肿 瘤 部 位 药 物 浓 度 不 足 。 给 药 系 统 （ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ， ＤＤＳ）能 相 对 靶 向 病 变 组 织 、器 官 、细 胞 ，具 有 重 要 的 临 床 实 用 意 义。 热 敏 脂 质 体 （ｔｈｅｒｍｏ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅ，ＴＳＬ）就 是 这 样 一 类 新 型 的 抗 肿 瘤 药 物 载 体 ，是 脂 质 体 靶 向 研 究 的 热 点 之 一 ，本 文 将 主 要 论 述 ＴＳＬ 进行肿瘤局部治疗的研究进展。
预先 对 靶 组 织 进 行 加 热 即 热 疗，目 前 常 用 的 热 疗方 式 有：（１）射 频 消 融 （ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｂｌａｔｉｏｎ， ＲＦＡ），是一种局部治 疗 实 体 肿 瘤 的 热 消 融 手 段，其 原理是将射频电极 插 入 组 织 内，当 电 流 频 率 高 到 一 定值时（＞１００ｋＨｚ），组 织 内 带 电 荷 的 离 子 可 运 动 摩擦生热（６０～１００ ℃），因此可直接毁损病灶，目前 已单独应用于 早 期 肝 癌［２］、子 宫 肌 瘤 等 ［３］ 疾 病 的 治 疗；（２）高 强 度 聚 焦 超 声 （ｈｉｇｈ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｆｏｃｕｓｅｄ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ＨＩＦＵ），体外分 散 发 射 的 超 声 波 能 量 较 低，ＨＩＦＵ 利用超声波的可汇聚性，将其聚焦于体内 某 一 靶 区 ，并 将 超 声 波 声 能 转 化 为 热 能 ，对 特 定 靶 区 进行加 热，目 前 临 床 上 常 用 的 频 率 为 ０．８～３．５ ＭＨｚ［４］；（３）核 磁 共 振 引 导 下 的 高 强 度 聚 焦 超 声 消 融 （ＭＲ ｇｕｉｄｅｄ ＨＩＦＵ ａｂｌａｔｉｏｎ，ＭＲ－ＨＩＦＵ），为 ＭＲＩ联 合 ＨＩＦＵ 技 术，为 近 几 年 新 兴 的 技 术，可 通 过大量的 ＭＲ 相位图 描 绘 靶 区 的 温 度 分 布，向 超 声 控 制 单 元 反 馈 信 息 ，提 供 靶 组 织 的 近 实 时 温 度 值 ，再 联合相控阵聚焦超 声，对 局 部 组 织 进 行 可 控 的 无 创 性加热 。 ［５］
提高 稳 定 性 Ｌｉ等［７］通 过 优 化 脂 质 成 分 和 ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００的含量（１～１０ 摩尔百分比）来 改 善 质 膜的 稳 定 性。 使 用 水 相 淬 灭 羧 基 荧 光 素 （ｃａｒｂｏｘｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ，ＣＢＦ）代 表 负 载 药 物，体 外 荧 光 定 量 显 示温度／时间依 赖 性 的 ＣＢＦ 释 放 量 和 ＴＳＬ 的 血 清 稳定性。 发 现 ＣＢＦ 释 放 量 与 ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００含 量 成 正比，但 当 ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００ 含 量 ≥６ 摩 尔 百 分 比 时， 出现生理 温 度 下 的 药 物 泄 露。 当 ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００ 含 量为５摩尔百 分 比 时，４２ ℃ 下，１ ｍｉｎ 内 释 放 ６０％ 的药物，１ｈ时释放量几乎达到 １００％。 并且使用共 聚焦显微镜在植入人 ＢＬＭ 黑 色 素 瘤 的 背 皮 瓣 窗 口
ＴＳＬ 材料的发展 由于人体对温度的耐受性有 限，ＴＳＬ 的基础材料多 为 相 变 温 度 低 的 二 棕 榈 酰 磷 脂 酰 胆 碱 （ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ， ＤＰＰＣ）。最初，Ｙａｔｖｉｎ等 使 ［６］ 用 ＤＰＰＣ 和 二 硬 脂 酰 磷 脂 酰 胆 碱 （ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｃｈｏｌｉｎｅ， ＤＳＰＣ）组 成 ＴＳＬ，包 裹 新 霉 素 和 甲 氨 蝶 呤，进 行 温 度诱导给药。但是 在 Ｔｍ 时，药 物 释 放 动 力 学 相 对 缓慢，并且没有 定 量 释 放 药 物。 不 断 优 化 脂 质 体 的 组 成 ，提 高 脂 质 体 的 热 敏 释 药 特 性 ，达 到 局 部 治 疗 的 目 的 一 直 是 研 究 的 热 点 ，主 要 包 括 以 下 几 个 方 面 ：
国 家 自 然 科 学 基 金 （８１２７２５６７） △Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｉｏｎｇ＿ｐｉｎｇ＿ｘｐ质 体 （ＴＳＬ）的 研 究 进 展
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胶 晶 态 过 渡 到 液 晶 态 ，膜 的 流 动 性 增 大 ，对 水 和 药 物 的通透性成几何级 增 长，脂 质 体 内 部 包 埋 的 药 物 大 量 扩 散 到 靶 器 官 中 ，在 靶 部 位 形 成 较 高 的 药 物 浓 度 。
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复 旦 学 报 （医 学 版 ）
Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ
２０１５
Ｍａｒ．，４２（２）
热敏脂质体（ＴＳＬ）的研究进展
丁昂昂１（综述） 熊 屏１△ （审校） 陈亚珠２
（１ 上海交通大学医学院附属第九人民医院超声科 上海 ２０００１１；２ 上海交通大学生物医学工程学院 上海 ２００２４０）
室模型 中 观 察 ＣＦ 的 体 内 释 放 情 况，光 学 活 体 成 像 显示，４１ ℃以上时，ＣＦ 大量释放。
Ｎｅｅｄｈａｍ 等［８］在 ＤＰＰＣ 构 成 的 脂 质 体 中 加 入 了 溶血 磷 脂 （溶 血 磷 脂 热 敏 脂 质 体，ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，ＬＴＳＬ），同传统 ＴＳＬ 不同， 在温热疗（４１～４２ ℃）下，ＬＴＳＬ可在几秒钟内定量释 放阿霉素，膜稳定性及４１ ℃左右时药物的释放速率 也明显提高。Ｂａｎｎｏ等［９］认 为 当 ＭＳＰＣ（如 １－肉 豆 蔻 酰基－２－硬脂酰基卵磷脂）含量为５％和１０％时药物释 放率较 好。Ｃｅｌｓｉｏｎ 公 司 开 发 的 多 柔 比 星－ＴＴＲＴ－Ｌ （商品名 ＴｈｅｒｍｏＤｏｘ? ）即 是 一 种 ＬＴＳＬ，组 成 成 分 为 ＤＰＰＣ∶ＭＳＰＣ∶ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００ （８６∶１０∶４，ｍｏｌ／ｍｏｌ），目 前正进行肝癌的三期临床和乳腺癌胸壁复发的二期 临床试验。
Ｈｏｓｓａｎｎ等［１２］研 究 了 ４ 种 不 同 组 成 成 分 的 ＴＳＬ，ＤＰＰＣ／ＤＳＰＣ／ＤＰＰＧＯＧ ＝５０／２０／３０ （ｍｏＬ／ ｍｏＬ）（ＤＰＰＧ２－ＴＳＬ）；ＤＰＰＣ／ＤＳＰＣ／ＤＰＰＧ２／ＤＳＰＥ－ ＰＥＧ２０００ ＝５０／１５／３０／５ （ｍｏＬ／ｍｏＬ）（ＤＰＰＧ２／ＰＥＧ－ ＴＳＬ）；ＤＰＰＣ／Ｐ－Ｌｙｓｏ－ＰＣ／ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００ ＝９０／１０／４ （ｍｏＬ／ｍｏＬ ） （ＰＥＧ／Ｌｙｓｏ－ＴＳＬ ）；ＤＰＰＣ／ＤＳＰＣ／ ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００＝８０／１５／５ （ｍｏＬ／ｍｏＬ）（ＰＥＧ－ＴＳＬ）。４ 组均受血清成分的 影 响，且 易 感 性 与 脂 质 体 的 组 成 有关。３７ ℃ 的 胎 牛 血 清 中，ＤＰＰＧ２－ＴＳＬ 比 ＰＥＧ／ Ｌｙｓｏ－ＴＳＬ 更稳定，因此 ＤＰＰＧＯＧ 的 存 在 可 提 高 质 膜稳 定 性。他 们 认 为 蛋 白 质 和 胆 固 醇 脂 囊 泡 是 ＴＳＬ 释药 的 介 质，血 清 中 蛋 白 成 分 （白 蛋 白、ＩｇＧ 等 ）不 同 ，对 不 同 成 分 脂 质 体 稳 定 性 的 影 响 也 不 同 。
Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅ（ＴＳＬ）
ＤＩＮＧ Ａｎｇ－ａｎｇ１，ＸＩＯＮＧ Ｐｉｎｇ１△ ，ＣＨＥＮ Ｙａ－ｚｈｕ２
（１ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ｔｈｅ Ｎｉｎｔｈ Ｐｅｏｐｌｅ′ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００１１，Ｃｈｉｎａ；２ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００２４０，Ｃｈｉｎａ）